Психофармакотерапия на шизофренията

Брой 9/2004

Доц. д-р В. Миланова
Психиатрична клиника, Университетска болница „Александровска“ Проф. д-р К. Миланов
Психиатричен кабинет, ул. „Цар Асен“ 103, тел. 58-73-48

Продолжение от бр. 8
(6) Не на последно място за избор на антипсихотик от значение е планът за провеждане на поддържащо лечение в бъдеще на болния. В тези слу­чаи е подходящо да се започне с антипсихотик, с който може да се продължи същото лечение през поддържащата фаза. Тук играе роля такъв фак­тор като дали съответният антипсихотик е наличен и в инжектабилна форма, като депо препа­рат, с който би се продължило лечението в под­държащата фаза. От новите атипични антипсихотици само рисперидонът (rispolept, Risperdal ConstaTM) е наличен в инжектабилна форма. Не е без значение и склонността към индукция на по-грубо изразени странични (екстрапирамидни) ефекти през продължителния период на поддържащото лечение, нарушаване на менструалния цикъл с галакторея и др., наддаване на тегло и поява на другите компоненти на метаболитния син­дром. Очевидно изборът в крайна сметка за определени субгрупи болни зависи от анамнестичните данни, резултатите от изследбанията, фармакологичните качества на препаратите и проведените консултации със специалист и др.

Конбенционалните антипсихотици не се различават един от друг по отношение на клиничната им ефикасност. Това е в унисон с факта, че няма разлика и по отношение на степента на блокиране на D2-допаминовите рецептори от различните антипсихотици, качество, с което се свързват антипсихотичните ефекти. Но също така е известно от практиката на психиатъра, че след като с един антипсихотик не е постигнат успех, с друг такъв настъпва повлияване на шизофренната симптоматика. Срещаните от лекарите предимства на едни пред други от антипсихотиците в ефикасното терапевтично повлияване биха мог­ли да се свързват с разлики във фармакокинетиката на различните препарати у отделните болни, като абсорбция, разпределение, акумулиране при рецепторите, метаболизъм на дериватите на лекарството, разлики във фармакодинамичните отнасяния на препаратите и в странични ефекти, които могат да се отразят на когнитивността, напр. склонността към предизвикване на седация, взаимодействия с други лекарства (F. J. Janicak et al., 1997). За разлика от конвенционалните атипичните антипсихотици се отличабат един от друг според рецепторните си афинитети. Тоба е оснобание да се очакват разлики помежду им и в клинично отношение. Засега обаче няма поне достатъчно изследвания, които да показват терапевтични предимства на едни пред други от атипичните антипсихотици (К. Миланов, В. Миланова, 2003).

В заключение, решението за прилагане на опре­делен антипсихотик зависи от това какви странични ефекти е преживял съответният болен в минали епизоди и как неговият организъм ги е толерирал; то също зависи и от клиничната карти­на и протичането на заболяването и ширината на терапевтичния обхват на антипсихотиците, както и от наличието или отсъствието на нару­шения в метаболизма на глюкозата, наддаването на тегло и значението на такава промяна за конкретния болен и наличието или отсъствието на проблеми, свързани със сърцето, особено на проводникови нарушения.

При липса на убедителни предиктори, според ко­ито може да се определя най-подходящият антип­сихотик за най-ефикасно лечение на конкретен болен, изборът на конвенционален или атипичен антипсихотик в повечето случаи е резултат от компромис между различните страни на фармакологията на наличните антипсихотици, анамнестичните данни за толерантността на болния към показани странични ефекти, протичането на заболяването, средата, в която той ще живее, и други фактори.

Дозиране на избрания антипсихотик. Дозирането на избрания антипсихотик е следващият проблем. Определянето на терапевтичната доза и схемата, по която тя се достига, зависят от различни фактори като състоянието на болния, неговата възраст, дали това е първи или пореден пристъп, толерантността към страничните ефекти на избрания препарат, преживени в предишни пристъпи, страничните ефекти, които са присъщи на препарата, и скоростта на тяхната поява и др.

Основно правило е да не се започва с по-висока доза; това е задължително за болни с първи пристъп, но при условие че състоянието на болния позволява това. Известно е, че при първи пристъп се постига ефект с по-ниски дози от антипсихо­тиците, в сравнение с болни, които са лекувани преди това с антипсихотици. Освен това с високите дози се повишава рискът от по-силно изразени странични ефекти, без да се постига по-добър ефект. За бсеки препарат е различна началната доза.

Пациентите, у които са налице възбуда, агресивни тенденции, опасност от суицид или психомоторна възбуда, изискват бързо овладяване на тези състояния.

Острото психотично състояние, при което не се използва инжектиране на антипсихотик, изисква бързо покачване на дозата на препарата, при­еман през устата. Темпът на покачване се ограничава от качеството на антипсихотика да понижава кръвното налязане. Атипичните антипсихотици, с изключение на зипразидона (zeldox), понижават кръвното налягане поради блокирането на агадреноцептори. По-ниска първоначална доза и постепенното и покачване също се изискват, ако има анамнестични данни за припадъци в миналото, особено ако антипсихотикът притежава склонност да снижава гърчовия праг. Ориентир за първоначалната доза и схемата на покачването и са данните, известни за отделните препарати.

За да се определи дали прилазаният антипсихотик е ефикасен при конкретния болен с остър пристъп, установената начална доза се поддържа най-малко за 2 седмици. Според някои автори този срок е поне три седмици (P G. Janicak et al., 1997), а за хронично болни той е 1 -2 месеца. Тоба правило не важи, ако не настъпва толерантност към грубо изразените странични ефекти или ако психичното състояние изисква овладяване без добавъчни лекарства. Дозата, с която се очертава повлияване на симптоматиката, се задържа до постигане на оптимален терапевтичен ефект по отношение на позитивната симптоматика, дезорганизирания синдром, отчасти на негативната симптоматика и промененото поведение. Практиката винаги да се повишава дозата, след като не настъпи терапевтично повлияване, също изисква преоценка. Очаква се напр. 10 мз/ден халоперидол (или негова равностойност с други препа­рати) да е подходяща терапевтична дневна доза, тъй като с нея се постига 7-10 ng/ml плазмено ниво на този препарат, при което се окупират над 80% от допаминовите Dg-рецептори. Тази степен на блокада е достатъчна за терапевтично повлияване, ако болният не е резистентен и ако други фактори от фармакокинетично естество не възпрепятстват терапевтичния отговор. Лекарят следва да е търпелив в този период и да не прибягва до преждевременно повишаване на дозата при болни, които отговарят бавно.

Смяна на лечението. Козато не настъпва подобрение от приложението на избрания препа­рат, е необходимо да се установи: (а) дали у па­циента назначената доза е много ниска, за да се очаква адекватен терапевтичен отговор, (б) да­ли назначената доза е много голяма, поради което предизвиква странични ефекти като акатизия, ажитация, акинезия, (в) дали друзи фактори като комбинация с различни медикаменти, възраст (много млади или по-възрастни пациенти) и соматични заболявания засягат фармакокинетиката и фармакодинамиката на антипсихотика и
(з) дали съществува проблем с приемането (съгласие на болния) на лекарството. Специално внимание и усилия са необходими за преодоляване на несъгласието на пациента да приема назначеното лекарство, като в някои случаи се използва течна форма на лекарството или се прибягва до мускулно приложение.

Отсъствието на терапевтичен отговор, след като е изключено несъгласие за приемане на лека­рството и при постигнато адекватно плазмено ниво, изисква обсъждане на алтернативни терапевтични методи повишаване на дозата за две седмици и прибабяне към антипсихотика на други средства, уголемяващи антипсихотичния ефект. Към средствата, уголемяващи антипсихотичния ефект, се отнасят бензодиазепини, антиконвулсанти (карбамазепин или сол на балпроева киселина, напр. конбулекс или орфирил) и литий. Тези допълнителни средства се добавят към антипсихотика, който е повлиял психотичното състояние, но само частично. Техниката на уголемяване (добавяне на посочените средства) е описа­на подробно другаде (К. Миланов и в. Миланова, 2003). Често в тези случаи лечението се превключва към атипичен антипсихотик, а след това към клозапин, но при стриктно мониториране на бялата кръвна картина.

Не е задължително да се спазва точно последователността на всички етапи. Напр. клозапин може да се назначи още при първите по-убедителни данни за резистентност, особено като се има предвид, че колкото по-кратко персистира симптоматиката, толкова е по-голям шансът тя да се повлияе от клозапина. Лечението може да започне с рисперидон (rispolept), оланзапин (zyprexa), кветиапин (seroquel) или зипразидон (zeldox), особено ако се знае, че болният в предишни психотични епизоди не е толерирал екстрапирамидните симптоми или ако проминира негативната симптоматика в клиничната картина. Когато се обсъжда промяна в лечението, е необходимо да се има предвид, че позитивните и незативните симптоми у някои болни продължават да се подобряват в продължение на 3 до 12 месеца след началото на лечението. Тук представяме една от възможните схеми на лечение на острия епизод (екзацербация) на шизофренията, която може да се използва само като ориентир за конкретния па­циент. Смяната на един с друг антипсихотик се извършва при спазване на правилата за замяна (S. Bazire, 2001, К. Миланов, в. Миланова, 2003), за да се избегнат влошаване на състоянието на болния, поява на нови симптоми (рикошет) поради антихолинерзични качества на прилагания препа­рат, странични ефекти от новия препарат и лекарство-лекарство взаимодействия, представени в „Шизофрения и антипсихотици“ от К. Миланов и в. Миланова, 2003.

Психофармакологично лечение в стабилизационната фаза на шизофренията
През следващата, стабилизационна фаза се задържа същата доза, с която са повлияни достатъчно психотичната симптоматика и поведение по време на акутната фаза. С третирането в стабилизационната фаза се целят: (а) минимализиране на стреса върху болния, (б) минимализиране на вероятността от рецидив, (в) улесняване на адаптацията към обичайния живот в обществото и (г) продължаване редукцията на симптомите и консолидирането на ремисията. Антипсихотичното лечение е един от лостовете за постигане на тези цели. Болен, който се е подобрил от приложението на определен медикамент в острата фаза, продължава същото лечение, със същата доза за следващите 6 месеца, преди да се премине на по-ниска поддържаща доза за продъл­жаване на лечението. Основанието за този срок е, че след като е овладяна симптоматиката в акутната фаза, се изискват месеци, за да се стабилизира постигнатият благоприятен ефект. Преждевременното понижаване на дозата или прекъсване на лечението през тази фаза може да доведе до относително бързо рецидивиране на нов пристъп.

Психофармакологично лечение в поддържащата фаза на шизофренията
Още в началото на въвеждането на антипсихотичното лечение се наблюдава, че при неговото спиране се появява нов епизод, докато продължаването на терапията предпазва от следващи рецидиви (P J. Janicak et al., 1997). Основанията за поддържащо лечение са данните за появата на нови епизоди или екзацербации след прекаран първи или следващ епизод. Установено е, че до 30% от болните с добър терапевтичен ефект получават нов епизод през следващите 1-2 години по време на поддържаща терапия с типични антипсихотици, срещу 80% от болните, които са били на плацебо или пък прекъсват поддържащата антипсихотична терапия в продължение на същия период (J. M. Kane, 2000). Изчислено е, че рискът от следващи нови поредни психотични епизоди се повишава петкратно у болните след първи психотичен епизод, ако те са без продължително невролептично лечение (J. M. Kane, 2000). висок е процентът (75%) на болните с риск за нов пореден епизод, ако прекъснат успешно поддържано лече­ние (с трайна ремисия), провеждано преди това в продължение на 5 години (J. M. Kane, 2000).

Поддържащото лечение започва след стабилизационната фаза и продължава за по-дълги периоди от време, а в някои случаи то е за неопределен срок. Целта на третирането през тази фаза е да се поддържат или да се подобрят нивото на функциониране и качеството на живот на болния и ефективно да се третират продромалните или засилващи се шизофренни симптоми. Препаратът за дългосрочното третиране в стабилната фаза се избира въз основа на различни критерии, между които са наличието на депо форма на пре­парата и профилът му за индукция на странични ефекти.

Поддържащо лечение с конвенционални антипсихотици. Преминаването от терапевтичната доза в акутната и стабилизационната фаза към дозата за поддържащо лечение се подчинява на принципа на постепенното снижаване на дозата, докато се достигне подходящото ниво за поддър­жащо лечение. Ако това лечение се осъществява през устата, дозата се редуцира постепенно с 20% на всеки 6-12 месеца до постигане на минималната ефективна доза. Ако лечението се провежда с депо препарат, по-ниската доза е до 2,5 мг/ден халоперидол и еквивалентните на него дози от другите препарати. В началото може да се започне с 12,5 мг флуфеназин и 25 мг халоперидол деканоат и ако се появят симптоми в следващите две-четири седмици, медикаментът се добавя временно през устата или се добавят малки дози от депо препарата. Още по-предпазливият под­ход е болният да остане без лечение за три-седем дена, след което се започва с още по-ниски дози от депо препарата 3,125 мг флуфеназин и 6,25 мг халоперидол за няколко дни (H. I. Kaplan et al., 1994).

Интервалът между две инжекции е от 15 до 30 дни, или между две и четири седмици. Определянето на дозата на депо препарата зависи и от това дали поддържащото лечение се прилага след първи или след друг пореден епизод, защото след първия епизод болните са много по-чувствителни към невролептика и затова се прилага по-ниско количество от него, в срабнение с периодите след последващи поредни епизоди. От решаващо зна­чение за определяне на дозата е ефикасността за предпазване от появата на позитивни симптоми или от обострянето им през този период. Не по-маловажен фактор е наличието на странични ефекти. Ако те са грубо изразени и ако позволява психотичното състояние, дозата на депо препа­рата се снижава. У някои болни екстрапирамидните симптоми се коригират с антихолинергично средство (акинетон, паркизан или друг препа­рат). Ако страничните ефекти са по-грубо изразени само в първите дни от поредната инжекция, антихолинергичният коректор се прилага само в първата седмица след инжектирането.

Най-важното в случая е с избраната доза (а) да се контролира позитивната симптоматика, ако тя е налице, и (б) да се предотвратява появата на продромални симптоми, като в същото време следва да не се появяват странични ефекти или те да са изразени в степен, която се толерира от болния. Следователно главното изискване на поддържащото лечение, освен предотвратяване на обостряне, е балансът между терапевтичните и страничните ефекти, за да се постигне възможното оптимално ниво на функциониране и качество на живот на болния. Тогава се поддържа по-добро субективно състояние и се постига по-добро адаптиране в обществото и съгласие с провежданото лечение.
Поддържащо лечение с атипични антипсихотици. Вече е налице първият атипичен антипсихотик с продължително действие в инжекционна форма под названието Risperdal Consta™. Той осигурява стабилно плазмено ниво на рисперидон чрез използване на технологията на микросферите. След инжектирането микросферите, в които е капсулиран рисперидон, се разпадат, при което последният постепенно се освобождава от тях в продължение на няколко седмици. Хронично шизофренно болните са най-подходящи за продължително поддържащо лечение с този препарат. В проучване на 725 пациенти е установено благо­приятно повлияване на болните в продължение на една година. Препаратът се е понасял добре и е бил безопасен, като само 5% от болните са прекъснали лечението (W. W. Fleischacker et al., 2001). В друго продължително проучване на 370 болни се установява превъзходство на Risperdal Consta™ над плацебо.

В началото в 6% от лекуваните са установени леко изразени екстрапирамидни симптоми, които са останали непроменени в следващия период (J. Kane et al., 2001). в дългосрочни проучвания с рисперидон (rispolept) в таблети и в дози от 2, 4 и 8 мг се е редуцирала съществено симптоматиката, подобрило се е социалното функциониране и са били съкратени дните за хоспитализация (H. Moller et al., 1998). И в други проучвания се потвърждава благоприятният ефект на рисперидона (rispolept) в дългосрочното лече­ние (R. R. Conley et al., 1999; M. Davidson et al., 2000).

Оланзапинът (zyprexa) също е показал ефективност при поддържащо лечение. Той е превъзхождал халоперидола и плацебо, когато е прилаган в доза 2-20 мг при 1996 пациенти, като 71,5% от тях остават без появата на пореден епизод за период от една година, срещу 32,8% на плацебо (W. G. Saterlee et al., 1996). В друго проучване също се установява, че се задържа до 52 седмици полученото подобрение по време на лечението на остър епизод у 71,4% от болните, срещу 30,1 % от бол­ните на плацебо (P V. Tran et al., 1998).

Кветиапинът по време на по-продължително (за една година) прилагане задържа подобрението, настъпило в акутния стадий на лечение, и предпазва от нови пристъпи, без проблеми със странични ефекти и поносимост (L.A. Arvanitis, I. W. Rak, 1997).
Установява се, че болните на зипразидон (zeldox) за повече от една година са били със значимо помалко нови пристъпи и еказцербации, с подобрено функциониране и с по-малко странични ефекти, вкл. екстрапирамидни симптоми (Zeus, 1999).

Продължителност на поддържащото лече­ние. Трудно е да се определи срокът на поддържа­щото лечение за конкретния болен. От проведените изследвания, най-вече за срок от 1 -2 години, и от наблюдения в ежеднебната практика са изведени приблизителни препоръки. Поне 1-2 години поддържащо лечение се препоръчва след начален психотичен епизод поради високия риск и възможността за социално влошаване от следващи епизоди. Препоръчват се най-малко 5 години поддър­жащо лечение за болни, преживели повече епизоди, поради високия риск от следващи епизоди. Не­определен срок за поддържащо лечение се препоръчва за пациенти, които остават опасни за себе си и за околните (N. C. Andreasen & D. W. Black, 2001).

В случай на затруднения за или против провеждане на поддържащо лечение решението се взема след съпоставяне на някои фактори, като честотата на епизодите и остатъчните промени и дефицити след всеки от тях, т.е. скоростта и степента на влошаване, опасностите и рисковете, които носи всеки епизод, появата на странични ефекти и тяхната степен на изразеност, степента на подкрепа от семейството и други служби (които засега все още не са налице у нас), съгласието или несъгласието за провеждане на антипсихотично лечение и др.

Спиране на поддържащото лечение. От голямо значение е начинът на спиране на поддържащото лечение. Установено е значително по-бързо появяване на рецидиви, и то в по-голям процент от болните, ако лекарството се спира с по-голяма скорост, за разлика от болните, при които спирането на поддържащото лечение е постепенно (К. Миланов, в. Миланова, 2003).

Недостатъци в лечението на шизофренията с конвенционални антипсихотици
Невролептиците, както бе вече изтъкнато, имат недостатъци, познаването на които е толкова необходимо, колкото и познаването на терапевтичните им ефекти. Тук представяме в резю­ме някои от недостатъците на невролептичното лечение.
1. До 50% от шизофренно болните, според различни изследвания, не се подобряват достатъчно от конвенционалните невролептици, като често остават да персистират в различна степен позитивните симптоми, незначително се редуцират депресивните симптоми и не се повлияват първичните негативни симптоми и когнитибните дефицити, в резултат на което се понижава функционирането и се влошава благополучието на болните.

2. Около 10-15% от пациените с първи епизод не отговарят или пък отговарят частично на антипсипхотиците. Тази част нараства до 30% при следващите поредни епизоди.

3. В 15 -30 % от болните, които са получили добър терапевтичен ефект, се появяват нови прис­тъпи в следващите 1-2 години на фона на провеждана антипсихотична терапия.

4. В голяма част от болните до 80%, се появяват нови пристъпи в период от две години след спиране на поддържащото лечение с антипсихотици, като с риск за пореден пристъп са всички пациенти, вкл. тези, които са били стабилни и са функционирали добре преди това.

Недостатъчните терапевтични ефекти са свързани с различни фактори и причини. Една от тях е неадекватна (по-ниска) доза на антипсихотика, поради това че: (а) назначената доза е пониска от оптималната терапевтична, (б) болните не приемат назначеното лекарство или (в) го приемат нередовно поради несъгласие с провежданото лечение, (г) болните не са в състояние да организират редовно неговия прием или (д) не го приемат поради странични ефекти. В част от болните недостатъчният ефект е свързан с фактори от фармакокинетично естество. В трета част от болните не се постига терапевтичен ефект поради вида на симптоматиката, напр. негативни симптоми. При някои от болните отсъства терапебтичен ефект, тъй като стандарт­ните антипсихотици не повлияват симптомати­ката у тях независимо че няма фармакокинетични причини за това и въпреки че те приемат редовно назначената им доза. Отнася се за болни, които са резистентни (рефрактерни) към прилаганата фармакотерапия и които се означават като нонриспондърс (nonresponders). Тези недос­татки и ограничения изискват нов терапевтичен подход с нови лечебни схеми със стандарт­ните антипсихотици и лечение с нови антипсихотици.

Недостатъци в лечението на шизофренията с атипични антипсихотици
Недостатъците на атипичните антипсихотици могат да се разделят условно в две групи: недос­таточно терапевтично повлияване и индукция на странични ефекти. Склонността на атипичните антипсихотици към индукция на странични ефек­ти е представена в статията „Атипични анти­психотици“, GP News, брой 7, 2004. Компаниите производителки сравняват ефектите на атипич­ните антипсихотици с тези на конвенционалните и на плацебо, изразени в проценти от болните, които се повлияват в различни степени (снижаване на различните симптоми с 20, 30, 40, 50 и нарядко над 50%). Не се анализират обаче специално въпросите, свързани с това каква част от болните се повлияват от атипичните антипсихотици в по-висока степен, напр. 60 и повече проценти. Затова е трудно да се разбере каква част от болните не са повлияни от атипичните антипси­хотици.

За този показател би могло да се съди по данните за конвенционалните антипсихотици, като се знае, че атипичните повлияват позитивната симптоматика почти еднакво с конвенционалните или по-значително; освен това те повлияват негативната (сигурно вторичната и възможно отчасти първичната) симптоматика и някои от параметрите на когнитивността. Според A. Abi-Dargham (2003), обратно на широко възприетото становище, антипсихотиците имат само частична ефикасност срещу позитивните симптоми. Около една трета от шизофренните пациенти остават активно психотични въпреки подходящата и продължителна блокада на Dg-рецепторите, вкл. с атипични антипсихотици (Weiden et al., 1996). в едно проучване се установява, че за една година лечение с рисперидон (rispolept) се постига 60% подобрение б 21 % от 684 пациенти (C. Merideth et al., 1998, цит. по S. Stahl, 2003). Следователно и атипичните антипсихотици оставят неповлияни или недостатъчно повлияни един зна­чителен процент от шизофренно болните.

Заключение
Въвеждането на невролептиците в психиатричната практика доведе до революционни промени в лечението на болните и в техния статус в сравнение с предишната ера. В една част от болните не се повлиява въобще или се повлиява недостатъчно позитивната симптоматика. А негативната симптоматика и особено когнитивността не се повлияват достатъчно и от атипичните антипсихотици. Следователно значителна част от шизофренно болните остават трайно инвалидизирани и достатъчно различни от останалите индивиди, което ги поставя в неравностойно положение. Оттук следва и генералният извод, че нибото на функциониране на шизофренните пациенти остава далеч от това, което се изисква, за да бъдат включени значимо по-пълноценно в живота. Установяването на промените в мозъка, които са биологичната основа на шизофренията, и формулирането на принципите, на които следва да отговарят евентуални нови лечебни средства, са предпоставка за оптимизъм в постигането на голямата цел за създаване на лечебни средства, с които ще се възвръща състоянието на шизофренно болния близо до предишното му нормално ниво.