Хепарин-идуцирана тромбоцитопения и сърдечна хирургия

Брой 3/2008

А. Нейкова, сн. Тишева, Б. Цветков, М. Кирш

Хепарин-индуцурана тронбоцитопенуя (ХИТ) е имуноглобулин-медиирана тромбоцитопения. Това е сравнително честа и недооценявана ятрогенна тромбоцитопения.
В инициирането на този синдром, основна роля има хепарин, като най-често се касае за нефракциониран хепарин. Диагнозата се поставя въз основа на определени критерии терапия с хепарин, тромбоцитопения и лабо­раторно „доказателство“ антитела от клас IgG. ХИТ обикновено се наблюдава при лечение с високи дози хепарин. Може да настъпи във всяка възрастова група, с всеки тип хепарин, независимо от приложената доза и независи­мо от начина на приложение. ХИТ е по-честа при говежди хепарин, в сравнение с хепарин със свински произход. По-често се среща при нефракциониран в сравнение с нискомолекулен хепарин, по-честа е при жени и при пациенти, подложени на по-продължителна тера­пия. Клиничната значимост идва от тежестта на протичане висок риск от тромбоза, тромбоемболия (белодробна тромбоемболия, исхемия на долен и горен крайник) и по-рядко хеморагия, и проблемите, които поставя са: необходимост от ефективна антикагулация при пациенти с висок риск от кръвоизлив. Честотата на ХИТ е по-висока при пациенти в хирургични отделения около 3 %, в сравне­ние с болни в нехирургични отделения сред­не около 1 %20. Спада към втори тип тромбоцитопения, с имунологична генеза и по общо правило с малко закъсняла проява. Най-често засегната група за ХИТ са пациенти в сърдечно-съдова хирургия, в ранен следоперативен период и в ортопедия. Диагнозата е трудна, поради наличие на тромбоцитопения в постоперативния период, след ЕКК (екстракорпорално кръвообръщение).
Първото съобщение за ХИТ е от 01.07.1957 г., на 5-ия конгрес на International Society of Angiology. Rodger Elmer Weisman описва 10 подобии случая за 3 години като „артериални емболи при ефикасна хепаринотерапия“. По-късно, през 70-те години, се достига до определението „тромбоцитопения, асоциирана с хепарин с или без асоциирана тромбо­за”. По-късно, през 1982 г., в своя статия в Lancet Chong описва ХИТ като 2 групи: група 1 (съответваща на днешната тромбоцитопе­ния тип 2) и група 2. През 1984 г. се говори за синдром на белия тромб и за смъртността от него около 30 %. Постепенно се появяват и препоръките за следене броя на тромбоцитите при хепаринотерапия.

Епидемиология
Рискът за пациентите в сърдечно-съдова хирургия от ХИТ е около 3 %. Това е тежко протичащо заболяване със смъртност око­ло 30 %21. ХИТ, като рисков фактор за тром­боза, има odds ratio от 20 до 4038. Това е около 7 пъти повече от всеки друг рисков фактор антифосфолипиден синдром, възраст, наднормено тегло, анамнеза за тромбоза, онко­логично заболяване, хирургия, контрацепция с естропрогестатив, заместителна хормонална терапия, бременност, следродов период, застойна сърдечна недостатъчност, инфек­ция, сепсис.
Диагнозата е трудна и невинаги се мисли за нея. Данните от проучването CATCH показват, че едва 10 % от пациентите с тромбо­цитопения са оценени за възможността това да бъде ХИТ24.
Статистиката на САЩ показва прилагане на хепарин при повече от 12.106 пациен­та годишно диагноза ХИТ при 1 до 5% (или около 600 000 случая годишно), ХИТ с тром­боза около 50 % от всички случаи, ХИТ със смъртен изход около 20-30 % от пациенти­те (или около 90000 смъртни случая годиш­но). За сравнение през 2003 г. са регистрирани 15 000 случая на туберкулоза, 216 000 нови случая на инвазивен карцином на гърдата и са родени 3200 бебета с муковисцидоза2526.

Механизми
Тромбоцитопенията може да бъде свързана и с директна активация на тромбоцитите от хепарин1112. Това е т.нар. първи тип тромбоцитопения.Тя е доброкачествена, с ранна изява, без усложнения, отзвучаваща дори при продължаване на терапията с хепарин. Не е свързана с имунологични явления, няма и клиничните усложнения на ХИТ ( тромбоза), не налага и спиране на лечението с хепарин.
вторият често срещан феномен на тромбо­цитопения е в ранния следоперативен период на сърдечна хирургия.
Основният антиген и виновник за ХИТ-комплекса PF4 хепарин е описан от Amiral през 1992 г. Този комплекс е имунозенен. При лечение с хепарин, независимо от начина и приложението му, се стимулира производството и освобождаването на PF4, който е хепарин-неутрализиращ протеин, хемокин. PF4 се съдържа в алфа гранулите на тромбоцитите. През 1994 г. се говори вече за многоклетъчна имунна активация тромбоците, лимфоците, моноцити.
ХИТ се индуцира от антитела IgG, които са откриваеми след около 5-дневно лечение с хепарин. Прицелният антиген за IgG е макромолекулният комплекс, съставен от хепа­рин и тромбоцитен фактор 4 (platelet factor 4 PF4), който е комплекс, разположен по повърхността на тромбоцита19. Тези анти­тела активират тромбоцитите при нали­чие на хепарин или други сулфатирани олигозахариди16. PF4 се свързва с хепарина благо­дарение на позитивно заредените си аминокиселини. връзката с тромбоцитите става посредством CD32 и съответно F с фрагмен­та на имуноглобулина и води до допълнително освобождаване на PF4 от тромбоцитните гранули. Образуват се нови имунни комплекси и антитела, т.е. това е един цикъл на непрекъсната тромбоцитна активация, активация на моноцити и ендотелни клетки чрез гликозаминогликани.Следва силна тромбоцитна активация. Паралелно има усилване на коагулацията, с увеличаване на количеството комплексу тромбин-антитромбин, с вторич­на активация на фибринолизата, с увелича­ване на D-димерите. Активизирането на коагулацията става и посредством антителата, които разпознават комплекса PF4 хепа­рин, свързани по ендотела. Следва ендотелна лезия, с освобождаване на тъканен фактор, с генериране на тромбин, активиране на тромбоцити и последваща тромбоза. Съдовата интима става тромбогенна, което обяснява наличието на тромбоза по здрави артерии, без атероматозни лезии1314. Излишъкът от PF4, който не се неутрализира от наличния хепарин, може да сформира комплекс с хепарин-подобни молекули (с подобна структура), намиращи се по повърхността на ендотелните клетки. Това довежда до имуно-медиирано нарушение на ендотела, увеличаване риска от тромбози и ДИК.
В някои случаи, роля та на PF4 може да бъде заета от хемокини като интерлевкин-8 или неутрофил-активиращ пептид2.
При ЕКК се освобождават голямо количе­ство инфламаторни медиатори, използва се сравнително голямо количество нефракциониран хепарин, освобождават се голямо коли­чество PF4.To6a са предпоставки за ХИТ.
Понякога ХИТ може да бъде причинена по алтернативни механизми, с наличие на IgA и/

или IgM, без наличие на IgG антитела. Това усложнава лабораторната диагноза и дава начало на обяснението за разликите в клиничната изява на ХИТ За тромбозата допринася и намалвнието на антикоагулантният ефект на хепарина, поради неговото неутрализиране.
Тромбоцитопенията е резултат от масивната активация на тромбоцитите и последващата елиминация на фагоцити. Тромбозата е следствие от активиране на тромбоцити, ендотелни клетки и моноцити. Тя още повече задълбочава тромбоцитопенията.

Тромбоцитопения и разпределението във времето5 след започване на лечение с хепарин

Нефракционираният хепарин е почти идеалният антикоагулант в сърдечно-съдовата хирургия. Активността му лесно се контролира, има къс полуживот и наличен антидот, Усложненията най-често са хеморагични и също могат да бъдат контролирани. Използва се в сравнително високи дози при ЕКК.

Ванкомицин, хинин, гликопротеин IIB/IIIA антагонисти и др., продуцират тежка тромбоцитопения, асоциирана с мукокутанни кръвотечения. При този тип, тромбоцитите обикновено падат до 10.109/л. Напротив, при ХИТ, средния брой на тромбоцитите е око­ло 60.109/л и често срещаното усложнение е тромбоза.
При ХИТ е характерно прогресивнопю спадане на тромбоцитите към 5-8-ия ден от лечението. По-рядка е тромбоцитопения към 14-ия ден, но е възможна ХИТ и до 40 дни, след началото на хепаринолечението. Типично е намаление с около 50 % от изходния брой тромбоцити.
Бързо „начало” на ХИТ в първите 24 часа има при пациенти с изработени вече анти-РЕ4. Те. това са пациенту, лекувани с хепарин през изминалите седмици или до 3 месеца.
Характерно за ХИТ е бързото покачване броя на тромбоцитите след спиране на хепа­рина, което представлява и диагностичен критерий за ХИТ.
ЕКК е по-особен случай. Хепаринът е универ­сален антикоагулант за ЕКК и в следоперативния период на сърдечната хирургия, поч­ти без еквивалентен антикоагулант. При ЕКК е налице спадане броя на тромбоцитите до към 4-ия ден. Нормалният профил на покач­ване на тромбоцитите след двете крайности са: пациентите, без ХИТ, с тромбоцитопения към 50 .109, с корекция до към 100.109 към 7-ия ден и пациентите, с абсолютна стойност на тромбоцитите над 130.109 още в първите дни след ЕКК. При повечето пациенти към 8-ия следоперативен ден, тромбоцитите са със стойност, по-висока от предоперативната6. Има два профила на развитие във времето на тромбоцитопенията при ХИТ след ЕКК. Първият (no-чест) е бифазен профил, при който има спадане броя на тромбоцитите и след 4-ия ден, с вариации към увеличаване, (но не повече от 30 %), с последбащ спад. вторият профил е монофазен, с персистиране на тромбоцитопенията-след ЕКК и след 4 ия постоперативен ден.
При ХИТ, броят на тромбоцитите се нормализира след спиране на лечението на хепарин. Обикновено броят им започва да се увеличава към 48-ия час, като не надминава 150 GI към 4-7 ден. При тежка тромбоцитопения, при наличие на ДИК синдром, този период може да достигне 14 дни.
ХИТ може да има и без наличие на тромбоци­топения. Тогава за критерий се приема намалението на тромбоцитите с повече от 40 % спрямо първоначалния брой. При пациенты, лекувани с хепарин през последните три месеца, е желателно системно наблюдение на броя на тромбоцитите през първите няколко часа след започване на лечението.
Преди да се приеме диагноза ХИТ, трябва да се изключи остро хематологично заболяване.

Лаборатория при ХИТ
Няколко типа тестове могат да ни дадат лабораторно доказателство за ХИТ, след клиничната диагноза: имуноензимни тестове (най-често ELISA) и функционални тестове. Функционалните тестове се ня колко тест за тромбоцитна актибация; тест за освобождаване на радиомаркиран серотонин; биолуминисцентен тест (освобождаване на АТф или АДф от гранулите на тромбоцитите); флуоцитометрия (експресия на Р-селектин (CD62) по тромбоцитната повърхност или прокоагулантни микрочастици).
Посредством ELISA могат да се детектират генерираните срещу хепарин антитела (IgG, IgM, IgA), срещу PF4, в присъствие на хепарин. Това е сравнително лесен полуколичествен тест, с чувствителност 95 % и специфичност 71 %31. в първите дни след ЕКК е възможна детекция (при 25 до 50 % от пациентите) на тези антитела, без нали­чие на ХИТ23. Благоприятното е, че ХИТ обикновено се развива след първите 4-5 опера­тивны дни, когато имунологичните феноме­ны, спрямо ЕКК (анти PF4 след ЕКК) са отми­нали или силно са намалели. Резултатът с ELISA се изразява с OD (optical density оптическа плътност), който отговаря на титъра на антителата. За положителен резултат се приема цифровата стойност над 0,6. При негативен тест и голяма клинична вероятност, тестът с ELISA може да бъде повто­рен след 4 дни. в този случай тестът може да бъде негативен, защото всички антитела са заети липсбат циркулиращи анти-РЕ4. в този случай често се наблюдава и ниска хепаринемия, въпреки относително високите и увеличено приложены дози хепарин.
Функционалните тестове са основани на наличието на хепарин-зависими антитела от клас IgG в серума или плазмата на пациента, антитела, активиращи тромбоцитите и провокиращи агрегация. Така анти-РЕ4 могат да бъдат детектирани на базата на едно тяхно свойство активиране на тромбоцити, и присъстиието на хепарин в невисоки, нетерапевтични концентрации. Тества се серумът на пациента с донорни ,,washed“ тромбоцити в апираза, съдържащ буфер (с цел поддържане на АДф, който увеличава тромбоцитна­та активация от антителата). Този тест е с чувствителност до 91 % и специфичност 80 %.
Друг възможен и по-точен тест, със специ­фичност до 100%, е с радиоактивенн серото­нин (SRA). Поради радиоактивността на пробата, тестът се извършва в no-малък брой лаборатории. За съжаление, негативен резул­тат не изключва наличието на ХИТ, поради ниската чувствителност на теста. Освен това, този тест не е стандартизиран в различните лаборатории.
Ако двата лаборатории теста са положителни, диагнозата е много вероятна. Ако два­та теста са негативни, ХИТ е малко вероят­на.
Възможни са и фалшиво-позитивни резултати при пациенти, с антифосфолипиден синдром, лепра, сифилис, СПИН, при бременни жени.

Усложнения
Въпреки тромбопенията, хеморагичните усложнения са no-редки от тромботичните при ХИТ.възможно е 30 до 60 процента от пациентите с ХИТ да представят клинично-тромботичен феномен. Това може да бъде улеснено от наличието на допълнителни рискови фактори: за артериална тром­боза, за атеросклеротични плаки, за венозна тромбоза съдов травматизъм (поставяне на централен венозен път и друзи катетри), за венозна гангрена на долни крайници, имобилизация или лечение с антивитамин К-медикаменти. Допълнителни рискови фак­тори са: етническата принадлежност (некавказка раса), женски пол, нисък BMI. в по-редки случаи са възможни множествени тромбози и ДИК-синдром.
За да схематизира клиничният израз на ХИТ, Warkentin et а/, предлагат т. нар. „феномен на айсберга”32, при които честотата на образуване на анти-РР4 при терапия с хепарин е висока. Титърът им е нисък и само при мал­ка част от пациентите тези антитела са детектабилни с ELISA и съответно, сравнително малък е броят на пациентите с клинична ХИТ Още по-малко пациенту са с клинично изявена тромбоза.
Съществува една група пациента, при която ситуацията е още no-интересна. Това са пациента с VAD Ventricular Assist Device, циркулаторна асистенция. Няма съмнение, че при тях тромбоцитопенията е налице и е мултифакторна, както има и наличие на анти-РР4. въпреки това, побечето от тези пациента и с тези характеристики (тромбоцитопения и анти-РР4) нямат ХИТ. в помощ на диагнозата може да бъде само развитието във времето на тромбоцитопенията, донякъде тестът със серотонин и клиничната картина липса или наличие на клинични данни за тромбоза.
При пациенти след ЕКК, при които има съм­нение за ХИТ в първите следоперативни часове, и с тежка тромбоцитопения, възможните критерии са скорошно, (по-малко от 3 месеца) лечение с хепарин, високо налягане на линията на екстракорпорална циркулация, тромбозиране на филтрите за диализа и ЕКК, при адек­ватна доза антикоагулант-хепарин.
ХИТ често води до тромбоза в големите вени и артерии. Тромбоза в no-малки съдове също не е изключена, особено ако има придружаващ ДИК синдром39. Тромбозата обикновено съпровожда голямото намаление на тромбоцитния брой и съответства на in vivo тромбоцитна агрегация. възможна са дори двустранни хеморагии и тромбози в надбъбречни жлези, съдова гангрена на крайник, некро­за на кожата.

Лечение
Има две основни групи пациенти такива след коронарен байпас, без ритъмни наруше­ния, неизискващи ефективна антикоагулация; и втората група с клапни протези (и друг материал), с абсолютни индикации за ефективна антикоагулация. Наличието на ХИТ налага ефективна антикоагулация за опреде­лен период и при двете групи.
Всяко съмнение за ХИТ в сърдечната хирур­гия е равно на спиране на терапията с хепарин, ефективна антикоагулация с одобрените медикаменти и лабораторна проба за нали­чие на антитела. Следващите стъпки са: проследяване еволюцията на тромбоцитопени­ята, евентуални усложнения и лаборатории данни за наличие на антитела.
В Европа има два медикамента, които са признати за лечение и антикоагулация при ХИТ Данапароид и Лепирудин. В процес на проучване е и Дезирудин. Нискомолекулните хепарини не са алтернатива за лечение и антикоа­гулация поради кръстосаната реактивност in vivo 6 около 50 % от случайте3435’36. Не е желателно и започване на лечение с антивитамин К медикаменти в острата фаза на ХИТ. Напротив, тези препарати трябба да бъдат спрени за определен период. Това се нала­га, поради дефицит на протеин С в острата фаза и висок риск от венозна тромбоза при лечение с препарати антивитамин К.

Данапароид е гликозоаминогликан с нискомолекулно тегло, смес от хепарин сулфат, дер­матан сулфат и хондроитин сулфат, с ниска in vivo кръстосана реактивност с индуцираните от хепарин антитела38. Този хепариноид е с антитромботична активност главно като анти-Х фактор и ниска анти-ll активност. In vitro съществува и кръстосана реактивност към хепарин и Данапароид. При нормална бъбречна функция, полуживотът му е около 25 часа. Ефективността на лечението с данапа­роид има два показателя: серумна активност анти-Ха и нарастване броя на тромбоцитите. При липса на корекция на тромбоцитопенията, трябва да се мисли за кръстосана реактивност към хепарин и данапароид.

Лепирудин е пептид, изграден от 65 аминокиселини, с относително молекулно тегло около 7000 далтона. Произведен е по рекомбинантна технология. Това е рекомбинантен хирудин, който е директен необратим инхибитор на тромбина, като по този начин се блокира трансформирането на фибриноген във фибрин и активирането на тромбоцитите. Няма връзка с PF4. За действието му не изисква антитромбин 111. Елиминира се през бъбреците. Полуживотът му е около 60-90 минути. Има добре изразени антигенни свой­ства и е възможна анафилактична реакция към този медикамент. Неприятната новина е липсата на точен показател за биологичната му активност.

Друг възможен антитромботичен медика­мент при ХИТ е Арготробан директен антитромбинов медикамент, използван в Япония и Северна Америка. Той е производно на аргинин и сыцо няма връзка с анти-РР4. Обещаващ препарат в лечението на ХИТ е фондапаринукс.

Трансфузирането на тромбоцити не е препоръчително. Това би могло да благоприятства тромботичните усложнения или процесите на консумация на тромбоцитите.
Антиагреганти при ХИТ, като основни меди­каменти могат да се използват в редки слу­чаи. Илопрост и Епопростенол могат да се прилагат като допълнение към данапаро­ид при тежки тромбози, но в тези случаи се убеличава многократно рискът за хеморагия, както и пробокирането на хипотензия. Могат да се използват като основен медика­мент при ЕКК. Подобно е и приложението на тирофибан.

Ако епизодът с ХИТ се е развил преди повече от три месеца и анти-РЕ4 в момента пре­ди хирургията са негативни, тогава ЕКК с Хепарин е възможна, но е необходимо бързо превключване в постоперативния период на друг антикоагулант нискомолекулен хепа­рин. Вторият вариант е остра ХИТ, с пози­тивно анти-РР4 преди хирургията. Тогава решенията са малко и трудно ЕКК с дана­пароид или илопрост, като са изпитани за тези условия.
Прието е превключване към антивитамин К медикаменти към 5-7 ден след начало на лечението с Данапароид. Намаление на риска от тромбоза за се приема поне след 5-дневно лечение с Данапароид (при нормализиране броя на тромбоцитите).
всичко разаледано дошук резюмираме така: диагнозата ХИТ ноже да бъде поставена въз основа на следното:
♦ Тромбоцитопения.
♦ Хронология на тромбоцитопенията еволюция на броя на тромбоцитите и сравнение с броя им преди и след прилагане на хепарин.
♦ Наличие на усложнения най-често артериални и/или венозни тромбози и/или тромбоемболия, по-рядко хеморагични усложнения.
♦ Липса на друго обяснение за тромбоцито­пенията.
♦ Лаборатория наличие на анти-РР433 или функционален тест.
В кардиохирургични условия, съмнението за ХИТ е равно на спиране на лечението с хепа­рин и започване на антикоагулантна тера­пия с Данапароид, Лепирудин или друг одо­брен препарат. За предпочитане е изследването (т.е. вземане на кръв, а не изчакване на резултата) за анти-РР4 или функционалният тест да се направи преди спирането на хепарина. Дабораторната диагноза наличие на анти-РР4 или тест за активация на тром­боцитите е допълваща, а не е определяща за диагнозата. в условията на пърбите постоперативни дни след ЕКК, анти-РР4 могат да бъдат позитивни и без ХИТ, т.е. водещи са клиниката и таймингът на тромбоцитопе­нията.
Решаващо в случая е клиничната диагно­за тромбоцитопения, нейната хронология, наличие (или не) на усложнения, увеличаване броя на тромбоцитите след спиране на хепарина и започване на съответно лечение, лип­са на друго абсолютно обяснение за тромбо­цитопения.
Първичната превенция се основава на по-бързо превключване на антикоагулацията с антивитамин К медикаменти или при възможност антикоагулация с нискомолекулни хепарини, както и избягване на употребата на хепарин при пациенти, на които предстой сърдечна хирургия.
Диагнозата ХИТ е трудна. Основава се на клинични и лаборатории показатели. Обикнобено, тя е много вероятна и несигурна. Само внимателен анализ на всички факти и клиничната еболюция позволяват да приемем ХИТ.