Брой 1/2022
Д-р И. Александрова, д.м., Проф. д-р В. Божинова, д.м.
Клиника по нервни болести за деца, УМБАЛНП „Св. Наум“
Катедра по неврология, МУ – София
Резюме
Ранните малкомозъчни атаксии са хетерогенна група от невродегенеративни заболявания, характеризиращи се с церебеларна дисфункция в резултат на изолирана дегенерация на малкия мозък, на неговите аферентни и еферентни пътища. Основната клинична проява е церебералната атаксия, но са възможни съчетания с увреждане на ретината, зрителните нерви, главния мозък, базалните ганглии, мозъчния ствол, гръбначния мозък и периферните нерви. Заболяванията се унаследяват автозомно-доминантно, автозомно-рецесивно, Х-рецесивно, налице е и майчино унаследяване. Диагнозата се базира на клиничното протичане, образната находка и резултатите от електрофизиологични изследвания и се потвърждава с генетични изследвания. Въпреки че няма дефинитивно лечение за повечето церебеларни атаксии, своевременното поставяне на диагнозата е от особена важност предвид възможността за пренатална диагностика, както и за медикаментозно повлияване на симптоматиката при атаксията, резултат на дефицит на коензим Q и на витамин Е, както и на абеталипопротеинемия.
Въведение
Ранните малкомозъчни атаксии са хетерогенна група от невродегенеративни заболявания, характеризиращи се с церебеларна дисфункция в резултат на изолирана дегенерация на малкия мозък, на неговите аферентни и еферентни пътища. Основната клинична проява е церебеларната атаксия, но са възможни съчетания с увреждане на ретината, зрителните нерви, главния мозък, базалните ганглии, мозъчния ствол, гръбначния мозък и периферните нерви. Заболяванията се унаследяват автозомно-доминантно (АД), автозомно-рецесивно (АР) и Х-рецесивно, налице е и майчино унаследяване.
а) МРТ на 7-годишна възраст с данни за церебеларна атрофия и разширен четвърти вентрикул.
б) КТ на 13-годишна възраст – неврологичният статус показва изразен палео- и неоцеребеларен синдром при обща мускулна хипотония, пирамиден синдром с положителен рефлекс на Бабински и атактична походка, възможна само с подкрепа
Автозомно-рецесивни атаксии – класификация и клинично протичане
В тази група се включват конгенитални, метаболитни, дегенеративни атаксии и атаксии с нарушения в ДНК възстановяването (2). Типично за тях е ранното начало на атаксията (преди 20-годишна възраст).
1) Конгенитални (инфантилни) хередитарни дегенеративни атаксии
Това са непрогресиращи заболявания, характеризиращи се често с церебеларна хипоплазия в съчетание с умствена изостаналост, вродена катаракта, аниридия, абнормни очни движения, спастицитет, микроцефалия и хиперпнея (синдроми на Joubert, на Marinesco-Sjogren и на Gillespie) (2,12).
2) Церебеларни дегенеративни атаксии с известен метаболитен дефект
Към тази група спадат интермитентните атаксии при метаболитни заболявания (хиперамониемия, аминоацидурии, пируват-дехидрогеназен дефицит, пируват-карбоксилазен дефицит, синдром на Leigh) и прогресивните (неинтермитентни) церебеларни атаксии – беталипопротеинемия, хипобеталипопротеинемия, атаксии при невролипидози (болест на Niemann-Pick C, ганглиозидози и невронална цероидлипофусциноза), при левкодистрофии (метахроматична левкодистрофия, болест на Krabbe) и при левкоенцефалопатии (детска атаксия с централна хипомиелинизация и хипомиелинизация и атрофия на базалните ганглии и малък мозък) (1,2,8).
3) Церебеларни атаксии, асоциирани с дефектно ДНК възстановяване
В тази група се включват атаксия-телеангиектазия, атаксия телеангиектазия-подобен синдром, атаксия с окуломоторна апраксия І-IV тип (2,13).
Атаксия-телеангиектазия (синдром на Louis-Bar) се дължи на мутации в ATM ген в 11 хромозома, водещи до дефицит на серин-треонин протеинкиназа, което причинява дефектно ДНК възстановяване (2,4,13). Заболяването протича с прогресираща малкомозъчна атаксия, хореоатетоза, окуломоторна апраксия, мускулна хипотония, отслабени сухожилни рефлекси, телангиектазии по конюнктивите и кожата (3,13). Първоначално се изявяват статична и локомоторна атаксия, а впоследствие, обикновено след 5-годишна възраст, се наблюдават интенционен тремор, дисметрия и дисдиадохокинезия (3,4). Средната възраст на поява на телеангиектазии е 6 години, като варира от раждането до 15 години (3). Телеангиектазиите могат обаче да са слабо изразени или да липсват, което забавя диагнозата. Окуломоторна апраксия се наблюдава рядко в началото на заболяването. Аксонална сензомоторна невропатия обикновено се проявява през второто десетилетие, като се манифестира с арефлексия, pes cavus и развитие на контрактури. Характерни за атаксия-телеангиектазия са нарушен клетъчен имунитет, IgA и IgE дефицит, повишено ниво на алфа-фетопротеин и карциноембрионален антиген (2). Налице е повишен риск за инсулинозависим захарен диабет, лимфоретикуларни неоплазми (левкемии и В-клетъчни лимфоми) и други тумори.
4) Автозомно-рецесивни церебеларни дегенеративни атаксии с ранно начало
В тази група спадат церебеларни дегенеративни атаксии с хипо- или арефлексия (атаксия на Friedreich) и церебеларни дегенеративни атаксии със запазени или повишени рефлекси. Последните се различават от Фридрайховата атаксия по запазените или оживените сухожилни рефлекси, липсата на кардиомиопатия, кифосколиоза и захарен диабет (2). Клиничното протичане включва церебеларна атаксия с различна степен на изразеност в съчетание с оптична атрофия, булбарна парализа (дизартрия, дисфагия), екстрапирамидна дистония и невропатия.
Атаксията на Friedreich е най-честата автозомно рецесивна хередитарна атаксия и съставлява 50% от всички случаи на атаксия и около 75% от случаите на атаксия с начало преди 25-годишна възраст (10-12). Дължи се на мутация в ген FXN, отговорен за синтеза на протеина фратаксин (12). При 98% от случаите мутацията е повторение на триплета гуанин-аденин-аденин (GAA) от 800 до 1000 пъти в първия интрон на гена. Нормално повторението на триплета е от 7 до 22 пъти, а фенотипно заболяването се проявява при повторение на триплета над 90 пъти (2). В резултат на мутацията се синтезира недостатъчно количество фратаксин в клетките на гръбначния и малкия мозък, в по-малка степен в мозъчната кора, както и в сърдечните и скелетните мускулни клетки, черния дроб и панкреаса (5,7,8). При дефицит на фратаксин в митохондриите се натрупва свободно желязо, нарушава се функцията на дихателните вериги, повишават се нивата на свободните радикали и възникват оксидативен стрес и клетъчна смърт (12).
Установяват се дегенерация и глиоза във funiculus posterior, по-изразени във fasciculus gracilis, спиноцеребеларните пътища, задните коренчета и пирамидните пътища дистално след прекръстосването им в продълговатия мозък, при относително съхранени проксимални структури (2,7,12). Дегенеративни промени настъпват в големите неврони в спиналните ганглии, в клетките в колоната на Clarkе в задните рога на гръбначния мозък, в nucleus dentatus и в ядрата на VIII, X и XII краниален нерв, засегнати са и клетките на малкомозъчната кора (12). В сърдечния мускул мускулните влакна се заменят от макрофаги и фибробласти, водещи до възпаление и интерстициална фиброза (5,6). Атаксията на Friedreich дебютира обикновено преди 20-годишна възраст (най-често между 8 и 15 год.). Клиничната изява включва основни, второстепенни и третостепенни симптоми.
Основните симптоми са (2,4,8,10):
• Прогресираща спиноцеребеларна атаксия с начална промяна на походката поради дегенерация на клетки в спиналните ганглии, задните коренчета, задните стълбове и спиноцеребеларните пътища и с положителен симптом на Romberg. Най-често атаксията е симетрична и бавно прогресираща, но е възможна асиметрична изява в началото или остро развитие след фебрилно заболяване. Атаксия в горните крайници с интенционен и акционен тремор се изявява при прогресия на заболяването, години след засягането на долните крайници.
• Хипо- до арефлексия за коленните и ахиловите рефлекси.
• Положителен рефлекс на Бабински.
Второстепенните симптоми се появяват по-късно, обикновено след 5-10-годишна еволюция на заболяването. Развиват се дизартрия със скандиран говор, пирамидна симптоматика в краката, арефлексия в ръцете и дистална загуба на ставно-мускулен усет в краката (2,4). Сколиозата, поради спинален мускулен дисбаланс, прогресира и влошава кардио-пулмоналния статус на болните.
Третостепенните симптоми се наблюдават при по-малко от 50% от болните (2,4). Налице е нистагъм, най-често хоризонтален и много по-рядко вертикален и ротаторен. Диагностицират се оптична атрофия и сензоневронална глухота. Полиневропатията се характеризира с дистална слабост и амиотрофия, нарушен усет за болка, температура и дискриминация. Мускулният тонус е намален или нормален. Походката е от церебеларен и полиневритен тип. Тазово-резервоарните нарушения поради автономна сфинктерна дисфункция протичат с императивни позиви за уриниране, ретенция и вторична инконтиненция. Наблюдават се мускулни спазми и крампи, особено през нощта.
Характерна е деформацията на стъпалата от типа на рes cavus или рes equinovarus с поява на Фридрайхово стъпало с висок свод, палец “чукче” и флексия на пръстите. Захарен диабет има при 10% от болните, а при други 10% е налице нарушен глюкозен толеранс. Сколиозата и рes cavus в някои случаи предшестват неврологичните синдроми, в други случаи се развиват 5-10 години след началото на заболяването. Основните усложнения от страна на сърцето са развитие на миокардити, миокардна фиброза, кардиомегалия, дилатативна или хипертрофична кардиомиопатия, водещи до сърдечна недостатъчност и ритъмни нарушения (4,6). Кардиомиопатията се диагностицира ехокардиографски и може да е относително ранен белег. Прогресира във времето и най-често е причина за летален изход. Пациентите се оплакват от лесна уморяемост, слабост и повишена сънливост, възможна е прогресираща загуба на зрението.
Електроневрографията разкрива белези на аксонална сетивна невропатия (2,11). В компютърната томография (КТ) и магнитно-резонансната томография (МРТ) се визуализира атрофия на гръбначния мозък, а при прогресия на заболяването се наблюдават и атрофични церебеларни промени в областта на вермис и малкомозъчните хемисфери (12). Зрителните евокирани потенциали при 2/3 от пациентите са абнормни, със снижена скорост, амплитуда и забавена латентност. В случаите на сърдечна патология с ЕКГ се установяват аритмии, промени в реполяризацията (негативни Т вълни, S-T депресия), а ехокардиографията е с белези на вентрикулна хипертрофия.
Лечението е симптоматично при кардиомиопатия и сърдечна недостатъчност (42). Ортопедично лечение се прилага при кифосколиоза и деформации на стъпалата. До настоящия момент няма ефективно лечение за атаксията на Friedreich, провеждат се изследвания за разработване на генна терапия, правят се опити за повлияване на хода на заболяването с използване на хелатори на желязото, антиоксиданти и модулатори на възпалителния процес (4,5,12). Заболяването е бавно прогресиращо, а инвалидизация настъпва около 15 години след началото (между 3 и 44 години). Проследяването на пациентите изисква мултидисциплинарен подход с регулярни консултации с невролог, кардиолог, офталмолог, отоларинголог, психиатър, психолог и ортопед (9).
Автозомно-доминантни атаксии с начало в детска възраст
Към групата на автозомно-доминантните атаксии спадат АД спиноцеребеларни атаксии, епизодични атаксии (EA1-7) и АД митохондриални болести с атаксия (синдром на Leigh, АД оптична атрофия и глухота, AД хронична прогресираща външна офталмоплегия плюс синдром) (2,8).
Диференциална диагноза на церебеларните атаксии в детска възраст
Диференциалната диагноза на церебеларните атаксии в детска възраст включва (2):
• Малформации в развитието на малкия мозък и задна черепна ямка (синдроми на Dandy-Walker, Arnold Chiari и Joubert, сирингобулбия, платибазия и базиларна импресия). В тези случаи диагнозата се поставя чрез невроизобразяващи изследвания – МРТ на главен мозък и на кранио-спинално ниво. Малформации в коровото развитие също могат да се изявят с церебеларен синдром.
• Персистиращи невроинфекции с подостро протичане (субакутен склерозиращ паненцефалит, прогресиращ рубеолен паненцефалит, енцефалопатия при СПИН) с начален прогресиращ церебеларен синдром. Диагнозата се поставя чрез вирусологични и ликворни изследвания с доказване на интратекален синтез и ликворни антитела срещу персистиращите вирусни причинители.
• Болест на Charcot-Marie-Tooth – унаследяването е AД, скоростта на провеждане по периферните нерви е снижена в значителна степен, липсва рефлекс на Babinski.
• Фамилна спастична параплегия с атаксия (болест на Strumpell) – при усложнените форми могат да се наблюдават и атаксия, церебеларен синдром и амиотрофии.
• Хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия – при нея липсват церебеларна дизартрия и рефлекс на Babinski.
• Спинален дизрафизъм (диастематомиелия, дипломелия и скрит спинален дизрафизъм) – в началото е възможна едностранна или двустранна деформация на стъпалата. МРТ разкрива характерна спинална патология в лумбо-сакралната област.
• Спинален тумор – симптомите и синдромите зависят от локализацията на процеса. Налице са промени в ЕМГ, възможен е компресивен ликворен синдром. Процесът се визуализира при невроизобразяващи изследвания.
• Авитаминоза В12 – налице са стомашна патология или гастрит, обуславящи авитаминозата и анемичен синдром.
При прогресиращ ход на заболяването се извършва диференциране с други дегенеративни заболявания или дизметаболитни енцефалопатии, протичащи и с прогресиращ церебеларен синдром:
• Невролипидози – обикновено началният церебеларен синдром е съчетан с прогресираща квадрипареза, деменция, полимиоклонус, епилептични припадъци, ретинална и макуларна дегенерация. Доказват се определен генетичен дефект и ензимен дефицит на лизозомалните ензими.
• Левкодистрофии – при тях прогресиращият церебеларен синдром се развива успоредно с пирамидна увреда, прогресираща амавроза, полиневропатия при дефицит на арилсулфатаза (метахроматична левкодистрофия), β-галактоцереброзидаза (левкодистрофия тип Кrabbe) и натрупване на дълговерижни мастни киселини (адренолевкодистрофия).
Диагностични тестове (2)
Диагностицирането на церебеларните атаксии се основава на възрастта на начало, клиничната характеристика, начина на унаследяване и генетичните изследвания при фамилните случаи, както и на данните от невроизобразяващите изследвания и електромиографията/елетроневрографията. В КТ се визуализира малкомозъчна атрофия при наличие на разширен четвърти вентрикул. В МРТ по-добре се визуализират атрофичните промени в структурите на малкия мозък, мостa и гръбначния мозък (при Фридрайховата атаксия), както и атрофичните промени в други структури на главния мозък (при церебро-церебеларните атрофии). Електроневрографията показва белези на аксонална сетивна невропатия. Електроенцефалографията се използва при коморбидност с епилепсия. Транскраниалната магнитна стимулация е с удължено централно моторно проводно време и снижена амплитуда на моторния предизвикан потенциал. Зрителните евокирани потенциали (ЗЕП) са абнормни при 2/3 от случаите, със снижена скорост и амплитуда и забавена латентност. ЕКГ установява аритмии, промени в реполяризацията (негативни Т вълни, S-T депресия). Диагнозата се потвърждава с генетични изследвания, използва се панел от гени за ранни малкомозъчни атаксии.
Качество на живот
Автозомно-рецесивните и автозомно-доминантните церебеларни атаксии са прогресиращи заболявания, свързани с настъпване на инвалидизация, която води до ограничаване на социалните контакти, загуба на трудоспособност и намаляване на качеството на живот с негативен ефект не само върху физическото, но и върху душевното състояние и самочувствие на пациента. Това определя и необходимостта от своевременно диагностициране, което ще позволи правилно проследяване и мониториране на пациентите.
Лечение
Пациентите с ранни малкомозъчни атаксии се диагностицират и проследяват от мултидисциплинарен екип от медицински специалисти: детски невролози и невролози, кардиолози, генетици, физиотерапевти и рехабилитатори, офталмолози, УНГ специалисти, ортопеди, пулмолози и други.
Специфично лечение може да се прилага при ограничен брой от ранните малкомозъчни атаксии – при атаксия с дефицит на CoQ се прилага коензим Q като заместително лечение, при атаксия с дефицит на витамин E се прилага витамин Е, ацетазоламид повлиява единствено периодичната церебеларна атаксия (2).
При атаксията на Friedreich се проучват различни групи медикаменти за повлияване хода на заболяването с използване на хелатори на желязото (Deferiprone – използва се за намаляване на натрупването на желязо в митохондриите, като често се прилага в комбинация с витамин B2 и Idebenone), антиоксиданти (CoQ, витамин E, витамин B2, витамин B1, Idebenone – синтетична форма на CoQ за редуциране на ефектите от свободните радикали, като се проследява и ефекта му при кардиомиопатията), модулатори на възпалителния процес (фосфодиестеразни инхибитори, стероиди, INF gamma) (14-18). Получени са резултати от фаза 1 и фаза 2 на двойно-слепи плацебо-контролирани и отворени клинични изпитвания.
Симптоматичното лечение е основно при пациентите с ранни малкомозъчни атаксии. Провежда се симптоматично лечение на повишения мускулен тонус и епилептичния синдром. Физикалната терапия заема важно място в терапевтичния алгоритъм. Ортопедично оперативно лечение се предприема при някои спинални деформации и деформации на стъпалата. При пациенти с ритъмно-проводни нарушения, с кардиомиопатии или сърдечна недостатъчност се прилага съответно медикаментозно лечение.
Литература
1) Божинова, В., Миланов, И., Тодорова, А., Тодоров, Т., Топалов, Н. Левкодистрофии и левкоенцефалопатии – актуална класификация, диагностициране и лечение. Българска неврология, 2020, 21, 2, 44-51.
2) Божинова, В. Церебеларни дегенеративни заболявания. В: Неврология, П.р. Миланов, И. Медицина и физкултура, София, 2021, 1032-1052
3) Amirifar, P., Ranjouri, M., Yazdani, R., Abolhassani, H., Aghamohammadi, A. Ataxia-telangiectasia: A review of clinical features and molecular pathology. Pediatr Allergy Immunol, 2019, 30, 3, 277-288.
4) Beaudin, M., Dupré, N. Autosomal Recessive Ataxias. In: Essentials of Cerebellum and Cerebellar Disorders. Eds. Gruol, D., Koibuchi, N., Manto, M., Molinari, M., Schmahmann, J., Shen, Y. Switzerland, Springer, 2016, 545-552.
5) Bhandari, J., Thada, P., Samanta, D. Spinocerebellar Ataxia. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2020.
6) Cook, A., Giunti, P. Friedreich’s ataxia: clinicalаfeatures, pathogenesis and management. Br Med Bull, 2017, 124, 1, 19-30
7) Delatycki, M., Bidichandani, S. Friedreich ataxia-pathogenesis and implications for therapies. Neurobiol Dis, 2019, 132, 104606.
8) Finsterer, J. Linked Ataxias. In: Essentials of Cerebellum and Cerebellar Disorders. Eds. Gruol, D., Koibuchi, N., Manto, M., Molinari, M., Schmahmann, J., Shen, Y. Switzerland, Springer, 2016, 553-560.
9) Hanson, E., Sheldon, M., Pacheco, B., Alkubeysi, M., Raizada, V. Heart disease in Friedreich’s ataxia. World J Cardiol, 2019, 11, 1, 1-12.
10) Li, K. Iron Pathophysiology in Friedreich’s Ataxia. Adv Exp Med Biol, 2019, 1173, 125-143.
11) Menkes, J. Heredodegenerative diseases. In: Child Neurology 7th ed. Eds Menkes, J., Sarnat, H., Maria, B. Lippincott Williams & Wilkins, 2006, 163-226.
12) Musselman KE, Stoyanov CT, Marasigan R et al. Prevalence of ataxia in children: a systematic review. Neurology. 2014; 82(1): 80-89.
13) Poretti, A., Boltshauser, E. Overview of Ataxias in Children. In: Essentials of Cerebellum and Cerebellar Disorders. Eds. Gruol, D., Koibuchi, N., Manto, M., Molinari, M., Schmahmann, J., Shen, Y. Switzerland, Springer, 2016, 531- 538.
14) van Os, N., van Deuren, M., Weemaes, C. et al. Classic ataxia-telangiectasia: the phenotype of long-term survivors. J Neurol, 2020, 267, 3, 830-837.
15) Wedding, I., Kroken, M., Henriksen, S. et al. Friedreich ataxia in Norway – an epidemiological, molecular and clinical study. Orphanet J Rare Dis, 2015, 10, 108.
16) Williams, C., De Jesus, O. Friedreich Ataxia. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2020
17) Zesiewicz TA, Hancock J, Ghanekar SD, Kuo SH, Dohse CA, Vega J. Emerging therapies in Friedreich’s Ataxia. Expert Rev Neurother. 2020; 20(12): 1215-1228.
18) Zhang, S., Napierala, M., Napierala, JS. Therapeutic Prospects for Friedreich’s Ataxia. Trends Pharmacol Sci, 2019, 40, 4, 229-233.
