Брой 4/2019
Д-р Л. Вакрилова, д.м., Д-р З. Емилова
Медицински университет, София, Катедра по Акушерство и гинекология
Клиника по неонатология, СБАЛАГ „Майчин дом” – София
Резюме:
Прогресът в областта на перинаталната медицина в последните десетилетия снижава границата на преживяемост на недоносени деца до все по-ниски гестационна възраст и тегло. При най-малките обаче, особено тези с г.в. под 26-28 г.с. и тегло под 800g, хроничната неонатална заболеваемост остава висока. Хроничната белодробна патология, в частност бронхопулмоналната дисплазия (БПД), е сред заболяванията, създаващи сериозни проблеми през първите две години от живота. В настоящия обзор се дискутират промените в клиничната картина, свързани с повишената преживяемост на екстремно незрели недоносени, проблемите и поведението при деца с БПД и нейните усложнения – пулмонална хипертония, тежко протичащи респираторни инфекции, които влошават качеството на живот, налагат чести рехоспитализации, а в тежките случаи изходът може да бъде фатален. Обсъждат се методите на профилактика и дългосрочно лечение. Препоръчва се план за проследяване с необходимите консултации, профилактични прегледи и изследвания през първата година.
1. Дефиниране на заболяването:
Бронхопулмоналната дисплазия (БПД) е хронично, потенциално обратимо заболяване на дихателната система при недоносени новородени. Използваното доскоро като синоним обозначение Хронична белодробна болест се заменя изцяло с термина БПД. Честотата строго корелира с гестационната възраст (г.в.) и тегло при раждане – достига 15-30% при г.в. под 28 г.с. или тегло при раждане под 1000g, и е изключение при родените след 32 г.с.
Критерии за диагноза
Според консенсусната дефиниция [NIH, 2005]:
БПД = необходимост от кислород > 21% през първите 28 дни от живота
Степен на тежест – определя се според кислородните нужди на 36 г.с. при деца, родени преди 32 г.с:
– Лека БПД: FiO2* 21% (без необходимост от кислородна суплементация)
– Средно тежка БПД: FiO2 22-29%
– Тежка БПД: FiO2 ≥ 30% и/или необходимост от апаратно подпомагане на дишането (СРАР/ асистирана вентилация)
При деца, родени след 32 г.с, степента на тежест се определя според кислородните нужди при изписването или на 56-я ден от живота, което настъпи първо.
*FiO2 – фракция на инспираторния кислород
Тази дефиниция отменя най-широко използваните по-стари дефиниции на Bancalari (FiO2 > 21% на 28 дни) и Shennan (FiO2 > 21% на 36 г.с.).
Walsh et al. предлагат „физиологична” дефиниция, според която диагнозата се поставя на 36 г.с, ако при дишане на атмосферен въздух за 30 min детето не може да поддържа SpO2>90% (SpO2 – перкутанна сатурация с кислород). Това е единствената дефиниция, при която се използва конкретна стойност за долна граница на SpO2. Работи се по осъвременяване на тези критерии, с цел по-точно дефиниране на заболяването, неговата тежест, прогноза и разработване на диагностични и лечебни алгоритми.
2. Етиопатогенеза: многофакторна
2.1. Степента на незрялост на белия дроб към момента на раждане е основна предпоставка за БПД. Тя включва:
– анатомична незрялост, включваща незавършено фетално развитие на всички структури на белия дроб (малки дихателни пътища, белодробни ацинуси, алвеоли, съдово русло).
– биохимична незрялост, обхващаща синтеза и обмяната на сърфактанта, антиоксидантните и антипротеазни ензими; фактори, участващи в ендотелната регенерация (vit A), дисбаланс между про- и антиинфламаторни механизми.
2.2. Постнатални фактори: баро и волум травма, оксидативен стрес, възпалителна реакция (от инфекциозен и неинфекциозен характер) са предразполагащи за развитие на БПД.
2.3. Допълнителни фактори: фетална инфекция (хориоамнионит), персистиращ артериален канал, интерстициален емфизем, наследствена предиспоция (хиперреактивност на дихателните пътища).
3. Патоанатомични и морфологични промени
3.1. Класическа форма на БПД: тя е доминираща преди ерата на сърфактант-терапията. Описана е за първи път от Northway, 1967 г, когато при недоносени деца с дихателна недостатъчност започва широко приложение на апаратна вентилация с агресивни според днешните разбирания параметри (О2, налягания, обеми). Това води до увреждане и „ремоделиране” на всички белодробните структури:
– големи дихателни пътища – оток, некроза, метаплазия на ендотела
– малки дихателни пътища – некротичен бронхиолит, фибробластна пролиферация, перибронхиална фиброза, хиперреактивност
– ацинуси и алвеоли – редуване на ателектатични и емфизематозни участъци
– интерстициум – изразена фиброза
– белодробно съдово русло – спазъм (реверзибилен) или хипертрофия на медията на артериолите (фиксирана белодробна хипертония)
3.2. „Нова” БПД: Описва се след започване на рутинно приложение на сърфактант при недоносени с хиалинно-мембранна болест и въвеждане на нови, значително по-щадящи методи и режими на асистирана вентилация. Това прави възможно спасяването на екстремно незрели деца с г.в. под 26-28 г.с. Но в 24-26 г.с. белият дроб е на прехода от каналикуларна към саккуларна фаза на развитие (Фиг.1), т.е. едва в началото на формиране на ацини и синтез на ендогенен сърфактант от пневмоцити тип 2, възможността за газообмен е силно ограничена. С приложението на екзогенен сърфактант и подходяща асистирана вентилация тези деца могат да бъдат спасени. Но след първоначален светъл период се наблюдават бавно прогресиране на дихателната недостатъчност и повишение на кислородните нужди. Причината е в нарушение на извънутробния растеж и развитие на белия дроб, изразяващи се в:
– инхибирано ацинарно развитие или „арест” в алвеоларизацията и васкуларизацията. Налице е релативно изоставане в растежа на белия дроб спрямо растежа на детето, съответно намалена повърхност за газообмен. От друга страна, рестрикцията на васкуларизацията и намаленото сечение на белодробното съдово русло води до пулмонална хипертония, засилваща се при честите епизоди на хипоксемия, които провокират белодробен вазоспазъм.
– При „новата” БПД, за разлика от класическата форма, липсва изразена фиброза и ремоделиране на белия дроб, както и типичните рентгенови промени.
4. Клинична картина:
Хронична дихателна недостатъчност, продължаваща след 28-я ден от живота, с кислородо- и/или вентилаторна зависимост.
4.1. Физикален преглед: бъчвовиден гръден кош (при разгънатата класическа форма), тахипнея, тираж, разнокалибрени хрипове и крепитации при аускултация.
4.2. Кръвно-газов анализ: хипоксемия, хиперкарбия и на по-късен етап – метаболитна компенсация на респираторната ацидоза.
4.3. Рентгенография:
– при класическата форма – постепенна прогресия на рентгеновия образ до типичните за БПД ІІІ стадий (нееднородни засенчвания, редуващи се с дребно булозни просветлявания, имитиращи пчелна пита) и ІV стадий (редуване на емфизематозни с ателектатични участъци, изразена фиброза в интерстициума, бъчвовиден гръден кош)
– при „новата” БПД – дифузни засенчвания с увеличена плътност на белодробния паренхим, нормални до понижени белодробни обеми, липсващи или минимални промени в интерстициума.
4.4. Ехокардиография: при тежките форми на БПД – белодробна хипертония, дясно-камерно обременяване; в напредналия стадий – дясно-камерна хипертрофия и трикуспидална инзуфициенция (Cor pulmonale)
4.5. Белодробна функция: повишена белодробна резистентност, понижен динамичен комплайънс, повишен функционален остатъчен капацитет, повишена реактивност на бронхиалното дърво със склонност към бронхиална обструкция.
5. Профилактика на БПД
5.1. Пренатални кортикостероиди: курс с Betamethazon или Dexamethazon, които ускоряват съзряването на белия дроб и синтеза на сърфактант, съответно намаляват тежестта на хиалинно-мембранната болест.
5.2. Профилактика или ранно лечение на ХМБ с екзогенен сърфактант. Все по-широко се прилагат методите на неинвазивна (назална) апаратна вентилация и неинвазивно приложение на сърфактант през ендотрахеална сонда, с които се постига редуциране на баро и волутравмата. Кислородотерапията е строго контролирана с пулсоксиметрия за постигане на стабилна нормоксемия (нежелателни са както хипер, така и хипоксемични епизоди), за да се намали оксидативния стрес и образуването на токсични свободни кислородни радикали.
Комбинацията от сърфактант ендотрахеално и будезонид инхалаторно след раждането се предполага, че има добър профилактичен ефект. В момента се провеждат мултицентрични рандомизирани проучвания в тази насока, които дават обнадеждаващи резултати по отношение намаляване честотата и тежестта на БПД, както и на смъртността вследствие БПД.
5.3. Своевременно затваряне на симптоматичен персистиращ артериален канал и рестрикция на течности в първите дни от живота
5.4. Caffeine citratе: 20 мг/кг (насищаща доза) и 5 мг/кг (поддържаща) с начало веднага след раждането в комбинация с неинвазивна вентилация и ранен профилактичен сърфактант понижава честотата и тежестта на БПД и подобрява неврологичния изход.
5.5. Витамин А: интрамускулното приложение 3 х 5000Е седмично за 4 седмици води до леко понижение на смъртността, вследствие БПД при екстремно незрели новородени, но не се отразява върху дългосрочната белодробна заболеваемост.
5.6. Вентилаторни стратегии: целта е да се скъси периода на обдишване, да се използват режими с минимална баро и волутравма, с гарантиран обем, синхронизирани режими, минимални FiO2 за поддържане на нормоксемия.
– индивидуализирано решение за интубация в родилна зала, вкл. при крайно незрели недоносени
– ранна Сърфактант-апликация при интубирани деца
– INSURE (INtubation-SURfactant-Extubation) бърза екстубация след Сърфактант, последвана от подпомагане на дишането чрез назална вентилация (СРАР/nIМV/ВІРАР) или кислородотерапия без налягане.
– MIST (Minimal Invasive Surfactant Treatment) – ранно приложение на сърфактант през ендотрахеална сонда на фона на неинвазивна (назална) вентилация при спонтанно дишащи новородени
– пермисивна хиперкапния (РaCO2 55-65 mmHg)
– високофреквентна осцилаторна вентилация (HFOV) – според последни проучвания използването й не повлиява съществено честотата на БПД
5.7. Инхалаторен азотен окис (iNO) – има данни, че приложението на iNO в първите 20 дни намалява смъртността и честотата на БПД паралелно с известно подобрение на неврологичния изход при деца с тегло над 1000g и умерено изразен респираторен дистрес, но е с все още недоказан позитивен ефект при деца с тегло под 1000 g и тежък респираторен дистрес. Проучванията в тази насока продължават.
6. Терапевтично поведение при установена БПД:
6.1. Кислородът е най-важният медикамент за овладяване на хроничната хипоксемия при БПД. Целта на лечението е да предотврати развитие на пулмонална хипертония и да осигури нормален растеж и развитие на белия дроб и организма като цяло. Няма общоприети референтни граници за SpO2 при деца с БПД. По възможност трябва да се избягват резки промени в кислородната сатурация. Разумна препоръчителна стратегия при кислородотерапията е целевите интервали на SpO2 да бъдат:
– за деца под 32 г.с. 85-95%;
– за деца ≥ 32г.с. 87-97%
6.2. Диуретици:
Цел: редуциране на белодробния оток и задръжката на течности в белия дроб
6.2.1. Furosemide: бримков диуретик
Дозировка: i.v. 0.5-2 mg/kg/dosi q 12-24h
p.o. 2-3 mg/kg/dosi q 12-24h
Странични ефекти: електролитен дисбаланс – хипонатремия, хипокалемия, хипокалцемия/хиперкалциурия, нефрокалциноза (при продължителна терапия, потенциална ототоксичност,особено в комбинация с аминогликозидни антибиотици).
При продължително лечение алтерниращият режим (през ден) намалява страничните ефекти.
6.2.2. Hydrochlorothiazide – тиазиден диуретик
Дозировка: 1-2 mg/kg/dosi q 12h p.o.
Странични ефекти: хипохлоремична алкалоза, хиповолемия, намалени нива на К, Na, Mg, хипергликемия, хиперкалцемия
6.2.3. Spironolactonе – калий съхраняващ диуретик
Дозировка: 1-3 mg/kg/24h q 12-24h p.o.
Странични ефекти: хиперкалемия, хипонатремия, хиперхлоремична метаболитна ацидоза, повръщане, разстройство, хиповолемия, може да увеличи индуцирана от Дексаметазон невронална апоптоза.
6.3. Бронходилататори
Повишената реактивност на дихателните пътища, водеща до остри обструктивни епизоди, или хронично повишената резистентност (повишени тонус на гладката мускулатура на бронхите) може да изисква бронходилататорна терапия.
6.3.1. Salbutamol (Ventolin) – β2-симпатикомиметик.
Деца с развиваща се БПД могат да имат полза от β2-миметиците след втората седмица от живота.
Разтвор за инхалаторно приложение, 5mg/ml,
Дозировка: за инхалации 0.02-0.04 ml/kg с 2ml NaCl 0.9% 3-6 пъти дневно
Сироп 2мг/5мл за перорално приложение
Дозировка: 0.15mg/kg/dosi или 0.3 ml/kg/dosi р.о. в 3 приема (1ml/kg/d)
Странични ефекти – тахикардия (β1-ефект)
6.3.2. Метилксантини – неселективни инхибитори на фосфодиестеразите. Последните разграждат цАМФ и цГМФ до 5`АМФ и 5`ГМФ. Метилксантините водят до релаксация на гладката мускулатура на бронхите. При недоносени се използват и за лечение на апнеи на недоносеното като централни стимулатори на дихателния център.
Странични ефекти: тахикардия, свръхвъзбудимост, повишена гърчова готовност, диуретично действие.
Aminophylline – Sophafyllin, amp 10ml / 240mg (24mg в 1 ml)
– Novphyllin, tabl. 100 mg
Дозировка: 3mg/kg/24h в 2 или 3 приема
Внимание: има малка терапевтична ширина и лесно се предозира
Caffeine citrate (Peyona) amp. 20mg/ml
Дозировка: насищаща доза 20mg/kg i.v. за 30min eднократно през І ден,
Поддържаща доза 5 mg/kg i.v. за 10min или р.о. eднократно.
При недостатъчен ефект се увеличава до 10 mg/kg i.v. или р.о.
6.3.3. Ipatropium bromide – антихолинергичен медикамент за инхалаторно приложение. Действа чрез неселективно блокиране на мускариновите рецептори, които опосредстват действието на ацетилхолина. Все още няма рандомизирани проучвания за ефекта при недоносени новородени с БПД.
6.4. Постнатални кортикостероиди (КС)
6.4.1. КС за системно приложение
Водят до подобрение на белодробната функция, поради намаление на възпалителната реакция, микроваскуларния пермеабилитет в белия дроб и съответно – белодробния оток, съпътстващи БПД. Имат обаче редица странични ефекти: ранни – хипергликемия, артериална хипертония; късни – повишен риск от неврологични отклонения, нарушения в растежа. Поради това показанията за приложение са ограничени и се дават следните препоръки:
• начало на приложение не по-рано от 14-20-я ден от живота
• прилагат се при недоносени, които са продължително вентилаторно и кислородо-зависими, при прогресивно влошаване на белодробната функция или застрашаващо живота състояние
• предпочитат ниско дозираните и кратки курсове (3-7дни)
• прилагат се след изчерпване на възможностите на алтернативни терапии за подобрение на белодробната функция (рестрикция на течности, диуретици, бронходилататори)
Dexamethazone: Дозира се в курсове с постепенно понижаващи се концентрации:
Курс с продължителност 10-12 дни
Кратък курс с продължителност 3 дни
2 x 0.25 mg/kg q 12h за 3 дни
2 x 0.12 mg/kg q 12h за 3 дни
2 x 0.06 mg/kg q 12h за 3 дни
2 x 0.03 mg/kg q 12h за 1-3 дни
2 x 0.10 mg/kg q 12h І ден
2 x 0.05 mg/kg q 12h ІІ ден
2 x 0.025 mg/kg q 12h ІІІ ден
Може да се повтори след 7 дни
6.4.2. КС за инхалаторно приложение
Използват се при вече при установена БПД с променлив успех.
Налични у нас препарати, подходящи за приложение при недоносени деца:
Flixotide 50 Inhaler, 50 mcg/dosi, активно вещество fluticasone propionate,
Дозировка 2 дози (100 mcg) 2 пъти дневно, приложени чрез Babyhaler
Budesonide (Pulmicort), суспензия 0.25 mg/ml, amp. 2ml,
Дозировка инхалации чрез небулизатор и маска 2 x1ml (0.25 mg) през 12 ч.
6.5. Профилактика на RSV-инфекции
Palivizumab (Synagis), flac. 50 mg
Моноклонално антитяло със специфично действие срещу RSV. Прилагат се 5 апликации в RSV-сезона (от октомври/ноември до февруари/ март).
Дозировка 15 mg/kg i.m. еднократно месечно.
На профилактика подлежат всички недоносени деца, при които е поставена диагноза БПД:
• на възраст до 1 година към началото на RSV-сезон
• недоносени деца с БПД през втората година от живота (II сезон), ако е прилагано лечение 6 месеца преди началото на RSV-сезона (О2, бронходилататори, диуретици, кортикостероиди)
Поради високата си цена и строго определени индикации Synagis се предписва от специализирани комисии в неонаталните интензивни отделения (III ниво). Протоколът към Здравната каса се издава при изписването на детето, ако това стане в периода август-декември, или през месеците август-септември при деца, подлежащи на профилактика и изписани преди този период.
6.6. Лечение при деца с БПД, усложнена с пулмонална хипертония (ПХ)
6.6.1. Антихипертензивни средства: използват се в комбинация с диуретици, най-често Спиронолактон (виж по-горе)
Captopril (АСЕ-инхибитор)
Намалява белодробното, но и системното артериално налягане
Дозировка 1 mg/kg/dosi р.о. 2 до 3 пъти дневно
Nifedipinе – блокер на Са-каналчета
Белодробен, но и системен вазодилататор; може да намали миокардния контрактилитет. При новородени се използва по изключение.
6.6.2. Sildenafil
Инхибитор на ФДЕ-5 (специфична за белия дроб и пениса), удължава полуживота на цГМФ и действието на NO, води до вазо и бронходилатация, селективно редуцира белодробната съдова резистентност и налягането в пулмоналната артерия. Приложението му при деца с тежка БПД и ПХН е в процес на проучване.
Дозировка 1 mg/kg/ q 6h, p.o.
6.6.3. Инхалаторен NO – селективен белодробен вазо- и бронходилататор. Приложението му при деца с БПД и ПХН е в процес на проучване.
7. Лечение в домашни условия:
Деца с тежка БПД могат да се изпишат у дома с лечение. За целта родителите трябва предварително да бъдат обучени за проследяване симптомите на задълбочаване на дихателната недостатъчност или влошаване на общото състояние, както и за приложение на съответна терапия в домашни условия:
– допълнителен кислород – добре е това да става под пулсоксиметричен контрол с портативен пулсоксиметър. В нашата страна рядко се изписват деца с необходимост от нискодозирана кислородотерапия, въпреки, че в много страни това е практика.
– перорални диуретици или други медикаменти, най-често бронходилататори или каптоприл
– инхалаторно приложение на пулмикорт и/или вентолин
8. Препоръчителни профилактични прегледи и имунизации при деца с БПД
8.1. Детски пулмолог: до 1 месец след изписване
8.2. Детски кардиолог: до 4-ти месец; при децата с пулмонална хипертония – до 1 месец след изписването
8.3. Други консултации/препоръчителни изследвания или процедури:
• проследяване на очния статус от офталмолога, провел скрининга за ретинопатия по време на болничния престой
• детски невролог: при навършване на 40 г.с; на 3 до 6 месеца коригирана възраст
• детски ортопед: до 4-ти месец
• детски нефролог: на 3 и 6 месецо след изписването
• кръвна картина: 1 след изписването или според препоръките от епикризата; на 6 месеца
• трансфонтанелна ехография: 1 до 2 месеца след изписването
• рехабилитация: по алгоритъма за рехабилитация или според препоръките на детския невролог
• профилактика/лечение на анемия на недоносеността с малтофер 2 капки/kg/24 р.о.
• при децата с тежка форма на БПД лечението с инхалаторни кортикостероиди и/или диуретици (спиронолактон) продължава до планираните консултации с детски пулмолог и кардиолог.
• имунопрофилактика на RSV инфекции с Synagis през есенно-зимния сезон. Протоколът към Здравната каса се издава в периода август/ септември.
8.4. Ваксинации
Ваксинацията за хепатит и туберкулоза започва още по време на болничния престой след достигане на тегло 2 kg като се спазват временните контраиндикации, ако има такива. Детето обикновено се изписва с направени BCG и първа противохепатитна ваксина.
След изписването диагнозата БПД сама по себе си не е противопоказание за отлагане на останалите ваксини. Спазват се общите критерии за имунизации при недоносени деца – навършени два месеца коригирана възраст, т.е. два месеца след определения термин за раждане. Изключение прави противохепатитната ваксина – при II и III апликация следва да се спази интервал съответно 1 и 6 месеца след първата.
Заключение:
Лечението на деца с БПД е предизвикателство, изискващо координираните усилия на специалисти от различни специалности, семейството и обществото, като целта е подобряване и постигане на оптимално качество на живот при тези най-малки и лесно раними пациенти. Но с общи усилия резултатите са обнадеждяващи.
Книгопис:
1. Вакрилова Л, Б. Слънчева, С. Хитрова, Попиванова, З. Емилова, Н. Яръкова. Честота, тежест и рискови фактори за бронхопулмонална дисплазия при недоносени деца с тегло под 1500g, лекувани в Интензивно отделение на „Майчин дом”. Акуш. И гинекол. 2013;52(1):21-29.
2. Вакрилова Л, Хитрова Ст, Слънчева Б, Димитрова В, Радулова П, Нейкова К. Бронхопулмонална дисплазия при новородени с много ниско тегло – нови измерения на стария проблем. Акуш и гинекол 2015;54(4):29-36.
3. Радулова П, Вакрилова Л, Слънчева Б. Бронхопулмонална дисплазия – какво знаем днес? Акуш и гинекол 2015;54(9):37-43.
4. Ambalavanan N, Tyson JE, Kennedy KA, Hansen N, Vohr BR, Wright LL et al. Vitamin A supplementation for extremely low birth weight infants: outcome at 18 to 22 months. Pediatrics 2005; 115: e249–e254.
5. Ballard RA, Truog WE, Cnaan A, et al. Inhaled nitric oxide in preterm infants undergoing mechanical ventilation. N Engl J Med. 2006; 355(4):343–353
6. Bancalari E, Claure N. Definitions and diagnostic criteria for bronchopulmonary dysplasia. Semin Perinatol 2006; 30: 164–170.
7. Coalson JJ. Pathology of new bronchopulmonary dysplasia. Semin Neonatol 2003; 8: 73–81.
8. Ehrenkranz RA, Walsh MC, Vohr BR, et al. Validation of NIH consensus definition of bronchopulmonary dysplasia. Pediatrics 2005;116:1353.
9. Iyengar A, Davis JM. Drug therapy for the prevention and treatment of bronchopulmonary dysplasia. Front Pharmacol. 2015 Feb 16;6:12.
10. Jobe AH. The new BPD. NeoReviews 2006; 7: e531–e545.
11. Kinsella JP, Greenough A, Albam SH. Bronchopulmonary dysplasia. Lancet 2006;367:1421-1431
12. Northway WH, Rosan RC, Porter DY. Pulmonary disease following respiratory therapy of hyaline-membrane disease: bronchopulmonary dysplasia. N Engl J Med 1967;276:357.
13. Sosenco IRS, Bancalari E. New developments in the presentation, pathogenesis, epidemiology and prevention of bronchopulmonary dysplasia. In The Newborn Lung: questions and controversies. 2008, 187-207.
14. Walsh MC, Szefler S, Davis J, et al. Summary proceedings from the bronchopulmonary dysplasia group. Pediatrics 2006; 117;S52-S56
15. Zhang H, Fox W. Management of infant with BPD. In Assisted ventilation of the neonate. 2017(6th edition);380.