Брой 3/2022
Д-р П. Костова, Д-р В. Папочиева, Д-р Б. Георгиева, Д-р Д. Митева, д.м., Доц. д-р Г. Петрова, д.м.
Клиника по педиатрия, УМБАЛ „Александровска“; Катедра по педиатрия, МУ – София
Световната Здравна Организация (СЗО) определя като Нежелана Лекарствена Реакция (НЛР) всеки „отговор към лекарство, който е вреден и неочакван, проявяващ се при дози, които обикновено се използват при човека за профилактика, диагностика или терапия на заболяването, или за промяна на физиологичните функции” (1). Тези реакции се разделят на тип А и тип Б (2). Реакциите тип А са дозозависими предсказуеми последици от фармакологичното действие на лекарството и представляват 80% от случаите на НЛР. Реакциите тип Б са по-рядко срещани, не зависят от дозата, непредсказуеми са и не са свързани с фармакологичното действие на лекарството. Като лекарствена свръхчувствителност (ЛСЧ) се означават тази част от тип Б реакциите, които клинично наподобяват алергични реакции. Медикаментозните алергии са реакции на лекарствена свръхчувствителност с доказан имунологичен механизъм. Клинично те се класифицират като:
• Реакции от бърз тип, които се появяват в рамките на 1–6 часа след приложението на медикамента
• Реакции от късен тип, които се появяват по всяко време (> 1 час до няколко дни) след започване на лечението с медикамента.
Според класификацията на Gell и Coombs (3) медикаментозната алергия се разделя на:
• реакции на свръхчувствителност от бърз тип, медиирани от лекарствено-специфични IgЕ антитела (тип I)
• цитотоксични реакции, медиирани от лекарствено-специфични Ig G антитела (тип II)
• имунокомплексни реакции (тип III)
• реакции на свръхчувствителност от късен тип, медиирани от клетъчния имунитет (тип IV).
При децата кожните обриви са най-често съобщаваните нежелани реакции, последвани от стомашно-чревни симптоми (1). Кожните изменения са представени най-често от макулопапулозен екзантем, уртикария и ангиоедем. Гастроинтестиналните симптоми включват гадене, повръщане, диария или констипация. Други симптоми включват главоболие, летаргия, кашлица, сърцебиене и очни симптоми. По-рядко срещани тежки кожни реакции (4) при децата са острата генерализирана екзантемна пустулоза (AGEP), лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS), синдром на Стивънс Джонсън (SJS) и токсична епидермална некролиза (TEN). При всички тях трябва да мине определен период преди да се разгърне цялата клинична картина.
Основните причинители на лекарствена свръхчувствителност при децата са антибиотици (цефалоспорини, сулфонамиди, макролиди), НСПВС (ибупрофен, парацетамол, аспирин), антиконвулсанти и невролептици (карбамазепин, хлорпромазин, фенитоин), ваксини.
Около 10% от родителите съобщават за съмнение за медикаментозна алергия при децата си. При провеждане на цялостно алергологично тестуване обаче се оказва, че само малка част от тези реакции наистина са лекарствено-свързани (5). В проспективни проучвания, проведени при деца и юноши, процентът на нежеланите лекарствени реакции е 10,9% при хоспитализирани деца, 1,0% при амбулаторни пациенти, а процентът на хоспитализации, поради ЛСЧ е 1,8% (6). Подозрението за лекарствена алергия е третата по честота причина (след астмата и ринита) за насочване на пациенти към консултация с алерголог. Двата класа медикаменти, за които най-често се съобщава, че са отговорни за реакциите на лекарствена свръхчувствителност при деца, са антибиотиците и нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) (5). Сред антибиотиците бета-лактамите (БЛА) са най-често свързани с нежелани реакции при децата, с честота, варираща между 1% и 10% (7). Честотата на алергия към не-беталактамни АБ се оценява на около 1% и 3%, и в тази група попадат макролидите и сулфонамидите. Що се отнася до НСПВС, свръхчувствителност е доказана между 8% и 68% при различните популации, като ибупрофен, ацетаминофен (при малки деца) и кетопрофен са най-често споменаваните лекарства (7).
Бета-лактамните антибиотици се класифицират в 2 основни групи (пеницилинови и цефалоспоринови) и 4 малки групи (карбапенеми, монобактами, оксацефеми и клавуланова киселина). Кръстосаната активност между бета-лактамните антибиотици се дължи на страничната верига R1 в амоксицилин, ампицилин и цефаклор, които имат идентични или почти идентични странични вериги (8). Те показват кръстосана реактивност при кожно тестуване. Цефтриаксон и цефотаксим имат идентични странични вериги и също така показват кръстосана реакция при тестуване. Проучване върху естественото развитие на бета-лактамната свръхчувствителност при деца показа резултати, предполагащи придобиване на толерантност (9).
Бета-лактамните антибиотици са най-често предписваните антибиотици сред педиатрични пациенти, като най-често съобщаваните нежелани реакции включват макулопапулозен екзантем и уртикария/ангиоедем. Проявите при реакциите от бърз тип обикновено включват уртикария/ангиоедем, ринит, конюнктивит, анафилаксия (и анафилактичен шок), бронхоспазъм и стомашно-чревни симптоми. Изключително рядко е ЛСЧ да предизвика изолиран респираторен или стомашно-чревен симптом. Най-честите леки кожни прояви при реакциите от късен тип са макулопапулозен екзантем, екзема, забавена уртикария и/или ангиоедем. Тежките кожни реакции (SCARs) включват еритема мултиформе, AGEP, DRESS, SJS, TEN. Реакции, подобни на серумна болест (SSLR), са много редки при деца (0,02 до 0,2%) и са свързани предимно с цефалоспорини от първо поколение (6). Тежки органни реакции от късен тип включват нефрит, пневмония, хемолитична анемия, цитопения, хепатит, васкулит и серумна болест, с или без кожни симптоми, но са редки при деца.
НСПВС са широко прилагани за облекчаване на болката, контрол на температурата и възпалението при децата. Реакциите на свръхчувствителност към НСПВС при деца могат да бъдат имунно-медиирани (чрез IgE или Т-клетки) и специфични за една единствена молекула. В повечето случаи пациентите показват не-имунно-медиирани реакции към няколко различни молекули. Тези пациенти се определят като кръстосани реактори, докато първата група се означава като селективни реактори (10). Кожните симптоми като уртикария и ангиоедем са най-честите реакции, появяващи се по време на индуцирани от НСПВС ЛСЧ при деца (11). Една важна клинична характеристика е изолираният ангиоедем на лицето, особено локализиран върху устните или клепачите, който е по-чест при пациенти с кръстосана непоносимост (кръстосани реактори) (11). Една специфична особеност на неалергичните реакции, дължащи се на свръхчувствителност към НСПВС, е появата на респираторни симптоми, като бронхоспазъм. В повечето случаи тази реакция се дължи на фармакологичната активност на тези лекарства: НСПВС инхибират циклооксигеназните ензими (COX-I и COX-II), които действат в синтеза на простагландини (простагландини, простациклин и тромбоксан А2 от арахидонова киселина). Чрез този механизъм те могат да причинят бронхиална констрикция. В сравнение с бета-лактамните антибиотици, НСПВС, и особено ибупрофенът, по-често се свързват с анафилаксия при деца (5). При деца под 10-годишна възраст повечето отговори към НСПВС са неимунологични, с кръстосана толерантност и често се дължат на ко-фактори като физическо усилие или инфекции. За лечение на ЛСЧ към НСПВС са необходими потвърдена диагноза и избор на алтернативен НСПВС, различен от виновния медикамент.
След ваксинация могат да се разграничават два вида реакции – алергични и неалергични. Неалергични реакции включват локални реакции на инжекционното място (зачервяване, болезненост, подуване) и общи симптоми като повишена температура. Те не са противопоказание за приложение на следващите дози на ваксината. Алергичните реакции от бърз тип настъпват в рамките на минути до няколко часа след приложението на ваксината. Характерните прояви са уртикария, ангиоедем и анафилаксия. Реакциите от късен тип са представени от обриви, настъпващи часове до дни след инжектирането. Реакциите от късен тип обикновено са самоограничаващи се и не са противопоказание за следващите дози. Най-често реакциите се дължат на компоненти във ваксината като яйчен протеин и стабилизатори (желатин или млечен протеин), антибиотици, консерванти, адюванти и латекс (12).
Диагнозата на реакциите на лекарствена свръхчувствителност често е изключително предизвикателство и изисква внимателен подход. Снемането на подробна анамнеза при педиатрични пациенти се осъществява чрез родителите, които обаче могат да предоставят преувеличена или съмнителна информация. При съмнение за ЛСЧ, специфична алергологична диагностика трябва да се извърши 4–6 седмици след отшумяване на клиничните прояви.
Кожните тестове при ЛСЧ се състоят от прик тестове, интрадермални тестове и епикутанни („пач“) тестове. Чрез прик и интрадермални тестове могат безопасно да диагностицират предполагаеми IgE-медиирани реакции. Късното отчитане на интрадермалните тестове на 48–72я час и епикутанното тестване могат да се използват за оценка на реакции от късен тип и тежките кожни нежелани реакции. Обаче, отрицателният кожен тест не може да изключи ЛСЧ и провокационният тест остава златният стандарт при диагностицирането ѝ в детска възраст (13). Провокационните тестове изискват не само подходяща експертиза, но и поемане на известен риск, поради което са лимитирани и се извършват само във високоспециализирани центрове. Тестовете не могат да се прилагат в острата фаза на заболяването с налични кожни изменения.
„Етикетът“ лекарствена алергия, сложен без да е проведена адекватна алергологична диагностика, може да доведе до използване на по-малко ефективна алтернативна терапия, увеличава риска от антибиотична резистентност и води до по-високи медицински разходи през целия живот. Реакциите на ЛСЧ към бета-лактамни антибиотици, НСПВС и ваксини са по-често срещани в детската възраст. Съмнението, че даден неочакван симптом при детето, може би е свързан с приложението на определено лекарство, е решаващата първа стъпка за поставянето на правилната диагноза. Задълбочената алергологична оценка е от съществено значение за правилното поведение при всеки отделен пациент.
Библиография
1. Esposito S, Castellazzi L, Tagliabue C, Principi N. Allergy to antibiotics in children: an overestimated problem. Int J Antimicrob Agents 2016;48: 361-6.
2. Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, Castells M, Chiriac AM, Greenberger PA, et al. International Consensus on drug allergy. Allergy 2014; 69:420-37.
3. Pichler WJ. Delayed drug hypersensitivity reactions. Ann Intern Med 2003;139:683- 93.
4. Duong TA, Valeyrie-Allanore L, Wolkenstein P, Chosidow O. Severe cutaneous adverse reactions to drugs. Lancet 2017;390:1996-2011.
5. Piccorossi A, Liccioli G, Barni S, et al. Epidemiology and drug allergy results in children investigated in allergy unit of a tertiary-care paediatric hospital setting. Ital J Pediatr 2020; 46: 5.
6. Caffarelli C, Franceschini F, Caimmi D, et al. SIAIP position paper: provocation challenge to antibiotics and non-steroidal anti-inflammatory drugs in children. Ital J Pediatr 2018; 44: 147.
7. Diaferio L, Giovannini M, Clark E, Castagnoli R, Caimmi D. Protocols for drug allergy desensitization in children. Ex- pert Rev Clin immunol 2020; 16: 91-100.
8. Norton AE, Konvinse K, Phillips EJ, et al. Antibiotic Allergy in Pediatrics. Pediatrics. 2018; 141(5):e20172497
9. Zagursky RJ, Pichichero ME. Cross-reactivity in β-lactam allergy. J Allergy Clin Immunol Pract 2018;6:72-81.
10. Kidon M, Blanca-Lopez N, Gomes E, et al. EAACI/ ENDA Position Paper: diagnosis and management of hy- persensitivity reactions to non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in chnildren and adolescents. Pediatr Al- lergy Immunol 2018; 29: 469-80.
11. Cavkaytar O, du Toit G, Caimmi D. Characteristics of NSAID-induced hypersensitivity reactions in childhood. Pediatr Allergy Immunol 2019; 30: 25-35.
12. McNeil MM, DeStefano F. Vaccine-associated hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 2018;141:463-72.
13. Lezmi G, Alrowaishdi F, Bados-Albiero A, Scheinmann P, de Blic J, Ponvert C. Non-immediate-reading skin tests and prolonged challenges in non-immediate hypersensitivity to beta-lactams in children. Pediatr Allergy Immunol 2018;29:84-9.