Брой 1/2018
Проф. д-р С. Хараланов, д.м., ас. Р. Димитров, Е. Хараланова, д.м.кл.пс.
Катедра по психиатрия и медицинска психология, Медицински университет – София, УМБАЛНП „Св. Наум“, Първа психиатрична клиника – София
Лечението с антидепресанти: традиции и нови тенденции
Традиционно се счита, че антидепресантите са средство на избор при лечението на всякакви депресивни състояния. Повечето неспециалисти продължават да вярват в това. Самото название на групата медикаменти сякаш подкрепя подобни нагласи. В последните години обаче отношението на специалистите-психиатри към антидепресантите радикално се променя. От една страна тези медикаменти все повече изместват транквилизаторите (анксиолитиците) при лечението на тревожни разстройства, с което сферата им на приложение значително се разширява и излиза извън рамките на първоначалните им показания. На практика, те са метод на избор за дългосрочно поддържащо (превантивно) лечение на почти всички тревожни разстройства. Обратно на някои широко разпространени некомпетентни твърдения, антидепресантите не създават зависимост и ефективността им не се изчерпва с времето, за разлика от транквилизаторите, затова са изключително подходящи за трайно повлияване на тревожността. В същото време, те си остават средство на избор и при голяма част от депресивните състояния, особено при по-леките от тях, като дистимни личностови разстройства и невротични депресивни реакции. Разширява се сферата им на приложение и в областта на психосоматичната медицина, както и при хронифицирани шизофренно болни с негативна симптоматика (емоционално-волеви дефицити). От друга страна обаче се установява, че (колкото и да изглежда парадоксално) при част от депресиите използването на антидепресанти (особено като монотерапия) не само е безполезно, но дори е вредно и опасно за пациентите. Доколкото такива медикаменти се изписват не само от психиатри, но и от невролози и общопрактикуващи лекари, които не винаги са запознати с най-новите тенденции в психофармакологията, особеностите на техните ефекти при различните видове депресии имат важно практическо значение и за по-широк кръг от медицински специалисти.
Видове депресии и особености на тяхното лечение
Най-общо казано, депресивните състояния условно могат да бъдат подразделени на ендогенни (с генетична предразположеност), екзогенни (психоорганични) и психогенни (реактивни или невротични). Границите между отделните подгрупи не са резки (категориални), а размити (дименсионални), защото обуславящите ги фактори на практика са комплексни и нерядко включват елементи и от трите подгрупи едновременно, макар и в различни съотношения помежду им. Най-често те се припокриват и преобладаващият фактор определя принадлежността на конкретното депресивно състояние към една или друга от трите основни подгрупи. В продължение на десетилетия се е приемало, че антидепресантите са метод на избор при всички видове депресии, с единствената уговорка, че при по-леките невротични депресии задоволителен (макар и сравнително краткотраен) лечебен ефект може да бъде постигнат и само чрез психотерапия, без прилагане на антидепресанти. Споровете относно ролята и мястото на антидепресантите и на психотерапията при депресивните състояния продължават и в наши дни. Тези спорове всъщност се свеждат до въпроса какви специалисти имат право да лекуват такива състояния: лекари-психиатри или психолози-психотерапевти. Въпросът до голяма степен е реторичен, защото в медицината по принцип се знае, че лечение се провежда от лекар, а останалите медицински и немедицински специалисти могат да го подпомагат, но само под неговото непосредствено ръководство и супервизия. Разбира се, много психолози-психотерапевти не са съгласни да работят в екип с лекари-психиатри. Утешителното в такива случаи е, че те не могат особено да навредят на пациентите, освен ако не се месят в медикаментозната терапия и не препоръчват тя да не се провежда или да бъде спряна, ако вече е инициирана.
Основният проблем е, че само лекар-психиатър може да прецени дали психотерапията е достатъчна за конкретния пациент или се налага включване и на антидепресанти. Все пак у нас психолозите нямат претенции самостоятелно да провеждат медикаментозно лечение и затова тяхната намеса в терапията на депресивните пациенти в най-лошия случай може да предотврати или забави включването на антидепресанти, но не и да доведе до тяхното неправилно и опасно използване. Ето защо, много по-вредна е некомпетентната намеса на лекари, които не са психиатри. В редица случаи те си позволяват да изписват антидепресанти (нерядко с помощта на медицински представители на фирми-производители) и самостоятелно да провеждат с тях лечението на депресивно болни. Най-често това са лекари-невролози, към които такива болни се обръщат за помощ, защото считат, че „неврозите” се лекуват от невролози, а психиатрите и психолозите се занимават с „лудите” (т.е. с психозите). В крайна сметка обаче, при повечето „невротични” (психогенни) депресии лечението с антидепресанти е ефективно и некомпетентността в областта на психиатрията може само да намали неговата ефективност или да увеличи страничните ефекти, но не и да навреди сериозно на пациентите.
Сходна е ситуацията и с психоорганичните (екзогенни) депресивни състояния, които почти винаги се насочват към невролози, защото те лекуват и обуславящата ги мозъчна патология. Такива са например съдовите и постинсултните депресии, депресиите при болестта на Паркинсон, при деменции, при епилепсия и при множествена склероза. И при тях антидепресантите са ефективни и дори некомпетентното им прилагане не може особено да застраши или увреди пациентите. Съществени и дори фатални проблеми могат да възникнат при ендогенните депресии, при които по принцип е налице значителен риск за самоубийство. Именно при тях неадекватното използване на антидепресанти крие най-голяма опасност за живота и здравето на пациентите. Най-лошото е, че опасността е и в двете посоки: както при назначаване на антидепресанти в случаите, в които те са противопоказани за конкретния болен, така и при неназначаването им в останалите случаи, в които те не само са необходими, но и са животоспасяващи за пациента. И в двете посоки погрешното терапевтично решение води до една и съща опасност – самоубийството на болния. Въпросът е: „Как да я предотвратим?”.
Видове ендогенни депресии и особености на тяхното лечение
Наред с шизофренията, ендогенните депресии са най-същественият клиничен проблем в психиатрията. При тях генетичната предразположеност играе първостепенна роля. Останалите (екзогенни и психогенни) фактори са отключващи и поддържащи, но нямат пряко отношение към етиологията и лечението на заболяването. За разлика от другите видове депресии, при които появата на депресивни симптоми се дължи на конкретни житейски обстоятелства (например загуба на близък или любим човек, на жилище, на работа и пр.) или на конкретно соматично или неврологично заболяване, при ендогенните депресии симптоматиката се развива по свои вътрешни закономерности и рискът за следващи подобни прояви остава за цял живот. В историята на психиатрията теоретичните възгледи за този вид депресии са се променяли многократно и продължават да търпят развитие дори и в наши дни, което показва, че техните механизми, респективно тяхното най-адекватно лечение, все още остават недостатъчно изяснени.
В донаучната психиатрия ендогенните психози са разглеждани като „лудост” (insanity), която е разделяна на рационална и емоционална, а ендогенните депресии са обозначавани като „меланхолия” и са причислявани към емоционалната лудост. В средата на XIX-ти век първата научно обоснована психиатрична класификация обединява ендогенните психози в т.нар. единна ендогенна психоза, за която се приема, че се дължи на генетично обусловена мозъчна патология и рано или късно завършва с деменция. В нейните рамки ендогенните депресии са просто един от компонентите, наред с параноидно-халюцинаторната и манийната симптоматика. В края на XIX-ти век Emil Kraepelin разделя единната ендогенна психоза в две отделни нозологични категории: dementia praecox (шизофрения) и манийно-депресивна болест (циклофрения), въз основа на различия не толкова в клиничната симптоматика, колкото в протичането и изхода.
В Крепелиновата дихотомия ендогенните депресии са част от манийно-депресивната болест, за която се приема, че има по-благоприятен ход и не завършва с деменция. Следователно, протичането и прогнозата им се разглеждат като по-благоприятни от тези на единната ендогенна психоза, респективно и на органично-мозъчните (екзогенни) депресии, макар да са по-неблагоприятни в сравнение с протичането и прогнозата на психогенните депресивни психози и неврози. За отбелязване е, че в манийно-депресивната болест, чието по-късно название „циклофрения” подсказва за циклично редуване на манийни и депресивни епизоди, Kraepelin включва и периодичните депресии, при които липсва клинично проявен маниен епизод. Аргументът му е, че при тях често се наблюдават манийни компоненти в рамките на самия депресивен епизод. който в такива случаи се разглежда като „смесен“. По същото време, неговият ученик Wilhelm Weygandt издава монография за смесените афективни състояния, в която аргументирано обосновава, че манийни и депресивни елементи могат не само да се редуват във времето, но и да съществуват едновременно в рамките на един и същ афективен епизод. Той извежда на преден план още две биполярно отклонени от нормата психични сфери: волева (психомоторна) и мисловна, наред с афективната.
Затова обръща внимание на често срещаната в клиничната практика комбинация от депресивно настроение и манийна психомоторна възбуда, разглеждана като ажитирана депресия. От неговите аргументи следва, че периодичните (еднополюсни) депресии са потенциално биполярни и е въпрос на време манийният полюс да се прояви като самостоятелен афективен епизод или като включване на манийни елементи (афективни, мисловни и/или психомоторни) в рамките на депресивния епизод. По-късно обаче, Karl Leonhard обосновава, че еднополюсното (униполярно) протичане на ендогенните депресии (без поява на манийни или хипоманийни симптоми) е свързано с определени особености в техните генетични и мозъчни механизми и съществено се различава от двуполюсното (биполярно) манийно-депресивно протичане. Под влияние на неговите идеи манийно-депресивната болест е разделена в две нови нозологични категории: рекурентно депресивно разстройство (РДР) и биполярно афективно разстройство (БАР). Това води до разграничаване между униполярни и биполярни ендогенни депресии, което е налице и в съвременните международни класификации (европейската МКБ-10 и американската DSM-5). Така единната манийно-депресивна болест от Крепелиновата дихотомия отстъпва място на Леонхардовата дихотомия между еднополюсно и двуполюсно протичане на ендогенните депресии. Нещо повече, в DSM-5 двуполюсното протичане допълнително е подразделено на тип I (мания +/- депресия) и тип II (хипомания +/- депресия), като наличието на манийна или хипоманийна симптоматика е достатъчно, за да се диагностицира БАР.
Вече се предлагат и следващи негови варианти (тип III и тип IV). При всеки следващ вариант проявите на манийния полюс стават все по-дискретни и по-трудни за теоретично дефиниране и практическо идентифициране. Идеята е да бъдат разкрити и най-незабележимите манийни прояви (не само афективни, но също така психомоторни и мисловни), защото специално проведените проучвания доказват, че всякакво наличие на манийни компоненти в клиничната картина на ендогенните депресии има съществени последствия за терапията. При еднополюсното им протичане в рамките на РДР лечението трябва да се провежда с антидепресанти (включително и във фазата на превантивно поддържащо лечение), а неговата цел е максимално бързо и трайно потискане на актуалната депресивна симптоматика, както и предотвратяване на евентуалното й подновяване в бъдеще. Обратно, при двуполюсното им протичане в рамките на БАР, целта на терапията е максимално бързо и трайно потискане на актуалната манийна симптоматика, както и предотвратяване на евентуалното й подновяване в бъдеще със стабилизатори на настроението (тимостабилизатори) и/или атипични антипсихотици. Установено е, че при биполярни депресии антидепресантите не само са неефективни и безполезни, но използването им е вредно за дългосрочното протичане на заболяването и крие непосредствена опасност за живота на пациентите, особено при самостоятелното им приложение (като монотерапия).
Защо антидепресантите са вредни и опасни при биполярни депресии?
В последните години бяха проведени няколко дългосрочни международни многоцентрови проучвания относно ролята и мястото на антидепресантите в лечението на биполярните депресии. Резултатите от тези проучвания са достатъчно еднопосочни и с категоричност доказват, че (дори на фона на базисна терапия с тимостабилизатори и атипични антипсихотици) включването на антидепресанти не допринася съществено нито за краткосрочното повлияване на депресивното състояние, нито за по-далечната му прогноза. Напротив, оказва се, че те всъщност действат като „дестабилизатори на настроението“ и влошават протичането на биполярното афективно разстройство като увеличават честотата и продължителността на депресивните епизоди, скъсяват ремисиите и провокират внезапни превключвания в мания или хипомания (бързо циклиране). Тъй като преди това в продължение на години бяха водени полемики дали добавянето на антидепресанти не е полезно поне за по-бързото преодоляване на тежките депресивни състояния, проучванията дадоха отговор и на този въпрос.
Те установиха, че дори и в такива случаи депресията не се повлиява благоприятно, поради наличната биполярност, а суицидният риск нараства значително, наред с влошеното протичане на самото заболяване. С други думи, фактите говорят, че независимо от моментните им клинични прояви, биполярните депресии следва да се лекуват като биполярни (включващи и манийни компоненти), а не като чисто депресивни състояния. Представлява интерес и наглед парадоксалното увеличаване на суицидния риск при тях след включване на антидепресанти. Известно е, че при другите видове депресии тези медикаменти са най-мощното средство за потискане на суицидната готовност. Едно от най-честите усложнения в случаите, в които неправилно се провежда психотерапия без паралелно включване на антидепресанти, е осъществяването на успешен или неуспешен суициден акт. В такива случаи невключването на антидепресанти се приема за престъпно бездействие, което крие заплаха за живота на болните. Ако обаче депресията е биполярна (дори когато тази биполярност е подпрагова или латентна), ситуацията е точно обратната. Тогава включването на антидепресанти може да се разглежда като престъпно действие, което заплашва живота на болните, като улеснява суицидните им импулси. Обяснение на този подпомагащ самоубийството (просуициден) ефект може да бъде дадено от открития едва напоследък факт, че при манийните състояния (респективно при БАР) основното нарушение е в повишената психомоторна активност, а не толкова в повишеното настроение, както се считаше съвсем доскоро. Ето защо, при наличие на биполярност, антидепресантите предизвикват превключване в манийна фаза чрез по-бързо психомоторно активиране, отколкото чрез подобряване на настроението. Така наличните (депресивно обусловени) суицидни намерения стават по-лесно осъществими, защото болните получават необходимата им психична енергия, за да ги реализират.
Дефицитът на волева активност (хипобулия) е един от базисните симптоми на истинските (меланхолни) депресивни състояния. В повечето случаи той се явява протективен за живота на болните, тъй като предотвратява осъществяването на суицидните им намерения, възникнали вследствие на депресивно пониженото им настроение. При биполярните депресии антидепресантите водят до бързо преодоляване на хипобулията, още преди преодоляването на суицидните мисли, които са по-инертни и по-слабо (всъщност главно косвено) се повлияват от антидепресивния ефект. Той е насочен към подобряване на настроението, но в повечето случаи са необходими поне 1-2 седмици, за да се прояви клинично и да потисне суицидните мисли. Обратно, тимостабилизаторите и атипичните антипсихотици много по-слабо и по-бавно подобряват хипобулията (нерядко дори я засилват), но са значително по-ефективни спрямо суицидните мисли. При тях подобряването и на депресивното настроение е по-бавно, но по-важното е, че имат по-силно проявен антисуициден ефект. Така на практика наличието на биполярност води до парадоксално увеличаване на суицидните опити и самоубийствата при включване на антидепресанти, макар при останалите видове депресии те да имат изразен антисуициден ефект. Може да се обобщи, че антидепресантите са вредни и опасни при биполярните депресии, но са полезни и понякога животоспасяващи при останалите депресивни състояния. Затова при установяване и на манийна или хипоманийна симптоматика (биполярност) по време на самия депресивен (смесен) епизод или между отделните чисто депресивни епизоди, терапията трябва радикално да бъде променена. Остава да се изясни как да се разграничават биполярните от униполярните депресии при липса на клинично проявена манийна или хипоманийна симптоматика.
Трудности при разграничаване на биполярни от униполярни депресии
На теория разграничаването между двата вида депресивни състояния изглежда просто и лесно. Достатъчно е да бъде идентифициран поне един маниен или хипоманиен епизод за да се приеме наличие на биполярност, респективно БАР тип I или тип II. На практика обаче разкриването на налична биполярност се оказва сложно и трудно, особено при БАР тип II. Специални проучвания установяват, че при него хипоманийните прояви са прекалено редки и краткотрайни в сравнение с депресивните и шансът да бъде идентифицирана наличната биполярност е минимален. От друга страна, практиката показва, че по време на хипомания пациентите не търсят лекарска помощ и не възприемат състоянието си като болестно и затова не го съобщават в анамнезата, освен ако изрично не бъдат запитани за конкретни хипоманийни преживявания и прояви. Освен това, по време на депресия болните обикновено нямат реален спомен за прекараните хипоманийни епизоди и в повечето случаи не ги съобщават дори при изрично запитване. Ето защо е необходимо да се търси по-достоверна информация от трети лица.
Трябва да се подчертае, обаче, че хипоманийните прояви нерядко са трудни за идентифициране не само от пациентите и техните близки, но дори и от специалисти-психиатри. В повечето случаи подобни прояви по време на депресивен епизод се възприемат като подобрение, респективно като „доказателство“ за ефективността на провежданото антидепресивно лечение, а не като нежелан страничен ефект от него. Важен е и фактът, че манийните и хипоманийните състояния възникват относително късно в протичането на БАР и голяма част от биполярните депресии в продължение на дълги години протичат като униполярни. Резултатът е, че биполярността им не може да бъде разкрита навреме не само по субективни, но и по обективни причини. Изброените трудности допринасят за погрешното диагностициране на биполярните депресии като униполярни, респективно за неадекватното им лечение с антидепресанти вместо с тимостабилизатори и/или атипични антипсихотици, което води до хронифициране и повишен суициден риск. В реалната клинична практика много често е невъзможно да се прецени кои депресивни състояния са биполярни и кои не. Проучванията показват, че около половината от униполярните депресии впоследствие се оказват биполярни, но това се разбира едва ретроспективно (нерядко след 10-15 години), когато за първи път бъде идентифициран разгърнат маниен или хипоманиен епизод.
Дотогава такива „псевдо-униполярни“ депресии обикновено са били лекувани неадекватно с антидепресанти без особен успех и в крайна сметка са били приемани за терапевтично резистентни. По-лошото е, че (както се установява post factum) провежданата антидепресивна терапия всъщност е действала в обратна посока и (вместо да подобри) е влошавала протичането и прогнозата на заболяването. Съществената разлика в терапията е причина разграничаването между биполярни и униполярни депресии да се превърне във важна теоретична и практическа задача, която засега остава нерешена. Нашият екип (в сътрудничество с д-р Петя Терзииванова) има редица идеи и практически постижения, които могат значително да подпомогнат решаването на тази задача и да допринесат за реалното подобряване на терапията при ендогенни депресии.
Латентна и манифестна биполярност при ендогенни депресии
Анализът ни показва, че наред със субективните и обективните трудности при разпознаване на наличната биполярност при „псевдо-униполярни“ ендогенни депресии, допълнително препятствие са и произволно въведените критерии за БАР в международните класификации. Въпреки че още от времето на Kraepelin и Weygandt е известно, че значителна част от периодичните депресии всъщност са латентно биполярни, тези класификации все още остават фокусирани върху манифестната афективна биполярност, клинично проявена като разгърнат маниен или хипоманиен епизод или като включване на манийно настроение в рамките на разгърнат депресивен епизод. Проблемът е, че въведените диагностични прагове са нереално високи и под тях остават относително многобройни прояви на биполярност, които (поради факта, че са подпрагови) най-често се игнорират, вместо да послужат за корекция на диагнозата и терапията. Като съпротива срещу тези недалновидни и погрешни формалистични тенденции, в последните години се подновява интересът към възгледите на Kraepelin и Weygandt и се обосновава необходимостта от включване на ендогенните депресии в единен континуум под формата на биполярен спектър, в единия полюс на който са униполярните депресии с подпрагови индикатори за биполярност, а в другия – БАР тип I. Идеята е, че биполярността може да бъде не само манифестна (под формата на клинично идентифициран маниен, хипоманиен или смесен епизод), но и латентна, която не достига до диагностичния праг за БАР и остава подпрагова в продължение на години, но в същото време оказва влияние върху протичането на заболяването, обуславяйки парадоксално влошаване и/или терапевтична резистентност при лечение с антидепресанти. Фактите говорят, че преобладаващата част от самоубийствата при депресивно болни се дължат на неразкрита биполярност и неправилно включена антидепресивна терапия. Ето защо, целта в такива случаи е да не се изчаква евентуално дестабилизиране на състоянието и засилване на суицидната готовност, а лечението с антидепресанти навреме да бъде преустановено и заменено с тимостабилизатори и/или атипични антипсихотици.
Клинично разкриване на латентна биполярност при униполярни депресии
Правени са многобройни опити за клинично разграничаване на биполярни от униполярни депресивни епизоди чрез анализ на симптоматиката им, но нито един от тях не е довел до категоричен резултат. Засега преобладава становището, че в напречен срез тези две категории депресивни състояния са клинично неразграничими. Това налага усилията на изследователите да бъдат насочени към разкриване на косвени данни за латентна биполярност при привидно униполярни („псевдо-униполярни”) депресии. Такива са например анамнестичните данни за: фамилна обремененост с БАР, циклотимна или хипертимна преморбидна личност, ранно начало на първия депресивен епизод, краткотрайни (подпрагови) хипоманийни симптоми, атипизъм на депресивните епизоди, резистентност към обичайната антидепресивна терапия. Активно се търсят и други клинични индикатори за латентна биполярност, проявени както по време на самия депресивен епизод, така и извън него. По-важните от тях са: прилив на енергия, повишена активност и работоспособност, намалена уморяемост, приказливост, стремеж към общуване с непознати, фамилиарност, улеснени социални контакти, безпричинно усещане за щастие, оптимизъм, повишена сексуална активност, намалена нужда от сън, творчески импулси и активна творческа дейност, ускорен мисловен процес, склонност към хазарт, поемане на неразумни рискове със заеми и кредити, както и други хипоманийни прояви, които възникват внезапно и бързо отминават, без да преминават диагностичния праг за хипоманиен или смесен (биполярен) афективен епизод. Важен индикатор за латентна биполярност е психомоторното активиране по време на депресивен епизод, съответстващо на концепцията за ажитирана депресия по Kraepelin и Weygandt. Такова съчетаване на депресивно настроение с манийна психомоторика напоследък се разглежда и като подпрагов еквивалент на клинично диагностициран смесен (биполярен) афективен епизод, при който обаче не се стига до замяна на основното депресивно настроение с манийно или хипоманийно.
Субклинично разкриване на латентна биполярност при униполярни депресии
От трите базисни компонента на БАР (афективен, когнитивен и психомоторен) само психомоторният е обективен и съответно може да бъде идентифициран и измерван обективно. На практика обаче, той се оценява и измерва субективно чрез клинично наблюдение и оценъчни скали. Нещо повече, в международните класификации понижената и повишената психомоторна активност продължават да се приемат като равнозначни клинични прояви на РДР, без да се отчита противоположната посока на отклоненията им от нормата, респективно биполярността на техните мозъчни механизми. Значението на психомоторното активиране е пряко свързано с най-голямата опасност от неразкритата биполярност – увеличеният суициден риск по време на лечение с антидепресанти. За да се сведе до минимум този риск е необходимо да се предвижда подобно развитие и то да бъде предотвратено чрез своевременна корекция на терапията. В тази връзка нашият екип разработи и приложи оригинален (международно патентован) субклиничен метод за ранно разкриване на латентна биполярност при привидно униполярно протичащи ендогенни депресии. Методът се нарича „компютърна ултразвукова кранио-корпо-графия” и се свежда до обективно и количествено измерване на движенията на главата и тялото по време на изпълнение на локомоторния степинг-тест на Unterberger-Fukuda. С негова помощ става възможно стандартизираното разкриване на манийноподобно психомоторно активиране при пациенти с диагностицирано РДР. На базата на тази информация може да се направи извод за наличие на смесен (латентно биполярен) депресивен епизод и съответно да се коригира терапията чрез спиране на антидепресантите и включване на тимостабилизатори и/или атипични антипсихотици.
Заключение
Разкриването на латентна биполярност при униполярно протичащи ендогенни депресии има важно теоретично и практическо значение. То води до преоценка на диагнозата и терапията и създава предпоставки за по-ефективна суицидна превенция. За разлика от косвения и субективен характер на клиничните индикатори за биполярност, разработеният от нас метод дава възможност за пряко и обективно идентифициране на субклинична манийна психомоторика на фона на клинично проявено депресивно настроение. Методът може да подпомогне и общопрактикуващите лекари във връзка с техните ангажименти по поддържащото амбулаторно лечение на депресивните разстройства. Обективното разкриване на латентна биполярност при наличие на терапевтична резистентност и на предходни опити за самоубийство дава основание за замяна на антидепресантите с тимостабилизатори и/или атипични антипсихотици, с оглед на по-ефективна суицидна превенция и трайно подобряване в състоянието на пациентите.
Литература
1. Хараланов С, Терзииванова П, Хараланова Е. Биполярна депресия: парадокси и предизвикателства. Неврол. психиатрия, 2008; 2: 25-28
2. Хараланов С, Терзииванова П, Хараланова Е. Практически проблеми при разграничаване и лечение на биполярна и униполярна депресия. Бълг. неврол. психиатр. практика, 2008; 2: 19-23
3. Хараланов С, Терзииванова П, Хараланова Е. Афективност и психомоторика при биполярно афективно разстройство. Неврол. психиатрия (МедикАрт), 2016; 6: 25-31
4. Хараланов С, Терзииванова П, Хараланова Е. Разкриване на латентна биполярност при униполярни депресии: диагностично и терапевтично значение. GP News, 2016; 17(3): 5-8
5. Хараланов С, Терзииванова П. Контрастиращи психомоторни нарушения при униполярна и биполярна депресия: обективно измерване с компютърна ултразвукова кранио-корпо-графия. Бълг. неврол. психиатр. практика, 2010; 1: 18-24
6. Хараланов С, Терзииванова П. Субклинична психомоторна хетерогенност при униполярна и биполярна депресия: обективно измерване с компютърна ултразвукова кранио-корпо-графия. Бълг. неврол. психиатр. практика, 2010; 3-4: 22-31
7. Haralanov S, Terziivanova P. Psychomotor disturbances in bipolar and unipolar depression. J Czech Slovak Psychiatry, 2008; 104 (Suppl.2): 1230
8. Haralanov S, Terziivanova, P. Subclinical bipolarity in unipolar depression: objective revealing by computerized ultrasonographic cranio-corpo-graphy. Bulg Medicine, 2011, 1(3-4): 14-25
9. Haralanov S, Terziivanova P. Psychomotor and dopaminergic bipolarity in unipolar depression: experimental findings, conceptual analysis and implications for treatment strategies. In: Advances in Psychology Research. Volume 107. Ed: Alexandra M. Columbus. New York, USA: Nova Science Publishers, Inc., 2015, pp.145-160
10. Marneros A. Origin and development of concepts of bipolar mixed states. J Affect Disord, 2001; 67(1-3): 229-240
11. Marneros A, Goodwin FK. Bipolar disorders beyond major depression and euphoric mania. In: Bipolar disorders: mixed states, rapid cycling and atypical forms. Marneros A, Goodwin FK (Ed.), Cambridge University Press, 2005: 1-37
12. Salvatore P, Baldessarini RJ, Centorrino F, Egli S, Albert M, Gerhard A et al. Weygandt’s “On the Mixed States of Manic-Depressive Insanity”: a translation and commentary on its significance in the evolution of the concept of bipolar disorder. Harv Rev Psychiatry, 2002; 10(5): 255-275
13. Terziivanova P, Haralanov S. Latent bipolarity in unipolar depression: objectively measurable manic components in the psychomotor activity and reactivity. In: XVIII Annual Conference of the Bulgarian Psychiatric Association. Hyssar, Bulgaria, 2010: pp.35-37
14. Terziivanova P, Haralanov S. Epistemological and methodological significance of quantitative studies of psychomotor activity for the explanation of clinical depression. J Eval Clin Pract, 2012; 18: 1151-1155
15. Terziivanova P, Haralanov S. Psychomotor retardation and agitation in clinical depression. In: Psychopathology: Theory, Perspectives and Future approaches. Stoyanov D (Ed.). New York, USA: Nova Science Publishers, 2013, pp.283-298
16. Terziivanova P, Haralanov S. Quantitative monitoring of psychomotor activity during pharmacological treatment of depressive episodes. J Biomed Clin Res, 2014; 7(Suppl 1): 15
17. Terziivanova P, Haralanov S. Latent bipolarity in unipolar depression: experimental findings, conceptual analysis and implications for treatment strategies. Folia medica, 2014; 56(4): 282-288
