Брой 7/2020
Д-р С. Костянева-Желинска, Проф. д-р М. Конарева-Костянева
Катедра по очни болести, Медицински Факултет, Медицински Университет – Пловдив,
Университетска очна клиника, УМБАЛ „Св. Георги” ЕАД – Пловдив
Рисковите фактори за развитие на глаукома са многобройни и някои от тях все още дискутабилни. Първостепенен очен рисков фактор остава повишеното вътреочно налягане (ВОН) и неговите флуктуации. Трябва да се имат предвид напреднала възраст, етническата принадлежност, фамилна обремененост, миопия, наличие на псевдоексфолиации, тънка централно роговица, системни съдови заболявания, ендотелната дисфункция, имунологични заболявания, оксидативен стрес, намалено цереброспинално налягане и др. От значение за глаукомния процес е наличието на фактори от съдов характер като вазоспастично заболяване (мигрена, болест на Reaynaud), нощни падове на кръвното налягане, високо кръвно налягане, промени в очно перфузионно налягане, сънна апнея. Към системни фактори, асоциирани с глаукома, се причисляват нарушения в липидната обмяна и захарен диабет.
При пациенти в напреднала възраст с разнообразни заболявания, които приемат много и различни групи лекарства, лечението на глаукома може да бъде изключително предизвикателно. Познаването на системните заболявания и потенциалните лекарствени взаимодействия, особено между различни системни и антиглаукомни лекарства, е важно за правилното поведение при пациентите с глаукома (1).
Метаболитните нарушения като захарен диабет, дислипопротеинемиите, хипертриглицеридемия и повишено артериално налягане могат да имат важна роля появата и за прогресията на заболяването (2).
Нарушения в липидната обмяна и глаукома
Нарушенията на липидния метаболизъм могат да бъдат резултат от неадекватен прием на храни, богати на липиди, лошо храносмилане и неусвояване на липидите в стомашно-чревния тракт или нарушения в клетъчния липиден метаболизъм.
Дислипопротеинемиите са метаболитни нарушения, които се характеризират с промяна в концентрацията или състава на един или повече плазмени липопротеини и техните съотношения.
Главните липопротеини са хиломикрони, липопротеини с много ниска плътност (VLDL), липопротеини с ниска плътност (LDL) и липопротеини с висока плътност (HDL). Липопротеините с висока плътност (HDL) са почистващи холестерола и следователно са маркирани като защитен фактор при атеросклерозата (3). Потвърждава се, че атеросклерозата с наличието на по-високо вътреочно налягане оказва лошо влияние върху развитието на глаукомния процес (4).
Липопротеините са форма на транспортирани липиди в кръвта. Общите липиди се разпределят в три групи: холестерол, триглицериди и фосфолипиди. Холестеролът и триглицеридите, като серумни липиди, са едни от най-важните фактори за появата на атеросклерозата. Серумните липидни стойности са свързани и с възрастта на пациентите.
Влиянието на холестерола върху глаукомния процес се изучава от 1950 г. насам. Повишени нива на продукти на липидната пероксидация са открити във вътреочната течност при пациенти с глаукома (5) и се увеличават с прогресирането на глаукомното заболяване (6). Клинически е установено, че дислипидемиите се появяват по-често при пациенти с ПОЪГ (7) и са открити при 10-30% от тези пациенти (8,9). Хиперхолестеролемията и повишените нива на триглицеридите увеличава ВОН с приблизително 1-2 mmHg (10). Появата на хиперхолестеролемия е значително по-честа при глаукома в нормално налягане (Normal tension glaucoma – NTG), отколкото при ПОЪГ (11) и се счита за рисков фактор за прогресия на дефектите в зрителното поле при NTG (12).
Метаболитни аномалии при пациенти с ПОЪГ са в центъра на вниманието на редица проучвания. Moses et al. (13) предполагат, че няма значителни разлики в общите стойности на холестерола, HDL, LDL и триглицеридите в две групи пациенти – с и без ПОЪГ. По същия начин няма разлика, когато става дума за хиперхолестеролемия и хипертриглицеридемия в проценти. Kovačević et al. (14) посочват, че при пациенти с по-високи стойности на общ холестерол, особено на LDL фракцията му, се наблюдава асоциация с глаукома. В това проучване стойностите на серумните липиди са сходни и в двете групи за триглицеридите, HDL и LDL липопротеините, но стойностите на холестерола са значително по-високи в групата с ПОЪГ.
За лечението на липидните нарушения, освен промяна на начина на живот и хранителни навици, както и диета и физически упражнения, се използва и медикаментозна терапия. Статините са от значителна важност. Установено е, че употреба на статини за период по-дълъг от 23 месеца може значително да намали риска от глаукома (15). Употребата на статини при терапия на хиперлипидемия не може да промени стойностите на вътреочното налягане при пациенти с глаукома, но може да намали появата на риск от глаукома (16) и да забави глаукомната прогресия (17).
Каква е ролята на Omega-3 мастните киселини при глаукома? Omega-3 мастните киселини предпазват ендотелните клетки, понижават кръвното налягане, инхибират тромбоцитната агрегация, понижават триглицеридите и общия холестерол, повишават HDL фракцията, инхибират синтеза на простагландини. При глаукомни пациенти са установени намалени нива на Omega-3 мастни киселини в сравнение с техните здрави близнаци (18). Проучвания върху опитни животни с Omega-3 мастни киселини демонстрират намалено ВОН (19) и повишен отток на вътреочната течност през трабекуларната мрежа.
От друга страна е установена и връзка между антиглаукомната терапия и липидите. Stewart et al. предполагат, че β-адренергичните блокери, използвани в терапията на глаукома, могат да имат влияние върху стойностите на серумните липиди (20).
Връзката между глаукома и дислипидемия не е проучена толкова широко, колкото връзката на глаукома с хипертония или диабет. Както в случая на системна хипертония, има публикувани съобщения, че дислипидемията може да бъде свързана с повишаване на ВОН (21,22). Въпреки това очното изследване в Пекин установи, че въпреки положителната корелация между дислипидемия и ВОН, няма връзка на дислипидемията с глаукома (22). Канг и неговите колеги също не откриват връзка между риска от ПОЪГ и общия холестерол, но консумацията на високо съотношение от n-3 към n-6 полиненаситени мазнини е свързана с повишен риск от ПОЪГ (23). По същия начин, Ко и колеги откриват връзка между самоотчетения диабет и глаукома в Националното проучване за изследване на здравето и храненето, но тази асоциация е значима след коригиране на нивата на триглицеридите (24).
Захарен диабет и глаукома
Захарният диабет (ЗД) е обединяващ термин за група хетерогенни метаболитни нарушения, които се характеризират с повишени нива на глюкоза в кръвта (хипергликемия). Механизмите, водещи до хипергликемия, са свързани с главния хормон, регулиращ глюкозния метаболизъм в човешкото тяло – инсулин – и са абсолютна инсулинова резистентност, относителна инсулинова резистентност (дължаща се на нарушена ефективност на инсулина) или двете заедно. Различават се следните типове диабет:
Тип 1 диабет – касае се за деструкция на бета-клетките в Лангерхасовите острови на панкреаса, което води до абсолютна инсулинова резистентност;
Тип 2 диабет – асоциира се често с други проблеми на метаболитния синдром, главно включва относителна инсулинова резистентност, сред причините за тип 2 са генетични фактори, повишено тегло, лоша диета, стрес, намалени нива на витамин D;
Гестационен диабет – нарушения на глюкозния толеранс, който се появява за първи път или се диагностицира по време на бременност;
Други специфични типове диабет – заболявания на екзокринния панкреас (панкреатити, хемохроматози), ендокринопатии (синдром на Кушинг, акромегалия, плеохромоцитом), генетични дефекти на бета-клетъчната функция, редки форми на автоимунен диабет.
Въпреки че има много известни микросъдови усложнения, загубата на зрение от диабетна ретинопатия е една от най-пагубните за засегнатите хора. Има все повече доказателства, които предполагат, че пациентите с диабет имат и по-голям риск от глаукома. Въпреки че патофизиологията на глаукомата не е напълно изяснена, то диабетът и глаукомата изглежда споделят някои общи рискови фактори и патофизиологични сходства. Има проучвания, в които се съобщава, че наличието на диабет и повишените нива на глюкоза на гладно са свързани с повишено вътреочно налягане, което е основният рисков фактор за глаукомна оптична невропатия.
Постулирани са няколко общи механизма за възможната връзка между глаукома и диабетна ретинопатия. Диабетът и хипергликемията се свързват с гликиране на липиди и нарушения в липидния метаболизъм, които могат да повишат оксидативния стрес и да насърчат клетъчната апоптоза – същият механизъм, по който възниква загубата на ретинени ганглийни клетки (РГК) при глаукома (25).
Съдовата дисрегулация е описана както при диабетна ретинопатия, така и при глаукома, като при двете състояния се съобщава за регулиране на азотния оксид, който се явява мощен вазодилататор (26). Азотният оксид е известен регулатор не само на съдовия тонус, но и на апоптозата (27,28). Освен това е показано, че реактивните видове азот допринасят за възпалителни реакции чрез оксидативен стрес и дегенерация на зрителния нерв (28, 29, 30). Свръхекспресията на матричната метапротеаза-9 е свързана със структурни промени в главата на зрителния нерв при пациенти с диабет, като по този начин се осигурява друга потенциална връзка между диабет и глаукома (25, 31, 32).
Други пътища, по които изследователите свързват диабет и глаукома, включват дисфункция на глиалните клетки и увреждане на ретроградният аксонален транспорт (25). Глиалните клетки, като астроцитите, са невронни клетки, които поддържат и защитават невроните в централната нервна система, включително ретината и зрителния нерв. Дисфункцията на тези клетки е доказана при животински модели на диабет и глаукома и се смята, че тя допринася за невровъзпалителни пътища на апоптоза (33). Освен това е постулирано, че промените в ремоделирането на съединителната тъкан, дължащи се на диабет, могат да засегнат както ламина криброза, така и трабекуларната мрежа, като по този начин потенциално се увеличава риска за глаукома чрез биомеханични промени в зрителния нерв и увреждане на отока на камерната течност, засягащ хомеостазата на ВОН (25).
Инсулиноподобният растежен фактор е необходим за правилния глюкозен метаболизъм в централната нервна система и резистентността към инсулин може да допринесе за развитие на невродегенеративни процеси в резултат на това (34). По отношение на глаукомата е посочено, че инсулинът и инсулиноподобният растежен фактор играят роля за оцеляването на РГК (34,35,36). Освен това се съобщава, че инсулинът засяга ВОН: по-ниското ВОН се свързва с индуцирана от инсулин хипогликемия, докато повишеното ВОН се свързва с инсулиновата резистентност (37,38). Ретроспективно клинично проучване на голяма група от пациенти с диабет и ПОЪГ доказва, че метформинът, средство от първа линия, използвано при лечение на захарен диабет тип 2, е свързан с понижен риск от развитие на ПОЪГ (39). В допълнение, генетичният полиморфизъм, свързан с функцията на бета-клетките на панкреаса при захарен диабет тип 2, е свързан с повишен риск от ПОЪГ (40).
Хипертонията и хиперлипидемията отдавна се считат за важни фактори, които допринасят за развитието и прогресията на диабетна ретинопатия (ДР). Оценката и управлението, както на хипертония, така и на дислипидемия при диабетици се считат за важна част от грижата за диабетно болните от Американската асоциация за диабет (41, 42). Ролята на тези заболявания за развитието и прогресията на глаукома е по-малко изяснена. Както диабетът, така и глаукомата довеждат до значителни проблеми в общественото здраве при застаряващото население.
Няколко епидемиологични проучвания предполагат, че хората с диабет са изложени на повишен риск от развитие на глаукома и може да има патофизиологични сходства в подкрепа на връзката между тези две състояния (24, 43, 44, 45, 46). Изучаването на връзката между глаукома и захарен диабет трябва да продължи, с оглед ранно откриване и лечение на глаукомния процес и на диабетната ретинопатия и съхраняване на зрителните функции.
Артериална хипертония и глаукома
Артериална хипертонията (АХ) се среща при 48-65% от пациентите с ПОЪГ и така се превръща в най-важното системно заболяване, което е налице при глаукомно болни (47, 48). Високото артериално налягане е независим рисков фактор за ПОЪГ (49, 50, 51) и затова има важно значение за цялостната стратегия за лечение на глаукомно болния. Ключовото влияние на артериалната хипертензия върху окото е свързано с ВОН и очната перфузия.
Ефект върху ВОН
Няколко са механизмите, които описват влиянието на АХ върху ВОН: 1. Чрез увеличаване на продукцията на вътреочната течност; 2. Чрез влошаване отока на вътреочната течност.
80-85% от продукцията на вътреочна течност(ВОТ) се получава от активна секреция, 5% чрез дифузия, 15% чрез утрафилтрация (52). Повишаване на ВОН чрез повишена ултрафилтрация става чрез повишаване на налягането в цилиарните кръвоносни съдове. Продукцията на ВОТ може да се повлияе и от регулацията на перфузията на цилиарното тяло (53, 54, 55). Счита се, че стимулацията на продукцията на ВОТ се регулира от автономната нервна система. Адренергични и холинергични нервни влакна се откриват в цилиарното тяло (56) и ранни проучвания доказват повишаване на ВОН след стимулация на цервикалния ганглий. Поради повишено действие на симпатикус при хипертензия (57) може да се предполага директна стимулация за увеличена продукция на ВОТ.
Ангиотензинът се повишава при АХ и също играе роля за стимулацията на продукцията на ВОТ. Знае се, че цилиарното тяло има завършена ренин – ангиотензин система (58, 59, 60). Ангиотензин II повишава норадренергичната нервна стимулация чрез повишаване на оксидативния стрес, повишава ВОН и стимулира продукцията на ендотелин.
Отокът на ВОТ може да се наруши от действието на ендотелин 1, който се намира в повишени количества както при АХ, така и при ПОЪГ, включително и при глаукома с нормално налягане. Ендотелин 1 предизвиква контрахиране на трабекуларната мрежа (61), нарушава отока през трабекуларния апарат (62) и по този начин се повишава ВОН.
Проучвания през последните години доказват без съмнение, че нивото на ВОН зависи от систоличното и диастоличното кръвно налягане (47, 56, 63, 64). Въпреки това, значението от този факт за ежедневната практика не е толкова голямо, защото повишаването на систоличното и диастоличното налягане с 10 mmHg води до повишаване на ВОН едва с 0,2-0,3 mmHg.
Ефект върху очната перфузия
Ефектът от хипертензията върху очното перфузионно налягане в диска на зрителния нерв е с по-голяма значимост. Перфузионното налягане се изчислява въз основа на кръвното налягане в артерия офталмика, което се счита, че е 2/3 от средното артериално кръвно налягане минус стойността на ВОН. Средното артериално кръвно налягане се изчислява от диастоличното налягане плюс 1/3 от разликата между диастоличното и систоличното налягане.
Очното диастолично перфузионно налягане (което представлява разликата между диастоличното кръвно налягане и ВОН) и очното систолично перфузионно налягане (систоличното налягане минус ВОН) се използва за изчисление на очната перфузия. Има преобладаване на ПОЪГ, ако диастоличното перфузионно налягане спадне под 50-70 mmHg (47, 50) или ако систоличното кръвно налягане е над 120 mmHg (47). Според проучването Early Manifest Glaucoma Trial намаленото очно систолично перфузионно налягане е рисков фактор за прогресия на глаукома (65).
Варирането на стойностите на кръвното налягане и денонощните колебания са също от значение за прогресията на глаукомния процес. Чувствителността на глаукомните пациенти към флуктуации в кръвното налягане е разбираема от факта, че при тях, независимо от стойностите на кръвното налягане, има ендотелна дисфункция (66). Друг важен аспект е и мозъчното кръвоснабдяване при глаукомно болните. Значителните вариации в кръвното налягане – прекалено ниски или прекалено високи стойности – водят до стрес на авторегулацията и до мозъчна исхемия. На ЯМР при глаукомно болни се откриват лезии в бяло мозъчно вещество (67), както и мозъчен инсулт (68) и често тези промени възникват на фона на намалена мозъчна перфузия (69). Влошената мозъчна авторегулация, която се открива при пациенти с глаукома, е една от причините за тези промени в кръвоснабдяването (70).
АХ се открива при всеки втори пациент с глаукома и затова се явява ключово системно заболяване, с което офталмолозите трябва да се справят ежедневно. Действието върху ВОН и промените в перфузията силно атакуват зрителния нерв и ретината. При лечение на АХ трябва да се знае, че системните бета-блокери нямат ефект върху ВОН (71), докато приемът на системни Ca-антагонисти, ACE-инхибитори и комбинираните антихипертензивни медикаменти понижават ВОН (72). В тази връзка е полезно да се знае, че локалните бета-блокери, какъвто е тимололът, както и алфа-2-агонистът бримонидин, могат да имат значително понижаващо действие върху кръвното налягане (73).
Позитивно покачване на очното диастолично перфузионно налягане се открива при латанопрост (простагландинов аналог) и дорзоламид (карбоанхидразен инхибитор) (73).
ПОЪГ е мултифакторно състояние, чието повлияване става още по-сложно поради увеличаване на проучванията и знанията за рисковите му фактори. Някои от рисковите фактори не могат да бъдат повлияни – такива са генетичните фактори, възрастта, пола, намаленото цереброспинално налягане, централната роговична дебелина и миопията. Само някои рискови фактори могат да се контролират. Освен достатъчно снижаване на ВОН и подобряване на навиците (спиране на тютюнопушенето, нормализиране на телесното тегло, достатъчно часове сън, редовно хранене, избягване на стрес, физическа активност), от огромно значение са и оптимален контрол на дислипопротеинемията, диабета и артериалната хипертония. Затова по-интензивно сътрудничество между офталмолозите и общопрактикуващите лекари е необходимо и е важна предпоставка за повлияване на глаукомния процес.
Библиография
1. Glaucoma and Systemic Diseases, Sarwat Salim, MD, FACS , M. Bruce Shields, MD, Published:October 15, 2009, Survey of ophthalmology.
2. Elisaf M, Kitsos G, Bairaletai E, Kalaitzidis R, et al. Metabolic abnormalities in Patients with Primary Open Angle Glaucoma. Acta Ophthalmol. Scand. 2001;72(2):129–132.
3. Harrison T, et al. Principles of Internal Medicine. 16th Edition. Mc Graw Hill, Medical Publishing Division; 2005. pp. 2286–2298.
4. Alajbegović R. Primarni glaukom. Sarajevo: Sarajevo-Publishing; 1997. pp. 32–33.
5. Babizhayev MA1, Bunin AYa. Lipid peroxidation in open-angle glaucoma. Acta Ophthalmol (Copenh).1989;67(4):371-7
6. Kurysheva NI1, Vinetskaia MI, Erichev VP, Demchuk ML. Kuryshev SI. Contribution of free-radical reactions of chamber humor to the development of primary open-angle glaucoma. Vestn Oftalmol. 1996;112(4):3-5.
7. Erb 2002 Erb C, Datum K-H, Flammer J Vaskulaere Risikofaktoren beim Glaukom – eine Umfrage bei Audenaerzten. Klin Monatsbl Augenheilkd 1999;214:aA8-12
8. Erb C, Gast U, Schremmer D. German register for glaucoma patients with dry eye.I.Basic outcome with respect to dry eye. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2008;246:1593-1601
9. Lin HC, Chien CW, Hu CC, Ho JD. Comparison of comorbid conditions between open-angle glaucoma patients and a control cohort: a case control study. Ophthalmology. 2010;117(11):2088-95
10. Tan GS1, Wong TY, Fong CW, Aung T; Singapore Malay Eye Study. Diabetes, metabolitic abnormalities, and glaucoma. Arch Ophthalmol. 2009;127(10):1354-61
11. Winder AF. Cirvulating lipoprotein and blood glucose levels in association with low-tension and chronic simple glaucoma. Br J Ophthalmol. 1977;61(641-5.
12. Tanaka C1, Yamazaki Y, Yokoyama H. Study on the progression of Visual Field Defect and Clinical factors in Normal Tension Glaucoma. Jpn J Ophthalmol. 2001;45(1):117.
13. Moses E, Kitsos G, Bairaktarie E, Kalaitzidis R, et al. Lipids abnormalities in patients with Primary Open Angle Glaucoma. Acta Med. Ophthalmol. 2003;54(2):164–167
14. Kovačević S, Jurin A, Didović-Torbarina A. Dislipidmija u bolesnika sa Primarnim glaukomom otvorenog ugla. Abstracts of the 7th Congress of the Croatian Ophthalmol. Society with International Participation. Ophthalmol. Croatica. 2007;16(1):51
15. Mc Gwin M, Mc Neal S, Owsley C, Girkin C, Epstein D. Statins and others cholesterol lowering medications and the presence glaucoma. Arch. Ophthalmol. 2004;122(6):822–826
16. Mc Gwin Jr G, McNeal S, Owsley C et al. Statins and other cholesterol-lowering medications and the presence of glaucoma. Arch Ophthalmol 2004; 122:822-826.
17. De Castro DK, Punjabi OS, Bostrom AG et al. Effect of statin drugs and aspirin on progression in open-angle glaucoma suspects using confocal scanning laser ophthalmoscopy. Clin Experiment Ophthalmol 2007;35:506-513.
18. Ren H, Magulike N, Ghebremeskel K et al. Primary open-angle glaucoma patients have reduced levels of blood docohexaenoic and eicosapentaenoic acids. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2006;74:157-163
19. Mancino M, Ohia E, Kulkarni P. A comparative study between cod liver and liquid lard intake on intraocular pressure in rabbits. Prostaglandin Leukot Essent Fatty Acids 1992;45:239-243
20. Stewart W, Osterman J. Serum lipids physiology and the influence of glaucoma medications. Surv. Ophthalmol. 1998;43(3):233–244.
21. Tan GS, Wong TY, Fong CW, et al. Diabetes, metabolic abnormalities, and glaucoma. Acta Ophthalmol. 2009;127:1354–61
22. Wang S, Xu L, Jonas JB, et al. Dyslipidemia and eye diseases in the adult Chinese population: the Beijing eye study. PLoS One. 2012;7:e26871
23. Kang JH, Pasquale LR, Willett WC, et al. Dietary fat consumption and primary open-angle glaucoma. Am J Clin Nutr. 2004;79:755–64
24. Ko F, Boland MV, Gupta P, et al. Diabetes, triglyceride levels, and other risk factors for glaucoma in the National Health and Nutrition Examination Survey 2005–2008. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016;57:2152–7
25. Wong VH, Bui BV, Vingrys AJ. Clinical and experimental links between diabetes and glaucoma. Clin Exp Optom. 2011;94:4–23
26. Toda N, Nakanishi-Toda M. Nitric oxide: ocular blood flow, glaucoma and diabetic retinopathy. Prog Retin Eye Res. 2007;26:205–38.
27. Cavet ME, Vittitow JL, Impagnatiello F, et al. Nitric oxide (NO): an emerging target for the treatment of glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55:5005–15
28. Hara MR, Agrawal N, Kim SF. S-nitrosylated GAPDH initiates apoptotic cell death by nuclear translocation following Siah1 binding. Nat Cell Biol. 2005;7:665–74
29. Goldstein IM, Ostwald P, Roth S. Nitric oxide: a review of its role in retinal function and disease. Vision Res. 1996;36:2979–94
30. Pacher P, Beckman JS, Liaudet L. Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease. Physiol Rev. 2007;87:315–424
31. Kuehn MH, Fingert JH, Kwon YH. Retinal ganglion cell death in glaucoma: mechanisms and neuroprotective strategies. Ophthalmol Clin North Am. 2005;18:383–95
32. Sivak JM, Fini ME. MMPs in the eye: emerging roles for matrix metalloproteinases in ocular physiology. Prog Retin Eye Res. 2002;21:1–14.
33. Nagayach A, Patro N, Patro I. Experimentally induced diabetes causes glial activation, glutamate toxicity and cellular damage leading to changes in motor function. Front Cell Neurosci. 2014;8:355.
34. Faiq MA, Dada R, Saluja D, et al. Glaucoma – diabetes of the brain: a radical hypothesis about its nature and pathogenesis. Med Hypotheses. 2014;82:535–46
35. Ballotti R, Nielsen FC, Pringle N, et al. Insulin-like growth factor 1 in cultured rat astrocytes: expression of the gene, and receptor tyrosine kinase. EMBO J. 1987;6:3633–9
36. Fischer AJ, Dierks BD, Reh TA. Exogenous growth factors induce the production of ganglion cells at the retinal margin. Development. 2002;129:2283–91
37. Hepburn DA, Fisher BM, Thomson I, et al. Autonomic mechanisms underlying intraocular pressure changes during insulin-induced hypoglycaemia in normal human subjects: effects of pharmacological blockade. Clin Sci (Lond) 1991;80:333–8
38. van Dijk HW, Verbraak FD, Stehouwer M, et al. Association of visual function and ganglion cell layer thickness in patients with diabetes mellitus type 1 and no or minimal diabetic retinopathy. Vision Res. 2011;51:224–8.
39. Lin HC, Stein JD, Nan B, et al. Association of geroprotective effects of metformin and risk of open-angle glaucoma in persons with diabetes mellitus. JAMA Ophthalmol. 2015;133:915–23
40. Shen L, Walter S, Melles RB, et al. Diabetes pathology and risk of primary open-angle glaucoma: evaluating causal mechanisms by using genetic information. Am J Epidemiol. 2016;183:147–55
41. Nathan DM, Zinman B, Cleary PA, et al. Modern-day clinical course of Type 1 diabetes mellitus after 30 years’ duration: the diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications and Pittsburgh epidemiology of diabetes complications experience (1983–2005) Arch Intern Med. 2009;169(14):1307–16
42. Standards of medical care in diabetes-2016: cardiovascular disease and risk management. Diabetes Care. 2016;39(Suppl 1):S60–71
43. Boland MV, Quigley HA. Risk factors and open-angle glaucoma: classification and application. J Glaucoma. 2007;16:406–18.
44. Pasquale LR, Kang JH, Manson JE, et al. Prospective study of type 2 diabetes mellitus and risk of primary open-angle glaucoma in women. Ophthalmology. 2006;113:1081–6.
45. Dielemans I, de Jong PT, Stolk R, et al. Primary open angle glaucoma, intraocular pressure, and diabetes mellitus in the general elderly population. The Rotterdam Study. Ophthalmology. 1996;103:1271–5.
46. Wise LA, Rosenberg L, Radin RG, et al. A prospective study of diabetes, lifestyle factors, and glaucoma among African-American women. Ann Epidemiol. 2011;21:430–39
47. Bonomi L, Marchini G, Marraffa M, Bernardi P, Morbio R, Varotto A. Vascular risk factors for primary open angle glaucoma. The Egna-Neumarkt Study. Ophthalmology 2000;107:1287-93
48. Erb C, Gast U, Schremmer D. German register for glaucoma patients with dry eye. I. Basic outcome with respect to dry eye. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2008;246(11):1593-601
49. Newman-Casey PA, Talwat N, Nan B, Musch DC, Stein JD. The relationship between components of metabolic syndrome and open-angle glaucoma. Ophthalmology. 2011;118(7):1318-26
50. Tielsch JM, Katz J, Sommer A, Quigley HA, Javitt JC. Hypretension, perfusion pressure, and primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol 1995;113:216-21
51. Wang N, Peng Z, Fan B, Liu Y, Dong X, Liang X, Luan J. case control study on the risk factors of primary open angle glaucoma in China. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2002;23(4):293-6
52. Cole DF. Transport across the isolated ciliary body of ox and rabbit. Brit J Ophthalmol 1962;46:577
53. Funk R, Rohen JW. Intraocular microendoscopy of the ciliary-process vasculature in albino rabbits: effects of vasoactive agents. Exp Eye Res. 1987;45(4):597-606
54. Macri FJ, Cevario SJ. The formation and inhibition of aqueous humor production. A proposed mechanism in action. Arch Ophthalmol. 1978;96(9):1664-7
55. Kiel JW, Hollingsworth M, Rao R, Chen M, Reitsamer HA. Ciliary blood flow and aqueous humor production. Prog Retin Eye Res. 2011;30(1):1-17
56. Gwin RM, Gelatt KN, Chiou CY. Adrenergic and cholinergic innervation of the anterior segment of the normal and glaucomatous dog. Invest Ophtahlmol Vis. Sci. 1979;18(7):647-82
57. Philipp T, Cordes U, Zschiedrich H, Distler A. Sympathicus excitability and vascular reactivity in normotensive subjects amd in patients with essential hypertension. Verh Dtsch Ges Inn Med. 1977;83:283-5
58. Sramek SJ, Wallow IH, Tewksbury DA, Brandt CR, Poulsen GL. An ocular renin-angiotensin system. Immunohistochemistry of angiotensinogen. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1992;33(5):1627-32
59. Wagner J, Jan Danser AH, Derkx FH, de Jong TV, Paul M, Mullins JJ, Schalekamp MA, Ganten D. Demonstration of renin mRNA, angiotensinogen mRNA, and angiotensin converting enzyme mRNA expression in the human eye: evidence for an intraocular renin-angiotensin system. Br J Ophthalmol. 1996;80(2):159-63
60. Vaajanen A, Vapaatalo H. Local ocular renin-angiotensin system – a target for glaucoma therapy? Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2011;109(4):217-24
61. Choritz L, Rosenthal R, Fromm M, Foerster MH, Thieme H. Pharmacological and functional characterization of endothelin receptors in bovine trabecular meshwork and ciliary muscle. Ophthalmic Res. 2005;37(4):179-87
62. Widerholt M, Bielka S, Schweig F, Lutjien-Drecoll E, Lepple-Wienhues A. Regulation of outflow rate and resistance in the perfused anterior segment of the bovine eye. Exp Eye Res. 1995;61(2):223-34
63. Gherghel DD, Hosking SL, Orgul S. Autonomic nervous system, circadian rhythms, and primary open-angle glaucoma. Surv Ophthalmol 2004;49(5):491-508
64. Costa VP, Arcieri ES, Harris A. Blood pressure and glaucoma. Br J Ophthalmol. 2009;93(10):1276-82.
65. Leske MC, Heijl A, Hyman L et al. Predictors of long-term progression in the early manifest glaucoma trial. Ophthalmology 2007;114: 1965-1972
66. Buckley C, Hadoke PW, Henry E, O’Brien C. Systemic vascular endothelial cell dysfunction in normal pressure glaucoma. Br J Ophthalmolol 2002;86:227-232
67. Stroman GA, Stewart WC, Golnik KC, Cure JK, Olinger RE. Magnetic Resonance imaging in patients with low-tension glaucoma. Arch Ophthalmol 1995;113:168-172
68. Ong K, Farinelli A, Billson F, Houang M, Stern M. Comparative study of brain magnetic resonance imaging findings in patients with low-tension glaucoma and control subjects. Ophthalmology 1995;102:1632-1638
69. Goldstein IB, Bartzokis G, Hance DB, Shapiro D. Relationship between blood pressure and subcortical lesions in healthy elderly people. Stroke 1998;29:765-722
70. Tutaj M, Brown CM, Brys M, Marthol H, Hecht MJ, Dutch M, Michleson G, Hilz MJ. Dynamic cerebral autoregulation is impaires in glaucoma. J Neurol Sci 2004;220:49-54
71. Hoehn R1, Mirshahi A, Hoffmann EM, Kottler UB, Wild PS, Laubert Reh D, Pfeiffer N. Distribution of intraocular pressure and its association with ocular features and cardiovascular risk factors: the Gutenberg Health Study/ Ophthalmology. 2013; 120(5):961-8
72. Iskedijan M, Walker JH, Desjardins O, Robin AL, Covert DW, Bergamini MV, Einarson TR. Effect of selected antihypertensives, antidiabetics, statins and diuretics on andjunctive medical treatment of glaucoma: a population based study. Curr Med Res Opin. 2009;25(8):1879-88
73. Quaranta L, Gandolfo F, Turano R, Rovida F, Pizzolante T, Musig A, Ganolfo E. Effects or topical hypotensive drugs on circadian IOP, blood pressure, and calculated diastolic ocular perfusion pressure in patients with glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47(7);2917-23
