Брой 6/2021
Д-р К. Дреновска, д.м., Проф. д-р С. Василева, д.м., Д-р М. Шахид, д.м., Д-р Д. Серафимова, д.м. Проф. д-р Л. Митева, д.м.
Катедра по дерматология и венерология, МФ, Медицински Университет – София
Въведение
В хода на разпространението на SARS-CoV-2 инфекцията вниманието на клиницистите постепенно се измести от респираторните прояви на болестта към широк диапазон дерматологични аспекти, преминавайки от необходимостта от носене на лични предпазни мерки и кожните им странични ефекти, до установяване на COVID-19-свързани или специфични кожни прояви.i,ii Наред с това настоящата COVID-19 пандемия засегна голям брой дерматологични пациенти, страдащи от хронични кожни заболявания като псориазис, злокачествени кожни образувания и автоимунни булозни дерматози (АИБД), в частност пемфигус.iii
Пемфигусът излиза на преден план поради хроничния си ход, често животозастрашаваща прогноза и необходимостта от продължителна и агресивна имуномодулираща и имуносупресивна терапия. Целта на настоящия преглед е да обобщи наблюденията по отношение въздействието на COVID-19 върху заболяването пемфигус, неговия ход и оценка на риска, препоръките на международни експертни групи относно терапевтичните стратегии и ваксинационната политика, наличната информация за пациентите и регистрите за документация на инфектираните с SARS-CoV-2 случаи. За тази цел се проведе търсене по ключови думи: COVID-19, SARS-CoV-2, коронавирус, автоимунни булозни дерматози, пемфигус.
COVID-19 и пемфигус
Пемфигусът е интраепидермална автоимунна булозна дерматоза с два основни клинични варианта – pemphigus vulgaris (PV) и foliaceus (PF). PV се медиира от автоантитела, насочени срещу дезмозомните адхезионни протеини, дезмоглеин 1 и 3, които се експресират в кожата и лигавиците и клинично се характеризира с хлабави були и обширни ерозии по кожата и мукозните повърхности, най-често оралната мукоза.iv Нарушената цялост на кожно-лигавичната покривка е предпоставка за улеснена пенетрация на инфекциозни агенти, изисква специфични локални грижи, избягване на алкохол-съдържащи средства и адхезивни превръзки, което значително затруднява провеждането на адекватни мерки за лична защита. От друга страна, хроничното му протичане и потенциално животозастрашаваща прогноза обикновено се контролират от агресивно и продължително лечение с имуносупресивни средства, които повишават риска от системни инфекции, съдови инциденти и леталитет.v Високите дози и продължителното лечение със системни кортикостероиди са свързани с множество странични ефекти, включително потиснат имунитет и повишена податливост към инфекции. Адювантната терапия с азатиоприн, циклофосфамид, мофетил микофенолат (ММФ) и др., които са класически цитостатици или имуномодулатори, допълнително задълбочава имуносупресията.vi В някои случаи се прилага анти-CD-20 моноклоналното антитяло ритуксимаб, както и високи дози интравенозни имуноглобулини (IVIG) или имуноадсорбция.vii,viii Инхибиторите на тирозин киназата на Bruton (BTK) и други новоразработени възможности за лечение могат също да засилят имунната дисрегулация.ix
Въздействието на COVID-19 върху пемфигуса все още се оценява на базата на изолирани случаи и данни, събирани посредством контакт по телефона и чрез средствата на телемедицината. Първоначалните усилия се фокусират върху проследяването на PV пациенти, суспектни или положителни за SARS-CoV-2. Така например, в Анкона, Италия, са наблюдавани 72 пациенти с PV, сред които не се регистрират оплаквания или смъртни случаи, свързани с COVID-19. За тези болни, с цел превенция се препоръчва поддържане на доза под 20 mg преднизон/ден, преустановяване на адювантната терапия и отлагане на приложението на ритуксимаб.x В други италиански центрове са установени изолирани случаи на PV и доказан COVID-19 – у 53-годишен мъж на комбинирана терапия с азатиоприн и системен кортикостероид и у 65-годишна жена на лечение с ММФ.xi,xii И в двата случая имуносупресивната терапия е прекратена, като повторното ѝ въвеждане е преценено като възможно след пълно излекуване от COVID-19, подкрепено с отрицателен PCR тест. В изолиран случай от Иран се съобщава за влошаване на PV у 40-годишна жена, лекувана с ритуксимаб, след позитивиране за SARS-CoV-2, което налага лечение с IVIG.xiii За разлика от тези единични случаи, в Бергамо, Италия, където честотата на COVID-19 е висока, от общо 31 пациенти с PV, 7 (22.6%) развиват симптоми на инфекция след контакт с болни от COVID-19. Шест от тези пациенти (19.4%) проявяват леки до умерени оплаквания, докато една 69-годишна болна (3.2%) с предшестващ карцином на гърдата развива тежка инфекция, наложила хоспитализация, но последвана от възстановяване. Всички споменати пациенти са били в ремисия на PV по време на инфекцията. Терапевтичните им схеми по отношение на пемфигуса не са променяни, с изключение на хоспитализирания случай, при когото имуносупресивното лечение е прекратено.xiv
В Клиниката по дерматология и венерология, Медицински университет – София, до момента наблюдавахме 5 случая на пемфигус и COVID-19, съответно 4 PV и 1 PF. Всички пациенти са лекувани със системни кортикостероиди, а част от тях и с допълнителни имуносупресори. COVID-19 завършва фатално при една от пациентките с PV, докато при останалите болни ходът и на двете заболявания е благоприятен.
Лечението на пемфигус по време на COVID-19 пандемията е дискусионно. Базирайки се на опита от предишните епидемии от SARS и MERS, ирански автори препоръчват стриктно спазване на социална дистанция, избягване на емоционалния стрес, редовен телеконтрол на пациентите, неагресивна терапия с локални/интралезионални кортикостероиди, дапсон или доксициклин за леките случаи, както и предпазливост по отношение на синтетичните антималарици и анти-интерлевкин 6 (IL-6).xv Други автори обсъждат редукция на системните кортикостероиди до възможно най-ниската ефективна доза с цел намаляване риска от инфекция и свързаната с нея смъртност, както и преустановяване на азатиоприн и ММФ при активна COVID-19 инфекция. Хидроксихлороквин, особено при пациенти в напреднала възраст, IVIG или плазмафереза се приемат за подходящи както за пемфигуса, така и за COVID-19, докато реконвалесцентната плазма е с несигурен ефект върху пемфигус. Очакват се добри резултати от пероралния инхибитор на BTK (PRN1008; фаза 3 на клинично изпитване; NCT02704429), както и от тоцилизумаб, хуманизирано анти-IL-6 моноклонално антитяло, използвано във възпалителната фаза на COVID-19.xvi,xvii
По време на COVID-19 употребата на ритуксимаб, химерно мишо/човешко анти-CD-20 моноклонално антитяло, одобрено като първа линия за лечение на умерен до тежък пемфигус, поражда широк и противоречив дебат.xviii,xix Притесненията са свързани с отрицателния му ефект върху В-лимфоцитите и бавното им възстановяване. Допълнително, интравенозното му приложение изисква посещения в инфузионни центрове в болнични или доболнични лечебни заведения, където рискът от заразяване от SARS-CoV-2 е повишен. С цел избягване на съвпадение между пиковете на имуносупресия с пиковете на COVID-19, някои автори предлагат отлагане на инфузиите на ритуксимаб и PCR скрининг за SARS-CoV-2 преди приложението му.xx Лечението с ритуксимаб се посочва като основен рисков фактор за COVID-19 и в текущо многоцентрово проучване във Франция, поради което се препоръчва отлагане на поддържащите инфузии при пациенти в клинична ремисия и прилагане на ритуксимаб единствено при млади пациенти с тежък пемфигус, без съпътстващи заболявания.xxi Други автори считат, че при пациенти без симптоми на инфекция, запазването на плановите инфузии на ритуксимаб е безопасно, подобно на други биологични препарати, но препоръчват преустановяването му в случаи на респираторни симптоми или анамнеза за контакт с COVID-19 до пълна ремисия или отрицателен PCR тест за SARS-CoV-2.xxii,xxiii
Противниците на забавянето на ритуксимаб предлагат индивидуален подход и неограниченото му приложение, особено при тежки случаи, с цел избягване на общата имуносупресия от системните кортикостероиди.xxiv В подкрепа на тази насока са данните от теледерматологично проучване в Иран върху 167 пациенти с пемфигус, лекувани с ритуксимаб за периода 2014-2019 г. Установяват се само 5 пациента, заразени с SARS-CoV-2, 1 асимптоматичен и 4 леки случая, които не се нуждаят от хоспитализация. При тези болни не са наблюдавани рецидиви на пемфигус и никой от тях не е получавал ритуксимаб през годината, предшестваща пандемията. От друга страна, от 45-те пациента, лекувани с ритуксимаб през последната година, нито един не е развил COVID-19.xxv
Въпреки противоречивите данни в литературата, окончателното решение е предоставено на лекуващия лекар, който може най-точно да оцени тежестта на заболяването, страничните ефекти на лекарствата, резултатите от предишни лечения и риска от промяна на терапевтичния режим на пациента.xxvi
Изолационните мерки допринасят за забавяне на навременното диагностициране и лечение на пемфигус, от което следва по-висок риск от неблагоприятна прогноза, инвалидизация на болните и отрицателен икономически ефект. Не на последно място, голямата психо-емоционална тежест на COVID 19, заедно с високите нива на психиатрична заболеваемост и нарушено качество на живот, налагат оценка на психологическото им състояние и разработване на програми за психологическа подкрепа за пациентите с пемфигус, особено тези на високи дози системни кортикостероиди.xxvii
Експертни препоръки за лечение на пациентите с пемфигус по време на COVID-19
Изброените по-горе ефекти на COVID-19 върху пемфигуса налагат обобщаване на картината и изработване на препоръки за поведение, лечение и профилактика. През юли 2020 г. в опит да се оценят всички пациенти с АИБД и COVID-19, е извършен бърз систематичен преглед, регистрирал общо 732 пациенти с АИБД, от които 211 са с пемфигус, 112 – с пемфигоид, а за останалите 409 не е уточнено.xxviii В резултат от този анализ се заключава, че пациентите с АИБД на имуномодулираща терапия по принцип не са изложени на повишен риск от тежък или фатален COVID-19, нито от повишена смъртност в сравнение с общата популация. Пандемията не повлиява хода на АИБД, поради което следва да се избягва забавяне или преустановяване на важни имуномодулиращи терапии при липса на очевиден контакт с инфекцията.
Спирането на лечението може да доведе до неконтролирана активност на автоимунното заболяване, повишена заболеваемост и смъртност. Подобен опит е споделен от китайски дерматолози през трите най-тежки месеца от пандемията в Китай. От проследените 38 пациента с АИБД, 17 са прекратили самоволно лечението си, а 21 споделят за значително психологическо въздействие. Предвид тези данни, авторите предлагат редовни телеконтакти между лекари и пациенти, внимателно наблюдение и психологическа подкрепа.xxix Във всички случаи пациентите се насърчават да се консултират със своя дерматолог преди да прекратят лечението си.xxx
Препоръките на водещи експерти в областта на АИБД се фокусират върху ефективни, но неагресивни терапевтични средства и режими по време на пандемията от COVID-19. В обобщение се предлага поддържане на имуномодулираща терапия с цел предотвратяване на неконтролирана активност на АИБД и повишена смъртност. Пациентите с потвърден COVID-19 следва да бъдат подложени на оценка на риска. Приемът на азатиоприн, ММФ, циклофосфамид, циклоспорин и метотрексат може да се преустанови по време на симптомите на COVID-19, докато лечението с локални кортикостероиди, преднизолон еквивалент 10 мг/ден, дапсон/сулфапиридин, доксициклин/тетрациклин, колхицин или IVIG може да продължи. Дозите на системните кортикостероиди над 10 мг преднизолон еквивалент следва да се редуцират в зависимост от активността на АИБД, възрастта, съпътстващите заболявания и тежестта на инфекцията в сътрудничество между дерматолога и лекаря, третиращ COVID-19. Рязко намаляване на дозата или спиране на системните кортикостероиди не е препоръчително, особено при тежки АИБД. Освен това има данни, че преднизон (преднизолон) въздейства благоприятно върху COVID-19, а от друга страна имуносупресивните средства могат да окажат ефект при свръхактивиране на имунната система, т.нар. „синдром на цитокиновата буря“, който е отговорен за белодробното увреждане, причинено от SARS-CoV-2.xxxi
Експертни препоръки за анти-COVID-19 ваксинация на пациентите с пемфигус
По отношение на анти-COVID-19 ваксинацията на пациентите с пемфигус, експертната група по АИБД към Европейската академия по дерматология и венерология (EADV) съветва придържане към ваксините, одобрени от Европейската агенция по лекарствата. За предпочитане е ваксиниране на пациентите по време на ремисия на кожното заболяване, както и преди планова имуносупресия, когато това е възможно, особено ако предстои приложение на ритуксимаб. Счита се, че ваксинацията е най-ефективна при ниско ниво на имуносупресия. Въпреки това, поради реално съществуващ риск от рецидив на АИБД, не се препоръчва редукция на имуномодулиращата или имуносупресивната терапия преди ваксинацията. Ваксинираните индивиди следва да спазват всички предпазни мерки до натрупването на повече информация за това дали и доколко те могат да пренасят SARS-CoV-2 на неимунизирани индивиди. При пациентите, лекувани с ритуксимаб, се съветва ваксинацията да се проведе поне три месеца след завършване на цикъла на лечение. В случаи, когато това е невъзможно, интервалите на дозиране на ритуксимаб трябва да се удължат така, че приложението на ваксината да предхожда с минимум 4 седмици следващата инфузия на лекарството, тъй като по-ранната ваксинация е свързана с риск от недостатъчна ефективност.xxxii
Информация за пациентите и здравните специалисти
Редица организации, в т.ч. работната група по АИБД към EADV, Европейската референтна мрежа (ERN), Международната фондация за пемфигус и пемфигоид (IPPF) и др., разработват инструкции и информация относно общите предпазни мерки, ефектите на системните кортикостероиди, адювантната терапия, ритуксимаб и други лечебни режими по време на пандемията.xxxiii,xxxiv Препоръчва се спазване на общите предпазни мерки за защита на възрастни и имуносупресирани болни, вкл. социална дистанция, прилагане на теледерматология, скрининг на пациентите за COVID-19.
На здравните специалисти, които лекуват пациенти с АИБД, поради близкия контакт с ексудиращи ерозивно-раневи повърхности, се препоръчват три нива на лични предпазни мерки (ЛПМ) в зависимост от резултата от PCR-SARS-CoV-2 и тежестта на двете заболявания, АИБД и COVID-19.30 Тези мерки са добавени към други препоръки за персонала, касаещи COVID-19.xxxv Актуализация на ситуацията е налична и на съответната страница на Световната здравна организация (WHO) и Центъра по контрол на болестите (CDC).
Международни пациентски регистри
По време на пандемията редица национални дерматологични дружества и Американската академия по дерматология (AAD) организират регистри на кожните прояви на COVID-19, чиято цел е да се кумулират и разпространят бързо познанията сред общопрактикуващите лекари и специалистите.xxxvi Наред с това, съответната работна група на EADV създава специфичен регистър за пациентите с АИБД, засегнати от COVID-19, достъпен на следния сайт: https://recovab.umcg.nl
Перспективи и заключения
Познанията за въздействието на COVID-19 върху АИБД и по-конкретно пемфигус, все още се основават на анекдотични случаи, лимитирани клинични серии и единични експертни препоръки. Наличната информация е полезна, но често противоречива и изисква постоянна актуализация. Необходими са по-всеобхватни проспективни наблюдения.
Изучаването на взаимодействията между COVID-19 и различните видове имунен отговор води до убеждението, че редица лечения с конвенционални и нови средства могат да бъдат провеждани безопасно по време на пандемията, а някои от тях дори имат потенциал да редуцират животозастрашаващите ефекти на SARS-CoV-2. Предстои преоценка на терапевтичните стратегии за АИБД, в частност на пемфигус, в условията на COVID-19.xxxvii
Библиография
