Инхибиторите на АСЕ при лечение на атеросклероза

Брой 9/2001

Проф. Д-р Н. Беловеждов

Инхибиторите на ангиотензинпревръщащия ензим (АСЕ), въведе­ни в клиничната практика преди около 20 години, доказаха своята ефективност при лечение на артериалната хипертония и застойната сърдечна не­достатъчност. Съвременни данни показ­ват, че тези лекарства могат да пре­дотвратят развитието на сърдечно-съ­дови усложнения и при болни с атероскле­ротична сърдечно-съдова болест без високо артериално налягане.или дисфункция на лявата сърдечна камера. АСЕ-инхибиторите предпазват от сърдечно-съ­дови усложнения и болните с тип 2 заха­рен диабет и инсулинова резистентност. Чрез блокиране активирането на ренин-ангиотензин системата, АСЕ-инхибиторите благоприятно въздействат атерогенезата, ремоделират левокамерната сърдечна хипертрофия и задебелената интима на артериите и могат да подобрят прогнозата при болните с ате­росклероза.

Възникват въпросите:

• Трябва ли всички болни с исхемична болест на сърцето (ИБС), мозъчен ин­султ или периферна артериална болест, да приемат АСЕ-инхибитори дори при нормални артериално налягане и левокамерна сърдечна функция?
• Следва ли болните с тип 2 захарен диабет или инсулинова резистентност да се лекуват с АСЕ-инхибитори преди развитието на атеросклеротична сър­дечно-съдова болест?

Отговора на тези въпроси дават проучванията през последните години.

При HOPE (Heart Outcome Prevention 2000 г.), е оценен ефектът от лечението с рамиприл при 9297 болни с атероскле­роза (80% с ИБС, 43% с периферна съдова болест, 11% с прекаран мозъчен инсулт или преходно исхемично разстройство), и/или захарен диабет и поне един рисков фактор. Изключени от изследването са болните със застойна сърдечна недоста­тъчност или фракция на изтласкването <40%. С артериална хипертония, но кон­тролирана с други противохипертонични лекарства, са 47% от болните. всички болни получават 10 мг рамиприл дневно или плацебо, без да имат стандартните показания за това. Проучването е прек­ратено преждевременно след 41/г години, когато е установено 22% намаление на сериозните сърдечно-съдови усложнения (миокарден инфаркт, мозъчен инсулт или смърт). Случаите с новооткрит захарен диабет са с 34% по-малко. Намалението на риска е независимо от постигнатото от рамиприла средно намаление на арте­риалното налягане и е явно след лечение, продължило една година. Ефектите от АСЕ-инхибиторите по време и след остър миокарден инфаркт, са изследвани чрез рандомизирани проуч­вания при повече от 120000 болни. Спо­ред метаанализа от 1998 г., се установя­ва 7% намаление на 30-дневната смърт­ност сред болните, лекувани с АСЕ-инхи­битори. Абсолютната полза е особено голяма сред високорисковите болни (с ле­ка до умерена застойна сърдечна недос­татъчност, със сърдечна честота >100 удара/мин., с преден инфаркт или захарен диабет).

Проучването QUO VADIS (effects of QUinapril On Vascular Age and Determinants of ISchemia 1998 г.) включва 149 болни претърпели избирателна ,.by pass хирур­гия на коронарните артерии“. Рандомизирано те получават 40 мг/дневно гвинаприл или плацебо (поне две седмици преди операцията и 1 година след това). Както при НОРЕ, болните при QUO VADIS са без традиционните показания за прием на АСЕ-инхибитори. След 1 година, при леку­ваните с гбинаприл се установява 80% намаление на сърдечно-съдовите услож­нения (сърдечен инфаркт, исхемичен мо­зъчен инсулт, преходни исхемични атаки или рецидив на стенокардия). Нивата на артериалното налягане в двете групи са сходни, което предполага, че кардиопротекцията с гбинаприл се дължи на други механизми, а не на противохипертоничния му ефект.

При APRES (Angiotensin-converting enzy­me inhibition Post REvascularization Study 2000 г.) се оценява ефектът на рамип­рил при 159 болни с избирателна ангиопластика или „by pass хирургия“. Болните са с нормално артериално налягане и уме­рено намалена левокамерна фракция на изтласкване (между 30 и 50%), но без зас­тойна сърдечна недостатъчност, Уста­новява се значимо намаление както на общата смъртност, така и на случаите на сърдечна смърт, миокарден инфаркт и застойна сърдечна недостатъчност (на­мален риск с 58%).

Известно е, че ендотелната дисфункция играе основна роля при възникването и развитието на сърдечно-съдовите бо­лести и е „общият път“, чрез който повечето сърдечно-съдови рискови фактори допринасят за развитие на атеросклеро­за и възпаление. Доказано е, че за разлика от повечето противовъзпалителни ле­карства, АСЕ-инхибиторите подобряват „зависещата“ от ендотелните клетки вазодилатация.

Известно е, че състоянието на съдо­вия ендотел е резултат главно на ба­ланса между ангиотензин II и азотния окис (N0). Ангиотензин II има мощно съдосвиващо действие, а освен това сти­мулира митогенезата и разрастването на гладките мускулни клетки и фибробластите, а също и отлагането на кола­ген в съдовите стени. в резултат се увеличава масата на артериалните стени и се намалява комплайънса на ля­вата сърдечна камера и съдовата сис­тема. Ангиотензин II намалява образу­ването на N0, произвежда токсични прооксиданти, стимулира освобождава­нето на норадреналин и на ендотелин-1 (ЕТ-1), който е най-мощният известен вазоконстриктор. в резултат на пови­шените концентрации на ангиотензин II, се освобождава алдостерон, който увеличава миокардната фиброза и хиперплазията на интимата, повишава ак­тивността на симпатикуса и стимули­ра задръжката на натрий и вода.

Здравите ендотелни клетки синтези­рат N0, който предизвиква вазодилата­ция и потиска хипертрофията на съдови­те стени. Нашият модерен живот (и дие­та), особено у генетично предразположе­ни индивиди, често води до промяна в ба­ланса и преобладаване на синтезата на ангиотензин II и алдостерон. Това създа­ва предпоставки за развитие на арте­риална хипертония, атеросклероза, мио­карден инфаркт, мозъчен инсулт, зас­тойна сърдечна недостатъчност и други сърдечно-съдови усложнения. АСЕ-инхи­биторите понижават нивата на ангио­тензин II и увеличават образуването на N0 както пряко, така и косвено (чрез блокиране разграждането на брадикинина, който стимулира локалната синтеза на N0 и възстановява нормалните ендо­телни функции).

Хипертрофията на лявата сърдечна ка­мера е един от най-силните независими рискови фактори за сърдечни усложне­ния, особено при възрастните. Хиперт­рофията само частично се обяснява с ни­вата на артериалното налягане. Инсули­новата резистентност, клинично проя­веният тип 2 захарен диабет и затлъс­тяването действат синергично с пови­шеното артериално налягане (специално систолното и пулсовото) за развитие на лявокамерната хипертрофия. Хиперинсулинемията повишава чувствителност­та на сърдечно-съдовата система към трофичните ефекти на ангиотензин II и алдостерона. Тъй като те стимулират хипертрофията на миоцитите и образу­ването на извънклетъчния матрикс, не е изненадващо, че АСЕ-инхибиторите са най-ефективни от противохипертоничните лекарства за предотвратяване и обратно развитие на лявокамерната сърдечна хипертрофия. Тригодишно про­учване показва, че АСЕ инхибиторите намаляват масата на лявата сърдечна камера приблизително с 40% за срока на изследването, като нормализират разме­рите й.

Артериалната хипертония и инсулино­вата резистентност стимулират мус­кулната хипертрофия, хиперплазията и увеличеното отлагане на фиброзна тъ­кан в стените на артериите. Това води до намалена еластичност на стените на артериите и ендотелна дисфункция среда, която подпомага възникването и напредването на атеросклерозата. АСЕ инхибиторите облекчават обратното развитие на тези процеси и нормализира­нето на структурата и функцията на артериалните стени.
АСЕ инхибиторите леко подобряват инсулиновата резистентност.

Липидният профил не се засяга или дори леко се подобрява от АСЕ инхибиторите, за раз­лика от бета-адренергичните блокери и диуретиците, които влошават повечето липидни показатели, фибринозата се регулира от излъчения от ендотелните клетки тъканен плазминогенов актива­тор (t-PA) и от главния му физиологичен инхибитор (РАИ). Съществуват епиде­миологични доказателства, че повише­ният РАИ и влошената фибринолиза са рискови фактори за миокарден инфаркт и мозъчен инсулт. Нивата на PAI-1 са пови­шени при болните със захарен диабет, затлъстяване и инсулинова резистент­ност. Ангиопревръщащият ензим е реша­ващ медиатор за взаимодействието между t-PA и РАИ. Брадикининът стиму­лира образуването и освобождаването на t-PA, а ангиотензин II на РАИ. Следо­вателно активирането на системата ренин-ангиотензин увеличава РАИ, а АСЕ инхибиторите го намаляват. При ед­но проучване рамиприлът понижава ни­вата на РАИ антигена с 44%, а на PAI-1активността с 22%.

АСЕ инхибиторите са най-ефективни­те лекарства и за предотвратяване на напредващата хронична бъбречна недос­татъчност (ХБН) при болните с диабет­на и недиабетна етиология на бъбречна­та болест. Лечението с АСЕ инхибитори остава „последна, най-добра надежда за отлагане на крайната ХБН и диализата“ при много болни със захарен диабет и артериална‘хипертония в съчетание с ХБН. Според данни от съвременно проучване (2000 г.), при 20 000 болни над 65 г. с по­тисната левокамерна функция, АСЕ ин­хибиторите намаляват с 37% едного­дишната смъртност (при серумен креатинин над 3 mg/dl и с 16% при креатинин под 3 mg/dl).

Нежеланите ефекти на АСЕ инхибито­рите са относително „благоприятни“, ка­то главно ограничение за тяхното при­лагане е сухата, непродуктивна кашли­ца. всички АСЕ инхибитори изглежда при­чиняват еднакъв процент (максимално 10%) от това често, неприятно, но безо­пасно оплакване, което се дължи на пови­шените нива на брадикинина в белите дробове. Ангиоедем се среща приблизи­телно при 0.1 % от лекуваните с АСЕ ин­хибитори. Съществено повишаване на креатинина може да се очаква при дехидратирани болни.

На въпроса „Трябва ли АСЕ инхибитори­те да бъдат стандартно лечение за все­ки болен с атеросклеротична болест?“за повечето болни отговорът е „Да.“.

Болестите, за които е вероятно па­циентите да се подобрят от лечение с АСЕ инхибитори, са следните:

• ИБС, без противопоказания за АСЕ инхибитори;
• ИБС, със систолно артериално наля­гане над 130 тт Нд;
• Тип 2 захарен диабет с или без ИБС;
• Инсулинова резистентност със сис­толно налягане над 130 тт Нд:
• Застойна сърдечна недостатъчност и/или левокамерна дисфункция.ц

Противопоказания за АСЕ инхибитори са:

• Систолно артериално налягане под 100 тт Нд (особено съчетано със симп­томатична артериална хипотония);
• Ангиоедем, дължащ се на лечение с АСЕ инхибитори;
• Непоносима кашлица.

Артериалната хипертония е много чес­та сред болните с ИБС или други мани­фестации на атеросклеротичната бо­лест. Въз основа на натрупаните данни е ясно, че като начално лечение на арте­риалната хипертония при болните с ИБС трябва да се използва АСЕ инхибитор или бета-адренергичен блокер. Много болни с ИБС, без документирана арте­риална хипертония, имат нормално или леко повишено артериално налягане. Натрупаните доказателства предпола­гат, че идеалната граница за систолно­то артериално налягане е 130 тт Нд.

Рутинното използване на АСЕ инхиби­тори е показано при повечето болни с тип 2 захарен диабет или значима инсу­линова резистентност. Проучванията показават, че при болните с тип 2 заха­рен диабет, без документирана ИБС, съ­ществува „сърдечен риск“ (за развитие на миокарден инфаркт или сърдечна смърт) толкова висок, колкото при бол­ните с установена ИБС, без захарен диа­бет. Проучването HOT (Hypertention Opti­mal Treatment) показва, че агресивният контрол на артериалното налягане (сис­толно налягане под 130 тт Нд и диастолно около 80 тт Нд) е особено важен за диабетиците.

Синдромът артериална хипертония. ниски нива на високоплътните липопротеини (HDD, затлъстяване на корема и инсилинова резистенстност. е особено чест при болните с ИБС. Често арте­риалното налягане при тези болни е гра­нично или леко повишено. Хиперинсулинемията стимулира усилени отговори към ангиотензин II и алдостерон и предразпо­лага към хипертрофия на лявата сърдеч­на камера, ендотелна дисфункция, прог­ресивно задебеляване и хиперплазия на артериалните стени и повишени нива на РАИ. Доказано е, че АСЕ инхибиторите подобряват тези отклонения. Индивиди­те с инсулинова резистентност са с из­разен риск за бъдещо развитие на на тип 2 захарен диабет. Лечението с АСЕ инхи­битори намалява този риск. Практически маркери за инсулинова резистентност са HDL под 40 mm/dl и триглицериди над 150 mm/dl.

Болните с ниско артериално налягане често не понасят лечение с АСЕ инхиби­тори. Ако болният с ИБС получава други противохипертонични лекарства като диуретици, калциеви антагонисти или периферни алфа1-адренергични блокери, които не притежават кардиопротективни свойства, приемането на тези лекарс­тва трябва да се спре или „да се направи място“ за АСЕ инхибитор. Ако артериал­ното налягане остане потиснато (сис­толно между 90-110 тт Нд), болният „не е добър кандидат“ за лечение с АСЕ инхи­битори.