Брой 1/2015
Доц. д-р И. Николова, Проф. д-р В. Петкова,
гл. ас. д-р Ю. Войников, Доц. д-р М. Димитров
Фармацевтичен факултет,
Медицински университет – София
Децата представляват близо 21% от европейското население, или над 100 млн. души, като тяхната популация започва с новородените и завършва с юношите. Всяка подпопулация има своята специфична характеристика. Децата не могат да бъдат разглеждани като „умален възрастен“ организъм, защото не са хомогенна група и се различават по много аспекти като развитие, фармакокинетика и фармакодинамика. Новородените се отличават с недоразвити лекарство-метаболизиращи ензимни системи и бъбречна функция. Разпределението на лекарствата при новородените е различно, поради високото съдържание на вода – 80%, докато възрастният организъм съдържа 55-60% вода. Също така пермеабилитета на кръвно-мозъчната бариера при децата е по-голям в сравнение с възрастните. Новородените имат по-бавен стомашно-чревен пасаж, но по-бърза мускулна резорбция, свързвана с ограниченото количество протеини. При малките деца често се измерва два до три пъти по-дълъг полуживот на елиминиране на лекарства в сравнение с възрастните, което изисква прилагане на по-ниски лекарствени дози. Следователно, дори когато лекарството има добре установен ефект при възрастните, линейната зависимост доза/кг често не важи по отношение на малките деца. Предвид тези факти е ясно, че режимът и начинът на дозиране при деца не може просто да се екстраполира от този за възрастните, като за провеждане на ефективна терапия се изисква лекарствата да са специално адаптирани към нуждите на децата. В допълнение на познанията за оптимално дозиране, ефикасност и безопасност, е много важно и вземането на решение относно целесъобразността на лекарствената форма. Това изисква създаване на съобразени с възрастовата група лекарствени форми, подходящи за всяка една педиатричната субпопулация. Тези фактора изискват нови лекарствени форми, позволяващи гъвкавост в дозирането, както и създаването на медицински изделия за по-лесно приложение на педиатрични лекарства.
Основните критерии за педиатричните лекарства включват:
• подходяща лекарствена форма
• минимална честота на дозиране
• приятен вкус
• безопасни помощни вещества
• достатъчна бионаличност
• минимално въздействие върху начина на живот
• социално-културни навици на терапия
• ясна продуктова информация
Разработването на подходящи педиатрични лекарства е комплексна задача с редица технически предизвикателства, като например:
• многообразие на деца
• точност на дозиране с по-ниски дози за деца
• неспособност на децата да поглъщат твърди дозирани форми
• маскиране на неприятния вкус и мирис на оралните лекарствени форми
• стабилни и безопасни помощни вещества
• иглофобия, както и наличие на малки вени за приложение на парентерални лекарствени форми и др.
Твърдите дозирани форми, предназначени за деца трябва да са създадени така, че да гарантират подобряване състоянието на пациента, като оказват минимално въздействие върху начина на живот, характеризирайки се с подходящ външен вид (цвят и вкусово усещане). Специално за пероралните течности и прахове често е трудно да се оценят вкусовите качества на лекарствената форма, особено при по-малки деца, които не могат адекватно да изразят своите вкусови усещания и очаквания. Ето защо при тях се налага маскиране на вкуса. Някои твърди форми, като например таблетките за дъвчене или бързо диспергиращите се таблетки, може да бъдат предизвикателство, особено ако в тях са включени лекарствени вещества с висока разтворимост.
Някои лекарствени форми за деца вземат под внимание индивидуалните вкусовите предпочитания на детето. Примери за това са детските лекарства Tylenol® с „Flavor Creator“. Концепцията е на базата на системата FLAVORx ™, съдържаща различни вкусове, които могат да бъдат добавени към пероралните лекарства за подобряване на вкусовите качества. Ограничението в този подход е недостатъчно проучената съвместимост на ароматите с различните лекарствени вещества, като по този начин потенциално е възможно да се наруши стабилността на формата. Друг пример за улеснение на терапията при деца е течната форма, която се приема посредством отпиване с помощта на сламка, съдържаща гранули с маскиран вкус. Алтернативните подходи за улесняване маскирането на вкуса при детски твърди дозирани форми включват покриване на лекарственото вещество преди включване в състави или филмово покритие на малки дозирани форми като пелети или мини-таблетки. От съществено значение е всички подходи за маскиране на вкуса да се ръководят от конкретните съображения за безопасност.
Антиинфекциозни лекарства с подходяща педиатрична лекарствена форма (данни от www.bda.bg към 20.12.2014)
Целта на лекарствените форми за деца е постигане на безопасно и точно прилагане на дозата, намаляване рисковете от грешки при лечение и подобряване спазването на терапията. Подборът на подходящи форми следва да се основава на базата на всеки отделен случай, включително възраст, ръст, тегло, състояние на детето (критично заболяване, съпътстващо лечение, способност за поглъщане на лекарствената форма), както и очакваната продължителност на терапията.
Съществуват редица причини за липсата на педиатрични лекарства. Икономическите фактори несъмнено правят научноизследователската и развойна дейност в сферата на педиатричните лекарства по-малко привлекателна по отношение постигане на адекватна възвращаемост на инвестициите. (По-добри лекарства за децата — от намерения към реализация. Общ доклад, относно опита, натрупан вследствие на прилагане на Регламент (ЕО) № 1901/2006, относно лекарствените продукти за педиатрична употреба). Съобразените с възрастта изследвания оскъпяват процеса и усложняват работата на организациите от сектора.
Липсата на специално изпитани продукти често оставя здравните специалисти без алтернатива на използването на продукти „не по предназначение“, което е свързано с риск от нежелани реакции. Подобно положение противоречи на общата цел да бъдат предоставени висококачествени лекарствени продукти на цялото население на ЕС.
С оглед разрешаването на проблема е създаден специален регламент, който установява система от задължения, награди и стимули, съчетани с хоризонтални мерки, с които да се гарантира, че при лекарствата има редовна научноизследователска, развойна и разрешителна дейност, насочена към удовлетворяване потребностите на децата.
Нови перорални педиатрични лекарствени форми
При хронична терапия, пероралните лекарствени форми са за предпочитане, докато парентералните са от първи избор в неонаталния период и при спешни състояния.
Течните лекарствени форми остават най-подходящи при деца под 6-годишна възраст, въпреки големите им недостатъци, като физична, химична или микробиална нестабилност и липса на възможност за контролирано освобождаване. През 2008 г. СЗО повдигна въпроса в световен мащаб относно създаването на перорални, твърди флексибилни форми, като ородиспергиращи таблетки, както и таблетки за приготвяне на перорални течни лекарствени форми, подходящи за малки деца. Същата година Novartis започва да маркетира в Африка Coartem® Dispersible – първата дисперсионна artemisinin-комбинирана терапия за деца от 5 до 35 кг. Клинично проучване в Танзания показва 97.8% ефикасност в сравнение с 98.5% при таблетки Coartem® , които са с горчив вкус.
Други подходящи форми за малки деца са дъвчащите таблетки, лозенги, орални лиофилизати, дъвки, близалки, мини таблетки (2-3 мм в диаметър) и орално диспергиращи се мини таблетки. Всички тези форми са все още в експериментална фаза. Техните предимства са не само в дозовата флексибилност при различните възрастови групи и тегло на пациента, но и в опростения начин на приложение. От друга страна, прилагането на тези нови педиатрични лекарствени форми често изисква и специални медицински изделия за точното им дозиране. В световен мащаб има над 100 патента за такива медицински изделия.
Създаването на нови педиатрични лекарства е свързано и с доказване безопасността на помощните вещества. Европа и САЩ са обединили усилия в създаването на обща база данни за безопасността на помощните вещества в педиатричната популация.
Ректалният път на приложение е добра алтернатива на пероралния при педиатричните пациенти, поради липсата на нужда от маскиране на вкуса и възможност за приложение при деца с повръщане или в безсъзнание. Нови ректални лекарствени форми са мукоадхезивните гелове и супозитории. Педиатричните супозитории са с тегло 1 г и обикновено са със системен ефект като аналгетици и антипиретици, антиинфекциозни, антиепилептични, антиастматични, антиеметици и лаксативи.
В заключение може да се каже, че е има голям прогрес в създаването на педиатрични лекарствени форми, особено тези за перорално приложение. В последните години усилено се работи за създаване на мини-таблетки, дъвчащи и диспергиращи се таблетки. В допълнение се разработват и нови пътища на приложение, като оротрансмукозен (букален), интраназален и трансдермален. Но въпреки огромния технологичен прогрес, публикуваните клинични данни за ефикасността и безопасността на новите лекарствени форми са недостатъчни. Необходимо е да се обединят усилията, с цел създаване на повече педиатрични лекарства.
Използвана литература
Hannah K. Batchelor, Nikoletta Fotaki, Sandra Klein. Paediatric oral biopharmaceutics: Key considerations and current challenges. Advanced Drug Delivery Reviews 73 (2014) 102–126л
JenniferWalsh, Anne Cramb, KatharinaWoertz, Joerg Breitkreutz, GesineWinzenburg,
Roy Turner, Catherine Tuleu, On behalf of the European Formulation Initiative (EuPFI). Playing hide and seek with poorly tasting paediatric medicines: Do not forget the excipients. Advanced Drug Delivery Reviews 73 (2014) 14–33.
Vincent Jannin, Gilles Lemagnenb, Pascale Gueroult, Denis Larrouture, Catherine Tuleu. Rectal route in the 21st Century to treat children. Advanced Drug Delivery Reviews 73 (2014) 34–49.
Miriam Pein, MarenPreis, CarolinEckert, FlorianE.Kiene. Taste-masking assessment of solid oral dosage forms–A critical review. International Journal of Pharmaceutics 465 (2014) 239–254.