Брой 5/2020
Д-р И. Пенев, Д-р А. Боризанова, Проф. д-р А. Гудев
Клиника по Кардиология, УМБАЛ „Царица Йоанна‘‘ ИСУЛ, МУ – София
Фамилната хиперхолестеролемия представлява наследствено автозомно доминантно нарушение на липидната обмяна, което причинява преждевременни сърдечносъдови заболявания (ССЗ) и смърт у засегнатите индивиди. Ако не се лекуват, пациентите с хетерозиготно носителство достигат стойности на общия холестерол между 8 и 15mmol/L и обикновено развиват ССЗ преди да навършат 55 (мъже) или 60 години (жени). Хомозиготните носители имат нива на общия холестерол от порядъка на 12-30mmol/L и обикновено развиват ССЗ много рано и ако не се лекуват загиват преди 20-годишна възраст.[1] Все пак веднъж диагностицирани, носителите могат да започнат лечение с липидопонижаващи средства, което да забави развитието на атеросклерозата и последващите ССЗ.
Честотата на недиагностицираните и нелекуваните индивиди с фамилна хиперхолестеролемия (ФХ) до голяма степен е неясна. Смята се, че сред бялата раса един на всеки 500 е хетерозигот за ФХ, а един на всеки 1 000 000 е хомозигот.[2,3] Поради липсата на по-голямо проучване, което директно да установява честотата на това заболяване сред неселектирана група от населението, както и поради високата честота на сърдечносъдовите заболявания, се смята, че разпространението на ФХ бива подценявано. Използвайки данните от едно датско популационно проучване, включващо 69016 пациенти с диагностицирана ФХ според DLCN критериите (Dutch Lipid Clinic Network), се регистрира честота от около 1/200 за индивиди със сигурна или вероятна диагноза.[4] Според тези данни предполагаемият брой пациенти с фамилна хиперхолестеролемия в България е между 14000 и 35000.
Как да ги открием? Икономически най-добре издържаният метод е каскадният скрининг. За откриването на индексните случаи можем да се ориентираме по следните критерии:
1. Стойности на общ холестерол >8mmol/L при възрастни или у роднина на пациента и >6mmol/L за деца или роднина, който е дете
2. Ранна коронарна сърдечна болест на пациента или негов роднина (мъже до 55 г, жени до 60 г)
3. Сухожилни ксантоми при пациента или негов роднина
4. Преждевременна внезапна сърдечна смърт на роднина[1]
Фамилната хиперхолестеролемия е генетично заболяване с автозомно доминантно унаследяване, следователно вероятността за предаване на мутацията в следващото поколение е 50%. Поради това внимателното изграждане на родословно дърво е от основно значение за демаскиране на болестта.
Най-сигурният метод за поставяне на диагнозата ФХ е генетичният анализ. Той търси мутации в LDL-рецепторния ген, аполипопротеин В (apoB) или пропротеин конвертаза субтилизин/кексин тип 9 (PCSK9) гените. Поради все още високата му цена, генетичният анализ се използва рядко в ежедневната практика. За диагностициране на заболяването са разработени редица фенотипни критерии, сред които тези на Саймън Брум, MEDPED критериите и Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) критериите. Именно последните са най-разпространени и са официално използваните в България.
Поведението при пациентите с установена ФХ трябва да бъде комплексно. Необходимо е да се проведе обучение на пациентите за нефармакологичните мерки, които могат да предприемат, с оглед намаляване на риска от ССЗ. От изключителна важност е пушачите да преустановят тютюнопушенето. Препоръчва се придържане към здравословен хранителен режим за цялото семейство (Средиземноморска диета), като от помощ може да бъде и съвместната работа с диетолог/нутриционист. Внимание трябва да се обърне и на физическата активност. Препоръчителни са умерените физически натоварвания от поне 30 минути дневно, като при възрастни пациенти с ФХ, предварителната оценка на сърдечносъдовата функция е желателна.
Едновременно с промените в начина на живот, веднага след поставяне на диагнозата ФХ трябва да бъде започнато и медикаментозно лечение с липидопонижаващи средства при възрастни, а при деца такова може да се обмисли след осмата година. Целите на терапията по отношение на LDL-холестерола според препоръките на Европейското дружество по кардиология и Европейското дружество по атеросклероза за деца над 10 години са <3,5mmol/L. Възрастните индивиди с история за атеросклеротично ССЗ, или друг голям рисков фактор (хронично бъбречно заболяване, ЗД тип 1 или тип 2), се смятат като пациенти с много висок риск и целите при тях за LDL-холестерола са ≥50% редукция спрямо изходните нива и постигнат LDL-холестерол <1,4mmol/L. При липса на история за атеросклеротично ССЗ или друг основен рисков фактор, възрастните пациенти с ФХ са смятани за такива с висок риск и таргетът при тях е ≥50% редукция спрямо изходните нива и постигнат LDL-холестерол <1,8mmol/L[8]. Приоритет по отношение на фармакологичното лечение имат статините и езетимибът. Аферезата е липидопонижаващ метод, който също може да бъде използван, особено при деца хомозиготи след втората година и жени по време на бременност. През последните години на базата на данните от няколко големи рандомизирани клинични проучвания[5,6,7] в практиката навлязоха и PCSK9 инхибиторите. Те представляват моноклонални антитела, повишаващи експресията на LDL-рецептора върху стената на хепатоцитите чрез намаляване на неговия катаболизъм. Към момента има два одобрени за използване PCSK9 инхибитори - алирокумаб и еволокумаб, като вторият е разпространен и се използва в България за лечение на пациенти, недостигащи прицелните си стойности (основно такива с ФХ). PCSK9 инхибиторите показаха забележителни резултати и способност да намалят нивата на LDL-C с 46-73% сравнени с плацебо на фона на интензивна липидопонижаваща терапия[9], както и значително да редуцират случаите на сърдечносъдови събития и смърт[5]. Те могат да бъдат прилагани, както в допълнение на терапията със статин и езетимиб, така и самостоятелно. Използването на PCSK9 инхибитори трябва да се има предвид при пациенти, непостигащи таргетните цели чрез конвенционална терапия, както и при такива със статинова нетолерантност. Приоритизиране употребата на тази ефикасна терапия при подходящите пациентски популации може да спомогне за редукция на сърдечносъдовите събития и техните последици. 1) Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease European Heart Journal (2013) 34, 3478–3490 doi:10.1093/eurheartj/eht273 2) Goldstein JK, Hobbs HH, Brown MS. Familial hypercholesterolemia. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (eds), The Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. ew York: McGraw-Hill; 2001. p. 2863–2913. 3) Austin MA, Hutter CM, Zimmern RL, Humphries SE. Genetic causes of monogenic heterozygous familial hypercholesterolemia: a HuGE prevalence review. Am J Epidemiol 2004;160:407–420. 4) Benn M,Watts GF, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG. Familial hypercholesterolemia in the Danish general population: prevalence, coronary artery disease, and cholesterol-lowering medication. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:3956–3964. 5) Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, Kuder JF, Wang H, Liu T, Wasserman SM, Sever PS, Pedersen TR; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1713-1722. doi: 10.1056/NEJMoa1615664. Epub 2017 Mar 17. 6) Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, Edelberg JM, Goodman SG, Hanotin C, Harrington RA, Jukema JW, Lecorps G, Mahaffey KW, Moryusef A, Pordy R, Quintero K, Roe MT, Sasiela WJ, Tamby JF, Tricoci P, White HD, Zeiher AM; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2097-2107. doi: 10.1056/NEJMoa1801174. Epub 2018 Nov 7. 7) Ridker PM, Revkin J, Amarenco P, Brunell R, Curto M, Civeira F, Flather M, Glynn RJ, Gregoire J, Jukema JW, Karpov Y, Kastelein JJP, Koenig W, Lorenzatti A, Manga P, Masiukiewicz U, Miller M, Mosterd A, Murin J, Nicolau JC, Nissen S, Ponikowski P, Santos RD, Schwartz PF, Soran H, White H, Wright RS, Vrablik M, Yunis C, Shear CL, Tardif JC; SPIRE Cardiovascular Outcome Investigators.Cardiovascular Efficacy and Safety of Bococizumab in High-Risk Patients. N Engl J Med. 2017 Apr 20;376(16):1527-1539. doi: 10.1056/NEJMoa1701488. Epub 2017 Mar 17. 8) 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal (2020) 41, 111–188 doi:10.1093/eurheartj/ehz455 9) Cho L, Rocco M, Colquhoun D, Sullivan D, Rosenson RS, Dent R, Xue A, Scott R, Wasserman SM, Stroes E. Clinical profile of statin intolerance in the phase 3 GAUSS-2 Study. Cardiovasc Drugs Ther 2016; 30:297-304
