Брой 8/2016
Д-р А. Георгиева, д. м., Проф. д-р И. Петкова, д. м.
Очна болница „Зора“
Макулната дегенерация, свързана с възрастта (МДСВ), e на първо място като причина за намалено зрение в развитите държави във възрастта над 65 години. Със застаряването на населението в световен мащаб честотата на това заболяване непрекъснато се увеличава.
Най-честата форма МДСВ е т.н. „суха форма“ (80-90% от случаите). При нея малки, богати на холестерол депозити – „друзи“, се отлагат между пигментния епител на ретината и подлежащия слой от кръвоносни съдове. Те блокират способността на ретината да се освобождава от отпадните продукти на обмяната и да получава хранителни вещества от подлежащите кръвоносни съдове. С времето зрителните клетки – пръчици и конусчета, атрофират и загиват. Тази форма МДСВ се развива бавно, с течение на години.
„Влажната“ форма МДСВ се нарича още неоваскуларна или ексудативна и се дължи на абнормно разрастване на кръвоносни съдове (хориоидна неоваскуларизация) от съдовете на хориоидеята през Бруховата мембрана. Пролиферацията на тези абнормни съдове се стимулира основно от съдов растежен фактор (vascular endothelial growth factor – VEGF). Тези новообразувани съдове са чупливи и често водят до възникване на кръвоизливи и ексудация на протеини в макулата. Оставена нелекувана, тази форма МДСВ води до необратимо увреждане на фоторецепторите на макулата, вследствие на кръвоизливи, ексудация и впоследствие цикатризация от новообразуваните съдове и бърза загуба на централното зрение.
Географската атрофия на макулата представлява напреднал стадий на суха форма МДСВ, при която в макулата се формира различна по големина зона с липса на пигментен епител и фоторецептори. Тази зона обикновено започва в центъра и бавно прогресира към периферията. В напредналите стадии географската атрофия може да предизвика значителна загуба на централното зрение и поява на централен скотом – тъмно петно в центъра на зрителното поле.
Понастоящем лечението на МДСВ може най-общо да се раздели на два вида: анти-оксиданти и витамини при сухата форма и вътреочни инжекции с анти-VEGF медикаменти при влажната форма. Такива медикаменти са ranibizumab (Lucnetis, Genentech), bevacizumab (Avastin, Genentech) и aflibercept (Eylea, Regeneron). Множество широкомащабни проучвания като ANCHOR и MARINA, View 1 и 2 (aflibercept), CATT и IVAN (bevacizumab) са доказали, че тези медикаменти са ефективни за стабилизиране на зрението при 90% от пациентите и водят до подобрението му при 40% от болните. За да бъде лечението ефективно, то трябва да започне в по-ранните стадии на заболяването, преди да се е формирала цикатрициална тъкан в макулата. Страничните ефекти от приложението на тези медикаменти са редки, но потенциално опасни. Системните включват повишен риск от тромоемболични инциденти при пациенти със сърдечно-съдови заболявания. Локалните странични ефекти включват бактериален или стерилен ендофталмит, развитие на катаракта, хеморагия и отлепване на ретината. При продължителното прилагане на тези медикаменти ефективността им намалява – феномен, известен като тахифилаксия. Друг страничен ефект от множеството повтарящи се анти-VEGF инжекции, доказан в проучванията CATT и IVAN, е изтъняване на ретината и формиране на географска атрофия.
Така че, търсенето на нови медикаменти и алтернативни начини на приложението им продължава в множество проучвания по цял свят.
В близко бъдеще няколко интравитреални медикамента за лечение на влажната форма МДСВ имат потенциал да навлязат в клиничната практика:
Fovista (Ophthotech) е медикамент, който в момента е във фаза на клинично изпитване. Той представлява инхибитор на PDGF (platelet derived growth factor). Fovista предотвратява свързването на PDGF към рецепторите на перицитите, което ги лишава от способността им да адхезират към новообразуваните кръвоносни съдове. Оставени незащитени, ендотелните клетки стават крайно податливи на действието на анти-VEGF медикаментите. Поради това свое уникално действие да „оголва“ съдовете от перицити, медикаментът може да повлияе както незрели, така и вече зрелите кръвоносни съдове в по-късните стадии на заболяването. Във фаза II на проучването е доказано, че комбинираното приложение на Fovista с Lucentis води до по-голямо подобрение на зрителната острота, отколкото само приложението на Lucentis.
DARPin (designed ankyrin repeat proteins) е друг медикамент в процес на проучване. Веществото представлява моноклонално антитяло, получено по генно-инженерен път, което проявява високоспецифична способност да свързва протеините на белтъка анкирин. Медикаментът свързва таргетно молекулата на VEGF-A, но по различен начин от bevacizumab, aflibercept и ranibizumab. Първият кандидат от тази група, молекулата MP0112, разработвана от Allergan, е преминала фаза II клинично изпитване и е доказала по-дълготраен ефект, в сравнение с използвания в момента ranibizumab.
Използването на депо-медикамент с пролонгирано освобождаване ще елиминира необходимостта от ежемесечни инжекции. Alcon извършва проучването EBSA 1008, което използва хуманизирано антитяло, което представлява изключително силен инхибитор на всички форми на VEGF, прилагано при продължителна инфузия. При успех на проучването е възможно използването на микродози (напр. под формата на капсула) с дозирано освобождаване на медикамента за дълъг период от време.
Могат ли очни капки да заменят инжекциите с анти-VEGF медикаменти?
Топикалната терапия би елиминирала рисковете и неудобството от интравитреалните инжекции.
Изследователи от University College London наскоро докладваха резултати от проучвания с животински модели, демонстриращи възможността за създаване на препарат, съдържащ нано-партикули от анти-VEGF медикамента bevacizumab (Avastin) под формата на очни капки, който може да достигне в терапевтична доза до задния очен сегмент. Необходими са обаче допълнителни проучвания, които да дефинират безопасността, ефективността и необходимите дозировки на подобно лечение.
В момента във фаза II е проучването на веществото squalamine lactate под формата на очни капки, който представлява вътреклетъчен инхибитор на неоангиогенезата.
Инхибитори на системата на комплемента
Проучването ASap изследва ефективността и безопасността на прилагания интравитреално инхибитор на системата на комплемента APL-2 при влажна форма МДСВ и при географска атрофия на макулата. Системата на комплемента играе важна роля във възпалителния отговор. Активирането й води до локално възпаление, тъканно увреждане и повишаване нивата на ангиогенни фактори като VEGF. Досега е доказано, че 8 фактора от системата на комплемента играят роля при МДСВ, а APL-2 свързва и блокира фактор С3, който има ключова роля в активирането на каскадата. Експерименталните проучвания върху животни показват липса на токсичност и минимално количество от медикамента в системното кръвообращение. При проучванията върху хора зрителната острота остава стабилна при повечето пациенти и се подобрява при малка част от пациентите.
Радиационна терапия
Радиотерапията отдавна се използва в лечението на онкологичните заболявания. Ефектът й се състои в унищожаването на бързорастящите туморни клетки. Подобна терапия би могла да повлияе и бързорастящите кръвоносни съдове, с които е свързана „влажната“ форма МДСВ. В момента обаче има две основни препятствия. Използваните мощности от радиационните източници при злокачествените заболявания са прекалено силни. За да достигнат до ретината, системите, използвани в онкологията, трябва да пропуснат деструктивните лъчи през предния сегмент на окото, увреждайки техните структури. Другото предизвикателство е поддържането на окото в неподвижно състояние, докато трае процедурата. За целта се използва специална контактна леща, която да имобилизира окото, докато източникът на рентгенови лъчи насочва снопа през трите таргетни позиции на склерата към точка в центъра на ретината.
При терапията Oraya се използват нискоенергийни Х-лъчи, които се фокусират върху макулата през различни участъци на склерата (на 5,6 и 7 ч) под формата на последователни снопове. По този начин се избягва преминаването на лъчите през предния очен сегмент, но ефективна доза от тях достигат макулата.
Проучване, приложено при 230 пациенти с терапията Oraya, доказва редуциране с 45 % на необходимия брой анти-VEGF инжекции.
Друга терапия на влажната форма МДСВ, т. нар. SalutarisMD Treatment, използва трансскеларлно брахитерапия – поставя се терапевтичен радиоизотоп (Стронций 90) възможно по-близо до макулата за 5-6 минути. Смята се, че поради краткия пробег на лъчите, облъчването е съсредоточено върху много малка площ, именно в областта на макулата. Както при Oraya терапията, при Saluris също се цели регресия на лезиите от радиацията и блокиране на растежа на неосъдовете.
Новости в лечението на сухата форма МДСВ
Проучването AREDS, демонстриращо ролята на витамините Е,С и бета-каротен и микроелемента цинк за предотвратяване прогресията на МДСВ, все още е златен стандарт. То доказва, че приемът на тези добавки за 5-годишен период на проследяване намалява риска от прогресия до тежка форма на МДСВ с 25%. През 2013 година AREDS 2 добавя данни за ролята на каротиноидите лутеин и зеааксантин, както и омега 3.
Невропротектори
CNTF (цилиарен невротрофичен фактор) е невропротективен цитокин, който предотвратява дегенерацията на фоторецепторите. Клинично проучване във фаза II доказва стабилизиране на зрителната острота и дебелината на ретината при 96 % от пациентите, приемащи висока доза от медикамента, в сравнение с 75% от пациентите в групата, приемаща плацебо.
Бромонидинът (Allergan) e α-2 адренергичен агонист, който демонстрира невропротективен ефект в проучвания при животни. Едно проучване във фаза II изследва влиянието на бромонидин тартарат при географска атрофия на макулата. Препаратът се прилага интравитреално под формата на имплант с депо-ефект, съставен от биоразградим полимер, който освобождава медикамента дозирано продължително време. Въвеждането на импланта в окото става чрез 22-gauge инжектор, който отдавна се използва за приложението на дексаметазоновия имплант Ozurdex.
Редуктори на токсичните продукти
Глутирамер ацетатът (Copaxone) е медикамент, понастоящем одобрен за лечението на множествена склероза. В момента се проучва влиянието на подкожните инжекции от препарата при МДСВ, тъй като има данни, че той намалява амилоид-индуцираната цитотоксичност върху ретинната микроглия и по този начин позволява формирането на невропротективна микроглия.
RN6G (PF-4382923 Pfizer) представлява хуманизирано моноклонално антитяло, което свързва амилоида, акумулиран в друзите и по този начин намалява количеството на токсичните продукти в ретината. Приложен интравенозно, той също така предотвратява акумулирането на Aβ40 и Aβ42, които също така имат роля при някои невродегенеративни заболявания.
GSK 933776 e хуманизирано моноклонално антитяло, насочено срещу β-амилоида, което се прилага под формата на интравитреална инжекция. В момента тече клинично проучване, изпитващо ефекта от 6-месечното му приложение при пациенти с географска атрофия.
Медикаменти, действащи по други механизми:
MC-1101 (Macuclear) се прилага локално под формата на очни капки. Този медикамент подобрява кръвния ток в съдовете на хориоидеята, като по този начин предотвратява руптурите на Бруховата мембрана. В момента се провежда двойно-сляпо проучване с препарата за период от 2 години.
Доксициклинът е друг медикамент, с който в момента текат проучвания. Има данни, че той предотвратява загубата на фоторецепторите при МДСВ. В момента се използва за лечението на възпалителните лезии при розацея. TOGA е мултицентрово проучване за изследване ефективността и безопасността на ежедневно перорално приеман доксициклин в сравнение с плацебо, с цел оценка на промените в зоната на географската атрофия.
Стволови клетки
Заместването на увредените фоторецепторни клетки на макулата– пръчици и конусчета, понастоящем не може да се извърши, тъй като те имат сложни връзки с други нервни клетки. Клетките на ретинния пигментен епител (РПЕ) не притежават такива връзки, така че тяхното интегриране със съществуващите клетки на ретината би било по-лесно. Клетките на РПЕ лесно се получават от стволови клетки. Новите РПЕ клетки могат да заместят увредените такива, да поемат част от техните функции и да препятстват клетъчната смърт на пръчиците и конусчетата, ако бъдат трансплантирани навреме. По този начин може да се получи подобрение на зрителната острота или поне забавяне на прогресията на заболяването.
В момента се провеждат няколко клинични проучвания, използващи стволови клетки най-общо от 2 източника:
– стволови клетки от човешки ембриони, които се прилагат субретинално при суха форма МДСВ и при болестта на Щаргард
– проучването CNTO 2476 използва стволови клетки от пъпна връв. Те се въвеждат субретинално чрез микрокатетър и ендоскоп. Проучването се извършва от два клинични центъра и включва пациенти с географска атрофия на макулата.
Предвид очакваното увеличение с 50% на честотата на макулната дегенерация до 2020 г, търсенето на нови медикаменти в борбата с това тежко, инвалидизиращо заболяване продължава. Голямо внимание се обръща и на профилактиката и ранния скрининг на болестта, с цел откриване на ранните й форми, при които лечението има по-голям успех, и своевременното взимане на мерки за забавяне на прогресията й.
