Брой 2/2018
Д-р М. Янкова, Д-р С. Милева, Д-р В. Исаев, Д-р Р. Кабакчиева
Клиника по педиатрия, УМБАЛ „Александровска” – София
Острият ларинготрахеит е второто по честота респираторно заболяване в детската възраст, налагащо хоспитализация в зависимост от тежестта на клиничната симптоматика. Около 60% от случаите на круп са леки, протичащи с дрезгава кашлица и бърза спонтанна обратна еволюция в рамките на 48 часа. Тежките форми, проявяващи се с различна по тежест дихателна недостатъчност, налагат интубация в 1-3%. Въвеждането на инхалаторния адреналин като метод за лечение на средно тежки и тежки форми на круп води до намаляване процента на интубираните пациенти и продължителността на хоспитализация.
Острият ларинготрахеит засяга около 3% от децата на възраст от 6 м. До 3 г., с пикова честота – 2 г. Засяга еднакво и двата пола, с лек превес при момчетата 1,5:1. Най-често се причинява от вирусни инфекции през есенния сезон (от септември до декември). Параинфлуенца се среща в 75% от случаите, като най-честият етиологичен причинител е тип 1, последван от RSV, Metapneumovirus, Influenza A и B, Adenovirus, Coronavirus, Mycoplasma и др. Възможните животозастрашяващи прояви са неотложна задача на всеки практикуващ лекар.
Висрусният причинител предизвиква възпаление, хиперемия и оток на ларингеалната мукоза, което води до стеснявне на субглотисната област, като децата компенсират това стеснение с учестяване и задълбочаване на дишането.
Острия ларинготрахеит /круп/ се характеризира с остро начало – 24- 72 ч , с неспецифични симптоми като ринорея, фебрилитет, най-често през нощта с дрезгава, лаеща кашлица, инспираторен стридор и хъркащо дишане. Симптомите при круп се влошават обикновено през нощта и са вариабилни взависимост от емоционалното състояние на детето – дали е спокойно или превъзбудено. Обикновенно отзвучават бързо и при околко 60% от децата дрезгавата кашлица изчезва за около 48 ч, а при по-малко от 2% персистира за повече от няколко нощи.
Тежеста на круп се определя по скалата на Westley – въз основа на клиничното протичане.
Лека степен – налице е лаеща кашлица, липсва инспираторен стридор и диспнея. Отговаря на скор 0-2.
Средно тежка степен – честа лаеща кашлица, инспираторен стридор и тираж при покой, което отговаря на 3-5 скор по скалата на Westley.
Тежка степен – честа лаеща кашлица, изразен инспираторен стридор, често съчетан и с експираторен, тотален тираж, отговарящ на скор 6-11.
Дихателна недостатъчност – лаеща кашлица, чуваща се от разстояние, но може и да липсва, поради умора; инспираторен стридор, тотален тираж, нарушено съзнание, необходимост от О2 – скор над 11.
Лечението на острия ларингит е комплексно. Необходимо е успокояване на детето, овлажняване на въздуха в стаята. При умерено изразени прояви се включва и аерозолотерапия с физиологичен серум и/ или инхалаторен кортикостероид. При по-тежките форми към лечението се добавя и системен кортикостероид и инхалаторен адреналин. При прояви на дихателна недостатъчност се включва и кислородотерапия, с готовност за интубация.
Целта на този обзор е да представи резултатите от проведените проучвания за ефекта от инхалаторния адреналин при лечение на деца с остър ларинготрахеит /круп/. Безопасно ли е използването му, съществува ли разлика при приложението на L-адреналин и рацемичен адреналин, както и ефекта на инхалаторния адреналин върху общото състояние на детето, клиничната симптоматика, сърдечната честота и кръвното налягане.
Адреналинът /епинефрин/ е хормон, който се произвежда в надбъбречната медула и се свързва с α- и β- адренергичните рецептори.
Функцията му е да активира основната обмяна, в частност въглехидратната, като повишава нивото на кръвната захар. Служи и като медиатор при провеждането на нервни импулси, повишава рязко, но непродължително артериалното налягане, възбужда дихателния център, понижава тонуса на гладката мускулатура на бронхите, забавя перисталтиката. Използва се за лечение на спешни състояния като: сърдечен арест, анафилактичен шок, сърдечно-белодробна реанимация. От 70-те години на миналия век, наред с парентералното му приложение, е въведено и инхалаторно – при деца с остра обструкция на дихателните пътища, причинена от възпалителен процес като ларингит, бронхиолит и пр. Ефектът на адреналина при тези състояния се дължи на следните фармакологични действия: намаляване на мукусната секреция и отока на лигавицата /α-адренергичен ефект/ и релаксация на гладката мускулатура и потискане на възпалителния процес /β-адренаргичен ефект/.
Рацемичният адреналин се състои от равни количества D- и L-изомери на епинефрина, като L-изомерите са 30 пъти по-активни. В литературата съществуват различни вариации на дозата за инхалаторно приложение на рацемичен и L-адреналин. За рацемичния адреналин в концентрация 2.25% тя варира между 0.25 и 0.75 мл или 0.05 мл/кг, разреден с 4 мл физ. р-р, която доза може да се повтаря при необходимост на всеки час.
L-адреналинът е стандартен адреналин, който се използва в концентрация 0.1%, като за инхалаторно приложение се използва в доза 3-5 мл, разреден или не с физиологичен серум.
Инхалаторният адреналин подобрява симптомите на круп до 10 мин след приложението му, като ефектът се изчерпва след втория час, което при тежки форми на круп налагат повтореното му въвеждане. Поради краткотрайния ефект на медикамента и възможността за възобновяване на симптомите, е необходимо проследяване на пациентите от 3 до 4 часа след инхалаторното му приложение.
С оглед възможните кардиоваскуларни усложнения трябва да се следи сърдечната честота. При поява на дисаритмия или сигнификантна тахикардия се препоръчва спиране на инхалацията.
Няма единно мнение, относно дозата на L-адреналин за инхалаторно приложение. Установено е, че L-адреналинът в доза от 3 до 5 мл е безопасен, с минимални, но дозозависими странични ефекти.
В последната ревизия на Кохрейн от 2015 г, се разглеждат осем проучвания, обхващащи 225 пациента на средна възраст под 2 г. Шест от проучванията са проведени в амбулаторни условия, а две – в спешни звена. Децата са хоспитализирани със средно тежка до тежка форма на остър ларинготрахеит. Съпоставен е ефектът от лечението при инхалаторно приложение на L-адреналин /1,2,3,5,6/, срещу инхалаторно приложение на рацемичен адреналин /3,4,5,6/, будезонид /5/ или физиологичен серум /1.4/, както и ефекта спрямо приложението на дексаметазон – мускулно /1.3/. Клиничният ефект е проследяван на 5 мин, 15 мин, 30 мин, 60 мин, 90 мин и 120 мин от приложеното лечение. Оценявана е тежестта на клиничната симптоматика по скалата на Westley, промените в сърдечната честота, кръвното налягане, дихателната честота, кислородната сатурация.
В три от клиничните проучвания /1.3.4/ е съпоставен ефектът на инхалаторния адреналин /L- или рацемичен адреналин/ спрямо плацебо /0.9%NaCl/. При първата група е установено сигнификантно намаление на тежестта на клиничната симптоматика на 30 мин, което липсва на втория и шестия час, поради известния бърз, но краткотраен ефект на медикамента /1.3/. При децата, лекувани с инхалаторен адреналин, продължителността на хоспитализация е била сигнификантно по-кратка в сравнение с тези, лекувани с плацебо. Не са установени статистически значими различия в нивата на безопасност при двете групи.
В клинично проучване на Waisman et al 1992 /6/ е съпоставен ефектът от инхалаторното приложение на рацемичен и L-адреналин. Не е установена сигнификантна разлика в оценката на тежеста на клиничната симптоматика на круп по скалата на Westley на 30 мин. На 120 мин е регистриран значително по-добър ефект от инхалаторното приложение на L-адреналин, свързано с по-продължителното му действие спрямо рацемичния адреналин. Няма сигнификанта разлика в кардиоваскуларния страничен ефект на двата медикамента. Съществуващата в миналото хипотеза за по-малкия кардиоваскуларен страничен ефект на рацемичния адреналин в сравнение с L-епинефрина, бе отхвърлена през 2009 г, след като се установени, че само L-изомерите на епинефрина са фармакологично активни.
При сравняване ефекта на инхалаторния L-/рацемичен адреналин спрямо интрамускулното приложение на дексаметазон – 0,6 мг/кг (1,3), е установено е, че инхалаторният адреналин е отговорен за ранен отговор – на 30 мин от приложението му, докато ефектът на дексаметазона е най-отчетлив в по-късен етап от лечението – между 6-я и 12-я час. Ето защо при по-тежките форми на круп за постигане на по-добър клиничен отговор и за намаляване продължителността на хоспитализация, както и редуциране риска за рехоспитализация, авторите препоръчват едновременното приложение и на двата медикамента. Установено е еднакво нивото на безопасност за двата медикамента.
Резултатите от мета-анализа на Yhang и съавт. /2005 г/ , включващ 7 клинични проучвания за оценка нивото на безопасност на инхалаторния L-адреналин 0.1% в доза от 3 мл до 5 мл при 238 деца, не установяват статистически значими нежелани реакции. Един от най-често наблюдаваните странични ефекти е тахикардията. При инхалаторното приложение на адреналин сърдечната честота се е покачвала с 7 до 21 удара за минута до 60 мин от началото на лечението, което не е статистически значимо.
Fitzgerald и съавт. /1996/ не установяват сигнификантно увеличение на стойностите на сърдечната честота при инхалаторното приложение на L-адреналин 0.1% и будезонит 0.05% при 66 деца на възраст от 6 м до 6 г, с диагноза круп. При общо 6 пациента от двете групи са наблюдавани: хиперактивност, повръщане, еритема, диария, „свирене” и епистаксис.
През 1992 г Waisman и съавт., при 31 деца на възраст от 6 м до 6 г, с диагноза круп, не установява сигнификантна разлика между сърдечната честота при децата, лекувани със стандартен или рацемичен адреналин.
Във връзка с α1-адренергичен ефект на адреналина и очакваното повишаване на стойностите на кръвното налягане и бледостта, в посочените клинични проучвания такива не са регистрирани.
Единствено децата с вродени сърдечни малформации /междукамерен дефект, тетралгия на Фало и пр./ не са подходящи за лечение с инхалаторен адреналин.
Заключение
Доказателствата, представени в този обзор показват, че инхалирането на 3 или 5 мл L-адреналин в концентрация 1:1000, е безопасно, с минимални страничи ефекти, които не са статистически значими. Инхалаторният адреналин води до бърз клиничен отговор, като неговият ефект настъпва до 30 мин. Продължителността му на действие е 2 часа, след което може да се повтори. При тежките форми на круп е необходимо приложението на комбинирано лечение с глюкокортикостероиди, на които са дължи продължителния терапевтичен отговор. При съпоставка на ефекта и нивото на безопасност между L- и рацемичен адреналин, такава не се установи.
Въз основа на тези доказателства препоръчваме използването на L- адреналин концентрация 1:1000 инхалаторно при деца със средно-тежка до тежка форма на круп. Препоръчителната доза е от 3-5 мл, която може да се разреди или не с физиологичен серум и при необходимост да се повтори след час. Задължително е лечението да се провежда под мониторен контрол.
Проведените международни клинични проучвания потвърждават ефективността и клиничната безопасност на инхалаторния L-адреналин в педиатричната практика.
Литературна справка:
1. Corkey 1981 – Corkey C, Barker G, Edmonds J, Mok P, Newth C. Radiographic tracheal diameter measurements in acute infectious croup: an objective scoring system. Critical Care Medicine 1981;9:587–90.
2.Fernandez 1993 – Fernandez MA, Gonzalez SE, Etxefarria RI, Urcelay EI, Diez AM, Ciriza WM, et al.Randomized double-blind study of treatment of croup with adrenaline and/or dexamethasone in children. Anales Espandoles de Pediatria 1993;38(1): 29–32.
3. Fogel 1982 Fogel JM, Berg IJ, Gerber MA, Sherter CB. Racemic epinephrine in the treatment of croup: nebulization alone versus nebulization with intermittent positive pressure breathing. Journal of Pediatrics 1982;101(6):1028–31.
4. Gardner 1973 Gardner HG, Powell KR, Roden VJ, Cherry JD. The evaluation of racemic epinephrine in the treatment of infectious croup. Pediatrics 1973;52(1):52–5.
5. Kristjansson 1994 Kristjansson S, Berg-Kelly K, Winso E. Inhalation of racemic adrenaline in the treatment of mild and moderately severe croup. Clinical symptom score and oxygen saturation measurements for evaluation of treatment effects. Acta Paediatrica 1994;83(11):1156–60.
6. Kuusela 1988 Kuusela AL, Vesikari T. A randomized double-blind, placebo-controlled trial of dexamethasone and racemic epinephrine in the treatment of croup. Acta Paediatrica Scandinavica 1988;77(1):99–104.
7. Waisman 1992 Waisman Y, Klein BL, Boenning DA, Young GM, Chamberlain JM, O’Donnel R, et al.Prospective randomized double-blind study comparing L-epinephrine and racemic epinephrine aerosols in the treatment of laryngotracheitis (croup). Pediatrics 1992;89(2):302–6.
8. Westley 1978 Westley C, Ross C, Brooks J. Nebulized racemic epinephrine by IPPB for the treatment of croup: a double-blind study. American Journal of Diseases of Children 1978;132:484–7.
9. Banac 2005 Banac S, Palcieevski G, Roziemanici V, Ahel V. Administration of nebulized L-epinephrine in children with croup. Medicina 2005;41(3):242–
10. da Silva 2012 da Silva PSL, Fonseca MCM, Iglesias SBO, Junior EL, de Aguiar VE, do Carvalho WB. Nebulized 0.5, 2.5 and 5 ml L-epinephrine for post-extubation stridor in children: a prospective, randomized, double-blind clinical trial. Intensive Care Medicine 2012;38(2):286–93.
11. de Benedictis 2012 de Benedictis FM, Bush A. Corticosteroids in respiratory diseases in children. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2012;185(1):12–23.