Брой 2/2015
В ПОМОЩ НА ФАРМАЦЕВТИТЕ
Ас. Т. Попова, Доц. д-р М. Димитров, Проф. д-р В. Петкова, Доц. д-р И. Николова
Фармацевтичен факултет, Медицински университет – София
Въведение
Капките за очи са най-широко разпространените (около 90%) офталмологични конвенционални лекарствени форми. Въпреки отличното пациентско одобрение, един от основните проблеми при тях е много бързата прекорнеална загуба на лекарствено вещество. За подобряване на офталмологичната лекарствена бионаличност се полагат значителни усилия, насочени към създаване на нови лекарстводоставящи системи за приложение в очите, като полимерни гелове, колоидни системи, циклодекстрини и носители на основата на колаген.
Нови платформи (носители) при лекарствени продукти за приложение в окото
Хидрогеловете обикновено предлагат умерено подобрение на очната лекарствена бионаличност, но заедно с това предизвикват и замъгляване на зрението. „In situ“ гел-формиращите системи са за предпочитане, тъй като могат да бъдат доставени под формата на очни капки с удължено освобождаване.
Колоидните системи, включително липозоми и наночастици, са удобни за прилагане и са подходящи за лекарствени вещества с ограничена разтворимост във вода. Сред сравнително новите терапевтични подходи в офталмологията е приложението на циклодекстрините като алтернативен подход за повишаване на лекарствената разтворимост и корнеалната проницаемост. Циклодекстриновите наносуспензии дават възможност за доставка на лекарствени вещества като стероиди, сулфонамиди, карбоанхидразни инхибитори и малки липидни молекули до задните сегменти на окото. Специфичния строеж, размер, липиден състав, електричен заряд, ниска токсичност и липса на антигенност правят липозомите атрактивна алтернатива като лекарствени носители за приложение в окото. Освен това, липозомите могат да намалят токсичността и да увеличат полуживота на лекарството и по този начин да удължат действието му. Липозомни лекарстводоставящи системи могат да се използват за натоварване на големи антитяло фрагменти без разграждане и загуба на активност.
Наносферите са наночастици с размер 50-1000 nm, при които лекарствените вещества са енкапсулирани в синтетични и/или натурални полимери, посредством което относително лесно може да се модифицира освобождаването.
Наноемулсиите представляват наночастици с размер на мицелите под 100 nm, което спомага за подобряване на тъканния пермеабилитет. За разлика от наносферите и липозомите, наноемулсиите не са много подходящи за системи със забавено освобождаване.
Колагеновите носители са били разработени като нова система за продължително доставяне на лекарство, които осигуряват високи и постоянни концентрации на лекарственото вещество в роговицата, въпреки съществуващия проблем с лекарствената толерантност.
Изглежда, че новата тенденция в научните изследвания в областта на офталмологичните системи за доставяне на лекарство е насочена към комбинация от различни технологични подходи. Тенденцията е свързана със създаване на системи, които удължават времето за контакт между носителя и очната повърхност, но в същото време забавят елиминирането на лекарството. Един от начините за оптимизиране на очното лекарствено доставяне е да се забави прекорнеалното лекарствено време на престой. Редица изследвания са установили, че муко и биоадхезията играят значителна роля за забавяне на лекарственото освобождаване, а натоварването на лекарства в липозоми и наночастици водят до увеличаване на лекарствената концентрация в очните тъкани. Получените резултати показват също, че повърхностният заряд, видът на свързване на лекарството върху наночастиците и природата на полимера са най-важните фактори по отношение подобряването на терапевтичния ефект на лекарствата при очното лекарствено доставяне.
Приготвяне на очни лекарствени форми
Очните лекарствени форми са чисти, стерилни продукти, подходящо формулирани и опаковани, предназначени за приложение в окото. Очният път на въвеждане предоставя уникални предизвикателства и възможности. Очните тъкани могат да бъдат достигнати директно с относителна лекота, използвайки капки за очи за локално приложение. За съжаление обаче, натоварването и очната абсорбция на лекарства е лимитирана при използване на традиционните разтвори и суспензии, особено при състави с ограничена разтворимост във вода на лекарственото вещество. За такива вещества, доставянето до задния очен сегмент (ретина и хориоидея) е затруднено. Затова търсенето на подходящи лекарствени форми за подобряване на локалната очна абсорбция при лечението на глаукома, възрастово зависима макуларна деградация, диабетна ретинопатия, инфекции и други очни заболявания, е изключително важно. В следствие на това, Bend Research е разработил аморфни наночастици за очно доставяне на малко разтворими във вода лекарствени вещества. Тази система увеличава бионаличността на лекарствените вещества чрез възможност за високо лекарствено натоварване, повишена лекарствена разтворимост и контактно време и бързо лекарствено освобождаване. Тези фактори водят до по-високи лекарствени концентрации в таргетните тъкани (ирис, ретина, хориоидея) от тези, които могат да бъдат достигнати чрез конвенционалните лекарствени форми. Освен това, тези високи концентрации ще доведат до удължено контактно време и до намаляване честотата на приложение.
Видове лекарствени форми за приложение в окото
Очните лекарствен форми биват: капки за очи с воден или неводен носител, очни унгвенти, очни лосиони, очни инсърти, хидрогелни контактни лещи, колагенови носители, офталмологични пръчици. Техните предимства включват: лесно прилагане както от медицинско лице, така и от самия пациент, лекарственото вещество е в разтворена форма и е готово за резорбция, което осигурява бърз ефект. Притежават следните недостатъци: много късо контактно време, ниска бионаличност, нестабилност на разтвореното лекарствено вещество, необходимо е включване на консерванти.
Капки за очи
Капките за очи са най-често използваните лекарствени форми за приложение в окото. Могат да бъдат под формата на разтвори, емулсии и суспензии. Притежават следните предимства: намаляват количеството на течността, формираща се в окото, увеличават способността на окото да дренира течност, позволяват лесно приложение на лекарства за лечение на очни заболявания и/или при офталмологични интервенции, по-нисък риск от развитие на нежелани лекарствени реакции (НЛР) в сравнение с пероралните лекарствени форми и др. Характеризират се със следните недостатъци: зачервяване на очите, раздразнение, умора, кожни обриви, възможна промяна в цвета на очите, увеличаване дебелината и броя на миглите, замъглено зрение и главоболие.
Помощни вещества, използвани за приготвяне на лекарствени форми за очи
Всички изходни материали за приготвянето на офталмологични разтвори е необходимо да бъдат с най-високо качество, а помощните вещества трябва да бъдат анализирани и да отговорят на утвърдените спецификации. Когато изходните материали са произведени стерилно преди смесването, реактивността на изходните материали, заедно със стерилизираната среда трябва да бъде определена. За изходни материали, които няма да бъдат въвеждани като разтвор в подходящ носител, частичковият размер трябва да бъде внимателно контролиран както преди употреба, така и в спецификацията на крайния продукт.
Неактивните съставки на офталмологичните разтвори е необходимо да притежават една или повече от следните функции: поддържане определена концентрация и тоничност; буфериране и поддържане определено рН; стабилизиране на активното вещество срещу разграждане; увеличаване разтворимостта; повлияване на вискозитета.
Трябва да се обмисли рационалността на употреба на различните помощни вещества, като се има предвид, че употребата на оцветяващи помощни вещества и ароматизанти е недопустима. Изборът на подходящи помощни вещества трябва да бъде направен както на база на физична и химична съвместимост, така и на оценка на биосъвместимостта с деликатните тъкани на окото.
Буфери и буфериране
Буферирането и рН на офталмологичните разтвори е от изключителна важност, тъй като стабилността им зависи от рН на средата, а освен това поддържането на определено рН е от значение за комфорта, безопасността и активността на продукта (слъзната течност е с рН-7.4). рН на офталмологичните продукти се поддържа в определени компромисни граници, така че да може да се осигури срок на годност на самия продукт в продължение на поне 2 години.
Очите, клепачите и кожата около очите са изключително чувствителни както на външни стимули, така и на промяна в осмоларитета и рН. Но тази чувствителност понякога е маскирана от някакво очно заболяване или продължително приложение на офталмологични продукти.
Оптималните, непредизвикващи дразнене капки за очи трябва да отговарят на следните изисквания: стерилност, чистота, изотоничност и изохидричност. Стерилността е от изключително значение, особено когато офталмологичният разтвор се прилага върху наранено око. Осмотичната стойност на офталмологичния разтвор трябва да бъде като тази на кръвния серум – 0.9% натриев хлорид. За да се предотвратят нежеланите промени в рН, предизвикани от освобождаването на хидроксилни йони от стъклото, в което се съхранява разтвора, се налага буфериране. В случай на рН-зависимо разграждане на активното вещество, както и рН-зависимо разтваряне, също е необходимо да бъде използван буфер.
В същото време съществуват ограничения при използването на буфери. Ограниченият буферен капацитет на лакрималната течност не допуска употребата на потентни буфери извън областта рН 6.8-7.6. При офталмологичните продукти най-често се използва фосфатен буфер с рН 7.4, поради най-голяма близост до естественото рН на слъзната течност. Разтворимостта във водни разтвори е проблематична при рН стойности под 7. Обикновено, няма да се наблюдава дискомфорт от страна на пациента, ако рН е в границите 6.6-7.8, а промяна в пермеабилитета на корнеята се наблюдава при рН стойности в обхвата 4-10. Макар и рядко, може да се използва и цитратен буфер, но неговият буферен капацитет в областта рН 7.4 е по-слаб.
Тоничност и изотонизиращи агенти
От изключителна важност е офталмологичните продукти да бъдат изотонични, като обхватът 0.5%-2.0% еквивалент на натриев хлорид не би предизвикал болка. Най-често използваните изотонизиращи агенти са натриев хлорид, калиев хлорид, буфериращи соли, декстроза, глицерин, пропиленгликол и манитол.
Консерванти, използвани при офталмологичните разтвори
Тъй като всички офталмологични разтвори трябва да бъдат стерилни, често се налага използването на консерванти. Опаковането на офталмологични разтвори в полимерни капкомерни опаковки редуцира, но не елиминира напълно вероятността от потенциално бактериално замърсяване. То може да бъде елиминирано напълно, само ако опаковката е малка и е предназначена за еднократна употреба. Изборът на подходящ консервант се ограничава до бензалкониев хлорид, тимерозал, метил и пропилпарабени, фенилетанол, хлорхексидин и полиаминопропил бигванидин.
В голяма част от случаите, офталмологичните разтвори са консервирани с бензалкониев хлорид. Ограничеността в избора на консерванти се дължи на факта, че изискванията по отношение на физична стабилност и съвместимост с лекарственото вещество и опаковката са много строги. За да се редуцира най-големия потенциален източник на бактериално замърсяване, е необходимо да бъде използвана при приготвянето единствено стерилна пречистена вода.
Стерилизация
Съществуват 6 основни метода за стерилизация: стерилизация с текуща пара, стерилизация със суха топлина, газ стерилизация, стерилизация с йонизираща радиация, стерилизация чрез филтруване и асептично приготвяне. При офталмологичните продукти, опаковани в пластмасови контейнери, най-често се използва бактериалната филтрация и асептичния метод на работа.
Технология на производство
Водните офталмологични разтвори се приготвят чрез метод, който включва разтваряне на активното вещество и помощните вещества във вода и стерилизация на този разтвор чрез топлина или филтруване. Всички контейнери, клапи, помпи и тръби е необходимо да бъдат произведени от най-високо качество корозионно устойчива стомана, особено когато се работи асептично. Някои от използваните активни вещества, напр. простагландини, които са активни и се приготвят в ниски концентрации, могат да изискват и специални технологии на смесване, за да се предотврати загуба на активност, дължаща се на абсорбция от стените на опаковката.
Опаковка
Капките за очи обикновено се опаковат в капкомерна полимерна бутилка, тъй като тя е удобна за пациентите, намалява възможността за бактериално замърсяване, по-лека е и по-евтина. Обикновено се използва полиетилен с ниска плътност (LDPE), тъй като е съвместим с голям брой лекарства. Недостатък на този вид опаковка е тяхната сорбция. Ако лекарственото вещество е светлочувствително, се изисква и допълнителна защита.
Заключение
Приготвянето на рационални, безопасни и ефективни лекарствени форми за очи е сложен и комплексен процес при който следва да се вземат предвид множество фактори както физиологични, така и чисто технологични, за да се осигури прилагане на оптимална и възпроизводима технология на приготвяне на продукта и поддържане на безкомпромисно качество и ефективност на приготвяния лекарствен продукт във времето.
