Брой 6/2023
Д-р М. Тодорова, офталмолог
Захарният диабет (ЗД) е основен медицински проблем в целия свят. Диабетът причинява много дългосрочни системни усложнения, които имат значително въздействие върху пациента и респективно върху обществото. Това е така защото заболяването обикновено засяга индивиди в най-продуктивните им и социално-активни години (1). Захарният диабет (ЗД) засяга над 422 милиона души по света. Всяка година 1,6 милиона смъртни случая са пряко свързани с болестта. Очаква се броят на диабетно болните да достигне 700 милиона до 2045 г. (2).
Тревожни са фактите, че в световен мащаб се наблюдава тенденция към нарастване на захарния диабет (3). Ръстът на ЗД преобладава в развитите страни. Предполага се, че това се дължи на хранене с по-висок прием на въглехидрати и мазнини и намалена физическа активност (4, 5). Пациентите с диабет често развиват офталмологични усложнения като аномалии на роговицата, глаукома, неоваскуларизация на ириса, катаракта, ретинопатии и невропатии.
Най-често срещаното и потенциално с най-висок риск от слепота е диабетната ретинопатия (6, 7, 8). Диабетната ретинопатия (ДР) бива два вида – непролиферативна и пролиферативна. Пролиферативната ДР е по-тежка, с разгърнати неоваскуларни процеси, възможно отлепване на ретината и макулен едем. Тя е водещата причина за слепота при хора на възраст 20-64 години в развитите страни (9). Докато диабетната ретинопатия и макулопатия са водещи причини за преждевременна загуба на зрение при хора с диабет, друга ретинална и неретинална патология трябва да се имат предвид в диференциалната диагноза. Те включват екстраокуларни проблеми, включително орбитален целулит и парализа на черепните нерви; патология в предния очен сегмент, включително сухота в очите, зрителни смущения, повърхностни очни инфекции, преден увеит, катаракта и неоваскуларна глаукома; и патология в заден очен сегмент като ендофталмит, диабетна папилопатия и исхемична оптикопатия (10).
Важен аспект за очното здраве при диабет е колко време от поставянето на диагнозата се развиват очни усложнения, за да се оформи терапевтична стратегия за ранна и максимална защита на окото при тези пациенти. Според статистиката при пациенти с диабет тип I се наблюдава клинически значима ретинопатия след първите 5 години от поставяне на първоначалната диагноза. След 10-15 години 25-50% от пациентите показват някои признаци на ретинопатия. Това разпространение нараства до 75-95% след 15 години и се доближава до 100% след 30 години диабет тип I.
Пролиферативната диабетна ретинопатия (ПДР) е рядка през първото десетилетие от диагностицирането на диабет тип I, но нараства до 14-17% след 15 години, като негативната тенденция остава стабилна. При пациенти с диабет тип II честотата на диабетна ретинопатия е право пропорционална на давността на заболяването. От пациентите с диабет тип II 23% имат непролиферативна диабетна ретинопатия (НДР) след 11-13 години, 41% имат НДР след 14-16 години и 60% имат НДР след 16 години. Тези данни сочат, че е добре да се профилактират усложненията още след поставяне на диагнозата.
В диагностиката и проследяването на ДР е важно лабораторното проследяване на глюкоза на гладно и гликиран хемоглобин – HbA1c, с цел мониториране на диабетния контрол. От образната диагностика се провеждат флуоресцеинова ангиография, оптична кохерентна томография или т.нар OCT и B-scan ехография. Контролът на диабета и поддържането на HbA1c в диапазона 6-7% са целите за оптималното управление на диабета и респективно на диабетната ретинопатия.
Точният механизъм, по който диабетът причинява ретинопатия все още остава неясен, но са постулирани няколко теории, които обясняват типичния ход и развитието на заболяването (11, 12). В началните етапи на диабетната ретинопатия пациентите обикновено са асимптоматични, но в по-напредналите стадии на заболяването се манифестират симптоми като замъглено зрение, изкривяване на образа, загуба на зрителна острота и др.
Микроаневризмите са най-ранният клиничен признак на диабетна ретинопатия. Често протеинурията и повишените нива на урея и креатинин в кръвта са отличен предиктор за ретинопатия при пациентите с диабет. И двете състояния се причиняват от микроангиопатии, свързани със ЗД и наличието и тежеста на едното рефлектира върху другото. Агресивното лечение на нефропатията може да забави прогресията на ДР и неоваскуларната глаукома.
Проучване на Ito et al показва, че при пациенти с диабет тип 2 наличието на намалена скорост на проводимост на периферните нерви е свързано с наличието на ранна диабетна ретинопатия. Докладът включва 42 пациентa с диабет тип 2 (42 очи), които или нямат диабетна ретинопатия, или имат лека непролиферативна диабетна ретинопатия. Изследователите установяват, че последната група има значително по-ниска скорост на сeрумна сензорна проводимост и на тибиална моторна проводимост, отколкото пациентите без диабетна ретинопатия, като логистичният регресионен анализ показва, че тези скорости са независими рискови фактори за лекото непролиферативно очно заболяване (13).
Според The Diabetes Control and Complications Trial контролирането на диабета и поддържането на нивото на HbA1c в диапазона 6-7% може значително да намали прогресията на диабетната ретинопатия. Коварното при ДР като усложнение на захарния диабет е, че в началото пациентите са безсимптомни.
Ето защо към стратегията за ранна профилактика е добре да се включи и ранна диагностика. Разграничават се някои типични прояви при обстоен очен преглед. Най-ранният клиничен признак са микроаневризмите. Те се развиват вторично, поради разрушаването на капилярите вследствие загуба на перицити.
Визуализират се като малки червени точки по повърхностния слой на ретината. Възможни са кръвоизливи от по-дълбоките слоеве на ретината. Те са точковидни и петнисти подобни на микроаневризми, ако са малки. Появяват се при разкъсване на микроаневризми в по-дълбоките слоеве на ретината, като например вътрешния ядрен и външния плексиформен слой. В някои случаи хеморагиите се появяват върху повърхностния слой нервни влакна.
В прогресията на заболяването се развива оток на ретината и твърди ексудати, причинени от разрушаването на хемато-ретиналната бариера, което позволява изтичане на серумни протеини, липиди и протеини от съдовете. Възможни са също усложнения от типа инфаркт на нервните слоеве на ретината поради оклузия на прекапилярните артериоли, венозни кръвоизливи с нарастваща исхемия, интраретинални микроваскуларни аномалии и макулен оток, който е водещата причина за загуба на зрението при пациенти с диабет.
Едни от основните патофизиологични механизми за тези прояви при диабетната ретинопатия са хематологичните аномалии, типични за диабет, като повишена агрегация на еритроцитите, намалена флексибилност на еритроцитите, повишена тромбоцитна агрегация и адхезия. Това води до бавна циркулация, ендотелно увреждане и фокална капилярна оклузия, което резултира в исхемия на ретината, която от своя страна допринася за развитието на диабетна ретинопатия. Тези хематологични аномалии са пряко свързани с високите нива на кръвната захар, тъй като тогава излишната глюкоза се пренасочва към алдозоредуктазния път в определени тъкани, който превръща захарите в алкохол – сорбитол, дулцитол и т.н.
Алкохолите разрушават капилярите, те губят функцията си и стартира процесът на развитие на ДР.
Диабетната ретинопатия корелира със системната хипертония, тъй като хипертонията също може да усложни диабета поради хипертензивни промени в съдовете. Когато тези промени в ретината са насложени върху съществуваща диабетна ретинопатия, това допълнително компрометира ретиналния кръвен поток. Към контрола на хипертонията e съществено да се обърне внимание и на съпътстващата хиперлипидемия (14). Правилното лечение на хиперлипидемията може да окаже благоприятно влияние върху стабилността на ретиналните съдове и предотвратявне образуването на ексудат.
Лечението на диабетната ретинопатия може се осъществява чрез фармакологична терапия, глюкозен контрол, панретинална фотокоагулация, витректомия и криотерапия. Фармакологичното лечение се състои от кортикостероиди и моноклонални антитела, които се прилагат интравитреално. Обикновено се назначават при диабетен макулен оток и/или неоваскуларизация в ретината и диска на оптичния нерв. Медикаментозна терапия не се провежда при липса на ДР и началните стадии на заболяването, предвид инвазивност и странични ефекти. Стриктното проследяване на глюкозния контрол при ЗД и особено диабет тип I и динамичните корекции на глюкозата в кръвта води до намаляване на прогресията на ДР (15, 16).
Панретиналната фотокоагулация (Panretinal photocoagulation – PRP) представлява фокусирано приложение на високоинтензивна светлинна енергия върху ретиналните хеморагии с цел коагулация. Методът се прилага при непролиферативна ДР, ако има клинически значим макулен оток. Най-често PRP се назначава при пролиферативна ДР. В тези случаи може да се коагулира цялата ретина като се щади централната макулна област (17, 18).
При по-тежки случаи на пролиферативна ДР например при наличие на стара хеморагия в стъкловидното тяло се прибягва до витректомия. В случаи на придружаващи заболявания при пациенти с ДР като например катаракта и/ или кръвоизливи в стъкловидното тяло, се провежда криотерапия, тъй като PRP не е показана. От всички научни факти относно захарния диабет и съпътстващите го офталмологични усложнения става ясно, че липсва ефективна и безопасна профилактика на горепосочените усложнения, както и фармакологично лечение за началните стадии на ДР.
Обикновено природните продукти дават решение, но все пак те трябва да отговарят на определени изисквания. Подходящ природен продукт би бил този, който осигурява цялостен ефект на ниво съд – еластичност, ендотелна функция, реология и възпаление; поддържа интегритета на субретиналното пространство и осъществява мощна антиоксидантна защита. От моя клиниен опит на тези изисквания отговарят природните продукти Entan VGcaps и Ocolut Combi VGcaps. Entan съдържа проантоцианидин 80 мг и флавон гликозиди и терпин лактони (ginkgo biloba) 40 мг. Названието проантоцианидини се отнася за група вещества, известни като олигомерни проантоцианидини.
Проантоцианидин е природен продукт от растителен произход. От химическа гледна точка е производно на флавоноидите. Досега са идентифицирани над 4000 флавоноида и все повече се потвърждава ключовата им роля за здравето и дълголетието. Проантоцианидин разширява действието на Ocolut Combi като заздравява колагена и еластина. Той увеличава устойчивостта на капилярите, намалява капилярния хиперпермеабилитет и ускорява циркулацията на периферна кръв и лимфа. Проантоцианидин действа като антиоксидант и съдов протектор, което е от голямо значение за ретината при пациенти с диабет. Проучвания показват, че проантоцианидин понижава кръвната захар при пациенти в преддиабетно състояние и диабет тип II. Доказано е, че в зависимост от дозата той понижава нивата на кръвната захар при 30 пациента с диабет тип II, които не се нуждаят от лекарства.
Тези пациенти следвт диета и програма за физическа активност по време на изпитването (19). Проантоцианидин се дава в дневна доза от 50 мг на ден през първите 3 седмици. Следващите 3 седмици дозата беше увеличена до 100 mg и след това до 200 mg за още 3 седмици. Дневна доза от 50 мг проантоцианидин понижава значително кръвната захар както на гладно, така и постпрандиално в сравнение с изходното ниво. По-високите дози от 100 и 200 мг проантоцианидин се оказват по-ефективни, тъй като нивата на HbA1c намаляваха непрекъснато по време на изпитването от изходно ниво 8,02 до 7,37 в края на изпитването.
Това проучване, установи, че проантоцианидин не повлиява нивата на инсулина. Предполага се, че проантоцианидин улеснява усвояването на кръвната захар от клетките, които преди това са били резистентни на инсулин. Той може да се окаже отлично природно средство за предотвратяване развитието на диабет, а също и за подобряване на гликемичния контрол при пациенти с диабет тип II. Проантоцианидин е тестван при пациенти с диабет тип II, които продължават своето конвенционално антидиабетно лечение с бигванидни и/или сулфонилурейни средства за контролиране на хипергликемията. Седемдесет и седем пациента са получавали проантоцианидин 100 мг на ден или плацебо в допълнение към техните конвенционални лекарства.
Кръвната глюкоза на гладно се измерва на интервали от две седмици през пробния период от дванадесет седмици, въпреки антихипергликемичните лекарства кръв на гладно. Въпреки антидиабетните средства кръвната захар е висока в началото на опита, а именно 12,0 mmol/l в плацебо групата и 12,14 mmol/l в проантоцианидин групата. Проантоцианидин успешно подпомага понижаването на глюкозните нива в кръвта на гладно. Най-добър резултат е установен след 8 седмици прием на проантоцианидин. Вероятно това се дължи на доброто взаимодействие на антидиабетните лекарства с добавката проантоцианидин. В сравнение с плацебо глюкозопонижаващия ефект на проантоцианидин е статистически значим през целия период на лечение (19).
В допълнение към понижаването на кръвната захар, проантоцианидин доказано значително понижава и нивото на систолното кръвно налягане, липидния профил, а също и нормализира тромбоцитната активност в няколко двойно-слепи, плацебо-контролирани клинични изпитвания (20). Проантоцианидин в допълнение към стандартните антидиабетни лекарства води до значимо подобрение на кръвообращението. Пациенти, които го приемат, показват по-ниски нива на съдовия медиатор ендотелин-1, което предизвиква вазоконстрикция на кръвоносните съдове като в същото време повишава нивата на вазодилататора простациклин (19).
Изследване на съдови медиатори в кръвта на пациенти с диабет, приемащи проантоцианидин, е проведено при повече от 1200 клинични случая на диабетна ретинопатия. Двойно сляпо, плацебо-контролирано проучване на пациенти с ДР показва, че проантоцианидин, приеман в продължение на два месеца, значително намалява капилярното ретинално кървене и подобрява зрителната острота при тези пациенти (21).
Друго мултицентрово проучване с 1169 диабетици показва, че проантоцианидин, приет над шест месеца, може да спре прогресията на диабетната ретинопатия и да запази зрителната острота (22). Като се вземе предвид че Entan е двойна комбинация и освен проантоцианидин съдържа и флавон гликозиди и терпин лактони (ginkgo biloba), със сигурност проявява по-висока ефективност по отношение на вазорегулиращия ефект. Фармакологичните действия на флавон гликозидите и терпин лактоните са подобряване на церебралния кръвен поток, невропротекция, антиапоптотичност срещу увреждане, причинено от оксидативен стрес, тонизиране на съдовете и инхибиране на тромбоцитната агрегация. Неговият антиоксидантен, невропротективен и съдово циркулаторен ефект го правят потенциален кандидат за превенция и коадювантна терапия при диабетна ретинопатия (ДР).
Някои проучвания съобщават за благоприятни ефекти на екстракта от G. biloba върху ретината при хипергликемия. Приемът на стандартизиран екстракт от G. biloba при животински модели с диабет значително намалява азотен оксид индуцирания оксидативния стрес, като модулира неговата продукция. Това отслабва апоптозата на ганглийните клетки на ретината и фоторецепторните клетки. Флавоните и терпиноидите предотвратяват отлепването на ретината чрез антиинфламаторни ефекти (23), един от чиито хипотетични молекулни механизми е способността им да понижават експресията на PAF. Тъй като PAF участва критично в повишаване адхезията на левкоцитите към съдовете на ретината чрез ускоряване на протеолитичното отделяне на адхезионни молекули, инхибирането на PAF предотвратява левкоцитно-ендотелното взаимодействие и неговите възпалителни реакции впоследствие, като по този начин намалява увреждането на ендотелните клетки на ретината (24). Тези биологиичноактивни природни вещества значително намаляват транскрипционните експресии на HIF-1a и VEGF в пигментните епителни клетки на ретината при хипоксични условия. Въпреки това, молекулните механизми зад тези действия все още не са напълно изяснени (25).
Независимо от това, тези благоприятни ефекти могат да бъдат проучени чрез клинично валидиране, базирано на широко приложение за лечение и профилактика на ДР. Благодарение на пълното и рационално комбиниране на природните екстракти в състава на Entan, той осигурява цялостен ефект на ниво съд, подпомага глюкозния контрол и антиоксидантната защита на окото при диабет, с което отговаря на поставените изисквания за приложение при тази патология. Максимални клинични резултати се получават когато Entan се комбинира с Ocolut Combi за максимална защита на окото при диабет. Ocolut Combi съдържа филтри и антиоксиданти, необходими за поддържане плътността на пигментния епител на ретината и мощна антиоксидантна защита.
Въпросните активни съставки са астаксантин 2 мг, лутеин 10 мг, зеаксакнтин 750 мкг и проантоцианидин 50 мг. Астаксантин е червен пигмент, който принадлежи към групата на каротеноидите, които са 700 вида. Каротеноидите се разделят в 2 отделни групи. Първата група се нарича каротени – бета каротен, ликопен и др. Другата група, към която спада астаксантина, се нарича ксантофили – лутеин и зеаксантин. Kсантофилите имат хидрофилен край в молекулата си, което ги прави многократно по-реактивоспособни. Най-активен в човешкото тяло от всички ксантофили е астаксантин.Той преминава хемато-ретиналната бариера и осигурява антиоксидантна и противовъзпалителна защита на очите. Преминава през клетъчните мембрани. Действа като мощен антиоксидант като бързо елиминира свободните радикали и неутрализира синглетния кислород. Астаксантин е и мощен инхибитор на оксидацията на DHA (докозахексаенова киселина – ненаситена мастна киселина, съдържаща се в клетъчните мембрани, която съставлява 30% от сухата очна маса).
Действа ефективно и като невропротектор. В научната документация има данни, че астаксантин може да протектира уврежданията от исхемия (26). Интересно доказателство за невропротективните ефекти на астаксантин се получава от това проучване. Според него 5 часа преди исхемията, както и непосредствено 1 час преди исхемията, астаксантин осигурява протекция срещу мозъчно увреждане (27). Според това проучване невропротективният ефект се обяснява с предотвратяване разрушаването на клетките (28). Антиоксидантната мощност на астаксантин се подпомага от проантоцианидин, чието действие е обяснено по-горе, тъй като той е съставна част на Entan. Според някои нови данни комбинирането на проантоцианидин с лутеин повишава синергично защитата на ретината от липидна пероксидация с 60%. Лутеин и зеаксантин допълват ефектите на Ocolut Combi по отношение на пигментна и антиоксидантна защита.
Лутеин и зеаксантин действат като интраокуларни филтри. Лутеин и зеаксантин избирателно се натрупват в макулата и ретината чрез специфичния транспортен белтък туберлин и увеличават плътността на пигментния епител. Прием на лутеин 140 дни значително увеличава пигментната плътност на макулата (29). При коминирането на двата природни продукта Entan и Ocolut Combi схемата е следната: Entan се дозира 2 пъти по 1 растителна капсула след хранене, а Ocolut Combi по 1 растителна капсула дневно по време или след хранене.
При пациенти с диабетна ретинопатия тази схема е добре да се приема постоянно. Поради високата ефективност и отличния профил на безопасност по преценка на лекуващия офталмолог може да се стартира с по-висока доза на Entan, която е 3 пъти по 2 растителни капсуи дневно за 5-10 дни, след което да се продължи в стандартен дозов режим. Терапевтичните ефекти на Entan и Ocolut Combi отлично се комбинират с другите лечебни методи, ако те се наложат в хода на заболяването. Имайки предвид необходимостта от ефективна и безопасна профилактика на очните усложнения при диабет, Entan и Ocolut Combi представляват една отлична възможност.
Смятам за уместно още с поставянето на диагнозата диабет да се назначи Ocolut Combi с цел здрава ретина и добро кръвообращение и преди развитието на диабетна ретинопатия. Ако пациентът с новооткрит диабет има придружаващи заболявания като хипертония, хиперлипидемия, наднормено тегло и др., има основание да се назначи Entan като профилактика на ретинални усложнения, предвид необходимостта от универсална съдова протекция при такива пациенти.
Библиография
1. Federman JL, Gouras P, Schubert H, et al. Systemic diseases. Podos SM, Yanoff M, eds. Retina and Vitreous: Textbook of Ophthalmology. 1994. Vol 9: 7-24.
2. Zaccardi, F.;Webb, D.R.; Yates, T.; Davies, M.J. Pathophysiology of type 1 and type 2 diabetes mellitus: A 90-year perspective.
3. Postgrad. Med. J. 2016, 92, 63–69. [CrossRef] [PubMed]Bhavsar AR, Emerson GG, Emerson MV, Browning DJ. Diabetic Retinopathy. Browning DJ. Epidemiology of Diabetic Retinopathy. Springer, New York.: 2010.
4. Williams R, Airey M, Baxter H, Forrester J, Kennedy-Martin T, Girach A. Epidemiology of diabetic retinopathy and macular oedema: a systematic review. Eye (Lond). 2004 Oct. 18(10):963-83. [QxMD MEDLINE Link].
5. Gupta R, Kumar P. Global diabetes landscape-type 2 diabetes mellitus in South Asia: epidemiology, risk factors, and control. Insulin; 2008. 3:78-94.
6. Cai X, McGinnis JF. Diabetic Retinopathy: Animal Models, Therapies, and Perspectives. J Diabetes Res. 2016. 2016:3789217. [QxMD MEDLINE Link]. [Full Text].
7. Aiello LM, Cavallerano JD, Aiello LP, Bursell SE. Diabetic retinopathy. Guyer DR, Yannuzzi LA, Chang S, et al, eds. Retina Vitreous Macula. 1999. Vol 2: 316-44.
8. Benson WE, Tasman W, Duane TD. Diabetes mellitus and the eye. Duane’s Clinical Ophthalmology. 1994. Vol 3
9. Aiello, L.M. Perspectives on diabetic retinopathy. Am. J. Ophthalmol. 2003, 136, 122–135. [CrossRef] [PubMed]
10. 2022 John Wiley & Sons. Practical Diabetes 2022; 39(1): 34–39
11. Frank RN. Etiologic mechanisms in diabetic retinopathy. Ryan SJ, ed. Retina. 1994. Vol 2: 1243-76.
12. Crawford TN, Alfaro DV 3rd, Kerrison JB, Jablon EP. Diabetic retinopathy and angiogenesis. Curr Diabetes Rev. 2009 Feb. 5(1):8-13.
13. Ito A, Kunikata H, Yasuda M, et al. The Relationship between Peripheral Nerve Conduction Velocity and Ophthalmological Findings in Type 2 Diabetes Patients with Early Diabetic Retinopathy. J Ophthalmol. 2018. 2018:2439691.
14. Каменов К. Lipibor и TriOmega 1000+ – ефективна природна терапия при дислипидемии: GP news 2023 (5): 50-55
15. Rodriguez-Fontal M, Kerrison JB, Alfaro DV, Jablon EP. Metabolic control and diabetic retinopathy. Curr Diabetes Rev. 2009 Feb. 5(1):3-7.
16. Liew G, Mitchell P, Wong TY. Systemic management of diabetic retinopathy. BMJ. 2009 Feb 12. 338:b441.
17. Bhavsar AR. Diabetic retinopathy: the latest in current management. Retina. 2006 Jul-Aug. 26(6 Suppl):S71-9. .
18. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. A randomized trial comparing intravitreal triamcinolone acetonide and focal/grid photocoagulation for diabetic macular edema. Ophthalmology. 2008 Sep. 115(9):1447-9, 1449.e1-10.
19. Liu et al., 2004
20. Watson, 2003
21. Spadea et al., 2001
22. Schönlau et al., 2002
23. Huynh TP et al. Botanical compounds:effects on major eye diseases.Evid Based Complement Alternat Med2013; 2013: 549174.
24. Garland RC et al. Noninvasive molecular imaging reveals role of PAF in leukocyte-endothelial interaction in LPS-induced ocular vascular injury. FASEB J 2011; 25:1284–1294.
25. Oh JH et al. Effects of Ginkgo biloba extract on cultured human retinal pigment epithelial cells under chemical hypoxia. Curr Eye Res 2013; 38: 1072–1082.
26. Curek, et al, 2010
27. Lu, et al, 2010
28. Kim et al, 2009
29. Landrum et al., Exp. Eye Res. 1997; 65:57-62
Адрес за кореспонденция:
Д-р М. Тодорова
6 ДКЦ – София
1309, София
ж.к. Илинден, ул. „Коньовица“, 65
е-mail: maria.elena7f@gmail.com
