Брой 8/2019
Д-р А. Георгиева
Офталмолог, СБАЛОБ “ЗОРА“ – София
Макулната дегенерация, свързана с възрастта (МДСВ) представлява дегенеративно увреждане на централната част на ретината (макулата). Заболяването е водещата причина за необратима загуба на централното зрение в развитите държави.
МДСВ има мултифакторна етиология, включваща различни фактори – такива от околната среда (диетични, тютюнопушене), демографски (възраст, пол, раса) и генетични.
Съществуват две форми на заболяването – суха и влажна.
Сухата форма съставлява 90% от случаите. При нея настъпва атрофия на клетките на пигментния епител в макулата. Загубата им води до натрупване на отпадни продукти от обмяната под формата на депозити (друзи) под макулата. Това води до изтъняване и атрофия на тъканта на ретината. Тази форма се развива бавно, в течение на години и предизвиква бавно и постепенно намаление на зрението, като в началните стадии може и да липсват оплаквания.
По-напредналите стадии на сухата МДСВ се наричат географска атрофия. При нея се наблюдава секторна загуба на пигментен епител, както и загуба на надлежащите зрителни клетки – фоторецепторите.
Понастоящем, сухата МДСВ няма ефективно лечение. Доказано е, че дневният прием на някои хранителни добавки намалява с 25% риска от прогресия на средно тежката и тежката форма. Такива добавки са:
• Омега 3-полиненаситени мастни киселини
• 500 мг вит. С
• 400 IU вит. Е
• 80 mg цинков оксид
• 2 мг меден оксид
• 10 мг лутеин
• 2 мг зеаксантин
За географската атрофия понастоящем не съществува ефективна терапия. В момента във фаза II клинично проучване е Apl-2, който представлява инхибитор на фактор 3 на системата на комплемента. Той значително намалява експанзията на зоната на атрофия. Apl-2 се инжектира вътреочно ежемесечно или на 2 месеца. Медикаментът се тества още и за влажна форма на МДСВ.
Oracea представлява антибиотикът доксициклин. Неговите противовъзпалителни свойства се изследват при географската атрофия.
Metformin е друг медикамент, чиито противовъзпалителни свойства се проучват в лечението на географската атрофия (Glumetza®, Glucophage®, Fortamet®, Riomet®, Glucophage XR®).
Липоевата киселина е перорален медикамент, тестван при географската атрофия на макулата. Тя представлява антиоксидант/хелатор на желязото. Тя е в състояние да предотврати дегенерация на ретината при мишки в лабораторни условия и притежава ретинопротективен ефект в няколко други предклинични модели.
Стволовите клетки биха могли да заместят увредените клетки на ретинния пигментен епител и по този начин да спрат увреждането на макулата, ако бъдат трансплантирани навреме. Те се инжектират под ретината с помощта на миниатюрен катетър. Това експериментално лечение води до подобрение на зрението при 25% от пациентите, но едновременно с това крие и редица рискове, включително от отлепване на ретината.
Влажната или ексудативна форма МДСВ е по-тежката и бързо прогресираща форма на заболяването. При нея се стига до задебеляване на Бруховата мембрана под ретината, вследствие отлагането на отпадни продукти на обмяната. Това затруднява преминаването на кислород от съдовете на хориоидеята към ретината. Хипоксичната ретина реагира с производството на съдов растежен фактор – VEGF (Vascular endothelial growth factor), който стимулира растежа на нови кръвоносни съдове от хориоидеята – неосъдове. Те започват да растат през нововъзникнали руптури към ретината, често надигайки макулата. Новообразуваните съдове са непълноценни и имат тънки, чупливи стени. Това често води до възникване на кръвоизливи и излив на течност (ексудат) в слоевете на ретината или под нея.
Загубата на зрение при тази форма става по-бързо в рамките на седмици или месеци. По-рядко може да се развие внезапна загуба на зрение в рамките на часове в резултат на остро възникнал кръвоизлив в макулата. Това клинично се манифестира с тъмно петно в центъра на зрителното поле.
Лазерното лечение е първото лечение на влажната форма МДСВ. Според проучването MPS (Macular Phatocoagulation Study), обработката на екстрафовеарната или юкстафовеална класическа форма на неоваскуларна мембрана с аргонов или криптонов лазер показва по-добри резултати по отношение на зрението в сравнение с пациентите, при които не е проведено лечение. Малки субфовеални мембрани (<1 папилен диаметър) също са подлежали на лазерно лечение. То е забавяло загубата на зрителна острота, но въпреки това се е стигало впоследствие до загуба на централното зрение. Причината за това е, че термичното лазерно лечение коагулира новообразуваните хориоидни съдове, но едновременно с това унищожава и съседните клетки на ретината и не предпазва от рецидиви. Затова на практика това лечение е било изоставено в търсене на по-безопасно и ефективно такова.
Фотодинамичната терапия е по-стар метод за лечение на влажната МДСВ. При нея се инжектира венозно вещество (вертепорфин), което има свойството да се натрупва в неоваскуларната мембрана в макулата. Последващото облъчване на мембраната с лазер със специфична дължина на вълната активира веществото и мембраната се разрушава. Ефектът, както и този на анти-VEGF инжекциите, е временен и неоваскуларната мембрана може отново да се появи. Поради високата цена на този метод и по-ниската му ефективност в сравнение с анти-VEGF инжекциите, той е индициран само в случаи когато МДСВ е резистентна на анти-VEGF лечението или такова по някаква причина е противопоказано.
Лечението с анти-VEGF медикаменти предизвиква революция в лечението на влажната форма МДСВ. Тe обратимо блокират рецептора на VEGF. Така се постига регресия на новообразуваните съдове, предотвратяване появата на нови и намаляване на ексудацията. Това от своя страна води до резорбиране на течността и кръвоизливите в макулата.
Вътреочна инжекция
Pegaptanib (Macugen®, Eyetech Pharmaceuticals) е първият такъв медикамент, който вече не се използва като монотерапия. Той представлява анти-VEGF аптамер, който компетитивно свързва изо-формата на VEGF-165. Лечението с него обаче е в състояние само да стабилизира зрителната острота в по-голяма степен от фотодинамичната терапия, без да води до значително подобрение на зрението.
Ranibizumab (Lucentis®, Genentech) представлява хуманизирано моноклонално антитяло, което свързва VEGF-A, включително и биологично активната форма VEGF110. Ефикасността по отношение подобрение на зрителната острота и забавяне на прогресията на заболяването, както и безопасността на медикамента, са доказани в пет различни проучвания.
Bevacizumab (Avastin®, Genentech) също представлява хуманизирано моноклонално антитяло, което обаче свързва всички изоформи на VEGF. Той е одобрен за лечение на метастатичен колоректален карцином, карцином на гърдата и белия дроб.
Aflibercept (Eylea ®, Regeneron) е рекомбинантен протеин, който е инхибитор както на VEGF, така и на PlGF, поради което има потенциал за по-изразен и дълготраен ефект. Препоръката е апликациите с Eylea да бъдат на всеки 4 седмици през първите 12 седмици и впоследствие интервалът да се увеличи на 8 седмици.
Понастоящем много пациенти с МДСВ изискват многократни инжекции с анти-VEGF медикамент. Поради краткотрайния им ефект се налага приложението им през интервали от 4-6 седмици. Напредналите форми на макулна дегенерация, както и тези със суха форма МДСВ и с географска атрофия нямат ефективно лечение.
Сравнително нов подход в анти-VEGF лечението е т.нар. treat and extend протокол. При него се прилагат ежемесечно анти-VEGF инжекции до пълното изчезване на интраретиналната и субретиналната течност. След това интервалите на инжекциите се удължават с по 2 седмици, докато не се появят нови данни за ексудация в макулата. Това лечение води до значително подобрение на зрението при намален брой инжекции.
С цел намаляване честотата на инжекциите се проучват няколко нови медикамента.
Нови медикаменти
PDS (Port delivery system) e вътреочен имплант с депо-ефект, който бавно и дозирано освобождава медикамента Lucentis. PDS е във фаза II на клинично проучване. Той има потенциала да намали честотата на инжекциите.
Brolucizumab е нов анти-VEGF препарат във фаза III, който осигурява терапевтичен ефект за 12 седмици между приложенията.
RGX-314 представлява анти-VEGF медикамент, доставян чрез генна терапия. Той има потенциала да блокира рецептора на VEGF с години. Хирургичната процедура се състои в инжектиране на безобиден адено-асоцииран вирус (AAV), носител на анти-VEGF гена под ретината. Ретиналната AAV терапия е одобрена за лечение на друг вид очно заболяване – конгенитална амавроза на Leber.
Sunitimib е друг медикамент, блокиращ рецептора за VEGF. Eдната му версия е за вътреочно инжектиране под формата на депо-препарат (GB-102), докато при другата (X-82) инхибиторът на VEGF се приема p.o. Тези 2 медикамента могат да се прилагат самостоятелно или в комбинация с други анти-VEGF медикаменти.
ORT-302 е насочен срещу нови форми на VEGF – C и D се прилага в комбинация с традиционен анти-VEGF инхибитор.
Dorzolamide-Timolol (Cosopt®) е антиглаукомен медикамент, прилаган под формата на очни капки. Ранни резултати предполагат, че той намалява течността, акумулирана в ретината при влажната МДСВ в комбинация с анти-VEGF медикамент. В момента е във фаза III клинично проучване.
APL-2 и Zimura
Съществуват данни, че системата на комплемента влошава влажната МДСВ. Поради това, инхибитор на фактор 3 на системата на комплемента, наречен APL-2, се инжектира в комбинация с анти-VEGF медикамент. Avacincaptad pegol (Zimura®) е инхибитор на фактор C5 от същата система. Zimura също така се изпитва за вътреочно приложение при географската атрофия на макулата.
RG7716 и REGN 910-3
Ангиопоетин е друг протеин, който акцелерира влажната форма МДСВ. Той е таргетът на споменатите медикаменти, инжектирани в комбинация с анти-VEGF медикамент. RG7716 е моноклонално антитяло, което инхибира едновременно VEGF и Angiopoietin II и поради това има потенциала за по-силно действие, в сравнение с медикаментите, потискащи само растежа на неосъдове.
Хирургията на лещата при МДСВ е сравнително нов метод за подобряване на зрителната острота при пациенти с краен стадий МДСВ. При него се имплантират в окото миниатюрни телескопи под формата на вътреочни лещи, които увеличават неколкократно образа и го прехвърлят върху незасегнатите участъци от макулата. Това лечение не забавя прогресията на заболяването и увреждането на макулата, но подобрява качеството на живот на тези пациенти.
Вътреочен телескоп
Заключение:
Въпреки значителния напредък в лечението на МДСВ през последните десетилетия, все още не е открито достатъчно ефективно и дълготрайно такова, поради което търсенето на нови терапевтични подходи продължава.
Литература:
1. Argon laser photocoagulation for senile macular degeneration. Results of a randomized clinical trial. Arch Ophthalmol. 1982;100:912–8
2. Donati G, Kapetanios AD, Pournaras CJ. Principles of treatment of choroidal neovascularization with photodynamic therapy in age-related macular degeneration. Semin Ophthalmol. 1999;14:2–10
3. Klein R. Overview of progress in the epidemiology of age-related macular degeneration. Ophthalmic Epidemiol. 2007;14:184–7
4. Lalwani GA, Rosenfeld PJ, Fung AE, Dubovy SR, Michels S, Feuer W, et al. A variable-dosing regimen with intravitreal ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: year 2 of the PrONTO Study. Am J Ophthalmol. 2009;148:43–58
5. Martin DF, Maguire MG, Ying GS, Grunwald JE, Fine SL, et al. CATT Research Group. Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2011;364:1897–908
6. Regillo CD, Brown DM, Abraham P, Yue H, Ianchulev T, Schneider S, et al. Randomized, double-masked, sham-controlled trial of ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: PIER Study year 1. Am J Ophthalmol. 2008;145:239–48
