Брой 9/2019
Проф. д-р В. Недкова
Началник клиника по педиатрия, УМБАЛ „Г. Странски” – Плевен
Развитието на термина „ваксина” в съвременната медицина обобщава всички биологични продукти – антигени, продуцирани от живи или модифицирани микроорганизми, които повишават имунитета на макроорганизма срещу определени заболявания.(1) Ваксините могат да бъдат профилактични, чрез които се предотвратяват дадени заболявания или терапевтични, които осигуряват лечебен ефект. Ваксините по своето приложение могат да бъдат парентерални, интраназални, перорални и др.(2)
Според биологичната и химична характеристика на антигена, се различават следните типове ваксини – живи, които са атенюирани, убити, т.е инактивирани и химични или рекомбинантни – лабораторно получени. (3)
Живите ваксини се получават чрез продължително отглеждане на микробите/вирусите в клетъчни култури, кокоши ембриони, животни или чрез въздействие с химични или физични фактори. Така чрез промяна на условията на растеж се получават живи микроорганизми с изкуствено намалена вирулентност при запазена имуногенност. Живите атенюирани причинители на инфекции атакуват гостоприемника с по-голяма и по-продължително поддържана антигенна доза, а имунният отговор се предизвиква на мястото на естествено настъпващата инфекция.
Това води до затрудняване навлизането на инфекциозния агент. Живите ваксини предизвикват силен имунен отговор, прилагат се обикновено еднократно и реимунизациите са рядкост. При приложение per os имунитетът в най-голяма степен наподобява този след естествено прекарана инфекция и стимулира всички форми на имунитета. Като недостатъци се открояват трудно съхранение, тъй като изискват хладилни условия, лабилни са на светлина, а също има опасност от „връщане“ към вирулентната форма и предизвикване на заболяване, напр. живата ваксина срещу полиомиелит. Затова живите ваксини не се препоръчват за лица с имунна недостатъчност както деца, така и възрастни, които са например с НІV-инфекция, на продължително лечение с кортикостероидни препарати, имуносупресиращи лекарства, лъчетерапия, злокачествени новообразувания, като лимфома и левкоза. Бременните също се изключват от ваксиниране с живи ваксини, поради опасност от увреждане на плода. Живи са ваксините срещу рубеола, морбили, паротит, полиомиелит, варицела, жълта треска и туберкулоза.
Убитите ваксини се получават чрез топлинно или химическо въздействие върху микроорганизмите, при което се унищожава вирулентността им, но за съжаление до голяма степен се намалява и тяхната имуногенност. Те не индуцират локален имунитет за разлика от живите ваксини. Тъй като убитите ваксинални щамове не се размножават, за разлика от живите, при тях е необходимо голямо количество антиген, който да стимулира имунния отговор. Убитите ваксини могат да включват разтворим капсулен материал, както например е пневмококовата ваксина. Тези ваксини са стабилни, по-лесно се произвеждат, удобни са за използване, стимулират стандартен имунен отговор и имат по-малко странични реакции. Техните недостатъци са слаб имунен отговор, необходимост от многократно прилагане и чести реимунизации. Убити са ваксините срещу хепатит А, холера, чума и др. При някои ваксини, например тази срещу полиомиелит съществуват и живи, и убити ваксини. Третият вид ваксини са химичните. Те все по-често се използват днес.
При тях имуногенът се получава по химичен или биотехнологичен път и само тази съставка, а не целият вирус се вкарва в организма като ваксина. Така че тези ваксини не могат да предизвикат заболяване, тъй като патогените, които те представят не са цели, нито живи, нямат генетичен материал и не могат да се размножават. Такава е ваксината срещу рака на шийката на матката, съвременните грипни ваксини, ваксината срещу вируса на хепатит Б и др. Тези ваксини са безопасни, но ефективни, съхраняват се лесно, обикновено изискват многократно приложение. Анатоксините или т.нар токсоиди представляват инактивирани токсини на някои бактерии. Така бактериите загубват токсичните, а запазват имуногенните си свойства. Таква са дифтерийният, тетаничният и коклюшният токсоид. Използват се при тетанус и ботулизъм. За засилване на имуногенността им убитите ваксини и токсоидите се свързват с адюванти.
В имунизационния календар на Република България са включени задължителните ваксини срещу хепатит Б, туберкулоза – т.нар. БЦЖ, полиомиелит – жива и убита ваксина, дифтерия, тетанус, коклюш, haemophilus influenzae b (Hib), морбили, паротид, рубеола и пневмококови инфекции. Съществуват и възможности за допълнително ваксиниране, което е извън официалния имунизационен календар. Това са т.нар препоръчителни ваксини, които се обсъждат само за определени рискови групи, какъвто е случаят с ваксината срещу грип за възрастни, хронично болни или лица с имунна недостатъчност, ваксината срещу рак на шийката на матката – за момичета, незапочнали полова активност, ваксината срещу хепатит А – за пътуващи, ваксината срещу ротавируси – за кърмачета и малки деца на възраст 6 – 24 седмици и др.
Препоръчителните ваксини се разглеждат като поемане на лична отговорност за здравето. Пример за препоръчителни ваксини са противогрипните. По време на сезонните епидемии боледуват голям брой хора от различни възрастови групи. Докато при повечето от тях грипът е самоограничаващо се заболяване, засягащо главно хората в активна работна възраст, при някои последват тежки вторични усложнения обикновено при възрастни или хронично болни.
Грипната ваксина се препоръчва на всички лица над 65 г. възраст, лица с нарушена функция на имунната система, медицински работници и др. Ваксината е убита, т.е. в нея не се съдържа жив вирус, а активните й съставки са високо пречистени вирусни повърхностни антигени и е много добре поносима. Ваксината не е противопоказана при бременни, напротив – тя предпазва и кърмачетата през първите месеци от живота им. Ваксината срещу хепатит А е една най-разпространените ваксинопредотвратими инфекции. Често я отнасят и към ваксините при пътуващи. Вирусът на хепатит А се предава по фекално-орален механизъм чрез контактно-битов, по-рядко воден и хранителен път.
Ваксината е убита и създава почти 100% предпазващи антитела към вируса. Тя се понася добре и не са установени сериозни нежелани реакции. Препоръчва се на лица, заминаващи за страни с висока заболяемост от хепатит тип А и лоши санитарно-хигиенни условия, особено при престой над три месеца, персонал и пациенти на лечебни заведения и социални домове за умствено изоставащи лица, работещите в службите по чистотата, които директно обработват отпадъците, работещите в системата на общественото хранене и др. Ваксината срещу човешките папиломавируси е първата истинска противоракова ваксина, която профилактира срещу рак на шийката на матката (РШМ). Проследяването на поносимостта към ваксината показва, че наблюдаваните оплаквания – главоболие, повишаване на температурата и понякога леко гадене – не се отличават статистически от същите явления, наблюдавани при инжектиране на плацебо.
Ваксината срещу ротавирусите e също от препоръчителните. Тя е първата ваксина срещу инфекциозна диария. Ротавирусните инфекции са водеща причина за тежка обезводняваща диария при деца под 5-годишна възраст. Предаването на вируса става по фекално-орален механизъм, директно или индиректно чрез замърсени предмети.
Глобалният резултат от приложението на ваксините е намаляването на човешката смъртност, като в този аспект ваксинирането е на второ място след осигуряването на безопасна питейна вода. (4). Предвид спецификата на производство на ваксините, както и изменчивостта на антигените, въпросът за тяхната ефективност е обект на проследяване от специалистите. Тъй като хората не реагират идентично на ваксините, те може да не успеят да предизвикат имунитет при някои индивиди. Най-ефективните ваксини предизвикват защитен имунен отговор при повече от 95% от популацията. Ако при кампании за ваксиниране се постигне високо ниво на покритие с ефективна ваксина, предаването на дадена болест може да бъде прекъснато.
При ефективен контрол на заболяванията, за които се предприема ваксиниране дори и онези лица, които не са били ваксинирани или са били ваксинирани, но не са развили имунитет ще бъдат защитени от заболяване. Този ефект е познат на науката като „колективен” имунитет. Ползите от ваксинацията са безспорни. Имунизацията е оказала едно от най-големите въздействия върху здравето. Ваксините предотвратяват смърт, заболяване и / или увреждане. Поради имунните реакции, които предизвикват, често ваксините се свързват с известен дискомфорт. По-голямата част от нежеланите събития, свързани с тях са незначителни и преходни. Това обикновено са болка на мястото на инжектиране или лека температура. (5)
По-сериозните нежелани събития се срещат рядко. Някои сериозни нежелани събития могат да бъдат толкова редки, че се проявяват само веднъж на милиони доставени ваксини, а някои сериозни нежелани събития могат да се появят толкова рядко, че рискът им не може да бъде статистически оценен. (6,7) Някои по-редки нежелани реакции към ваксините се свързват с чувствителност към някои компоненти или микроелементи от ваксината като яйца, антибиотици или желатин а също и с индивидуални различия в имунните отговори. При добър профил на безопасност на ваксините, в съвременната медицина и в клиничната практика се търсят решения за повишаване на тяхната поносимост и ефективност. Ефективността на много ваксини, които в момента се използват, се дължи отчасти на адюванти, които представляват молекули с малка имуногенност, но отлична имунна реакция към даден антиген.
Освен това високо ефективната стратегия за борба с инфекциозните заболявания е и засилване на защитата на макроорганизма чрез имуномодулатори – превантивно самостоятелно, в комбинация с ваксина и/ или терапевтично. (8) Разработката на нови ваксини налага разработването на нови видове адюванти, за да се осигури подходящ имунен отговор. Все по-често се обсъждат по-надеждни ваксинални адюванти. Още в 1920 година ветеринарният лекар Гастон Рамон забелязва, че добавянето на някои вещества, например алуминиеви соли към ваксините повишава тяхната ефективност. Оттогава адювантите се превръщат във все по-безценен компонент в полето на ваксинологията. Самото наименование „адювант“ произлиза от латинското adjuvare, което означава „да помагам“.
Адювантите, макар и често да не са имуногенни сами по себе си, служат за повишаване на имунния отговор на ваксината, като по този начин намаляват необходимата доза от дадената ваксина и удължават имунологичната памет. Предвид тенденцията да се използват по-пречистени антигени, при които липсва имуностимулиращият потенциал на целия патоген, адювантите стават необходими за постигане на подходящ имунен отговор.
Освен това често използваните ваксиналните адюванти предизвикват предимно хуморален, антитяло-медииран Th2 отговор, който е неефективен при инфекции с етиологичен фактор интрацелуларни патогени, каквито са вирусите. Адювантите могат да действат на няколко различни етапа на имунния отговор и да повлияят благоприято ефекта на ваксината, поради което голямо предизвикателство за ваксинологията е изясняването на механизмите на действие на ваксинните адюванти. За ефективно ерадикиране на различни видове инфекции са необходими различни видове имунни реакции. От една страна хуморалният Th2 отговор е ефективен за ерадикация на бактериални токсини и респективно подпомагане на инфекции, причинени от екстрацелуларни патогени.
От друга страна, вътреклетъчните инфекции изискват клетъчно медииран Th1 имунен отговор за ерадикация на интрацелуларни патогени като вируси и гъбички, въпреки че вирусните инфекции изискват по-балансиран имунен отговор. (9) Действията на Th1 цитокини, главно интерлевкин 12 (IL-12) и впоследствие интерферон гама (IFN-Y) се конкурират с тези на Th2 цитокините, главно IL-4 и IL-10, което води до поляризация към клетъчно-медииран имунен отговор или хуморален отговор, съответно. Всяка ваксина трябва да диференцира и активира имунните клетки по подходящ начин и в идеалния случай да предизвиква подходящо балансиран Th1/Th2 отговор, което може да се постигне чрез подходящ адювант.
Съвременните изследвания демонстрират, че субстанциите, надеждни като адюванти имат терапевтична ефективност и като имуномодулация, чрез индуциране на подходящ имунен отговор. По същество използването на имуномодулатори за профилактика и лечение на инфекции е съвременна тенденция както за повишаване ефективността и поносимостта при ваксиниране, за предотратяване на боледуване, така и за намаляване на антибиотичната резистентност. Изискванията към имуномодулаторите в индикация имунопрофиклактика се оформят на базата на научните достижения и клиничната практика. Те са следните:
• Цялостна защита срещу вируси, бактерии и гъбички, защото над 90% от инфекциите особено в детската възраст са вирусни, но усложненията са бактериални с тежко протичане.
• Повишаване ефективността и поносимостта при ваксиниране, защото ако ваксината е инактивирана тя не създава локална имунна защита и има нужда от повишаване на ефективността, тъй като входна врата за инфекциите обикновено са лигавиците.
От друга страна ако ваксината е жива, тя е с по-проблемна поносимост и е добре имуномодулаторът да повлива благоприятно поносимостта.
• Балансиран имунен отговор, защото за максималната ефективност и безопасност на имунопрофилактика е важен балансът между Th1 и Th2
• Удобен прием, което гарантира дисциплината на пациента.
• Висок профил на безопасност, което дава възможност за приложение и при хора с придружаващи заболявания
Като несмилаем полизахарид, който е надежден антимикробен имуномодултор от една страна и обещаващ ваксинен адювант от друга е микронизираният beta glucan с размер на частиците 2-4 µm. (10, 11, 12) Използването на глюкан в система за насочване на имуноцити е особено благоприятно за терапевтичната ДНК или РНК. Друг вариант е разработването на ваксини, при които глюканът да замести алуминия като адювант и да предложи по-висока имуностимулация. Тъй като глюканът е еквивалентно активен, когато се прилага перорално или парентерално, той може да подобри имуногенността на оралните ваксини. Beta Glican действа по типа патоген асоцирани молекулни модели и свързване със специфични рецептори на имунните клетки, последвано от активиране на вродения имунитет и регулиране на адаптивния имунитет. В допълнение, глюканите са безопасни и биоразградими без тъканно кумулиране.
Следователно beta glucan e сериозен кандидат за ваксина. Ясно е, че beta глюкан дава идеално решение, тъй като са достъпни, високо ефективни и беозпасни. (13, 14)
Обобщавайки съвременните научни достижения и моят собствен клиничен опит, като имуномодулатор на избор за имунопрофилактика, включително и ваксинопрофилактика се оформя beta glucan и особено микронизирания beta glucan с най-висока чистота 93%. (15) Продуктите, които съдържат микорнизира високопречистен beta glucan 93% са Imunobor Kids Syrup, Imunobor Protect и Imunobor Kids Activ Syrup. Продуктите от линията Imunobor Kids активират макрофагите, Т и B лимфоцитите, чрез което осигуряват цялостна защита срещу вируси, бактерии и гъбички. Доказано е, че Imunobor Kids повишава и локалната имунна защита, тъй като увеличава продукцията на sIgA. Активната съставка на Imunobor Kids балансира имунния отговор Th1/ Th2, има отличен профил на безопасност и удобно приложение. Следователно Imunobor Kids отговаря на поставените изисквания към имуномодулаторите в индикация имунопрофилактика.
За имуно- и ваксино-профилактика в детската възраст препоръчвам Imunobor Kids Syrup и Imunobor Kids VGcaps. Уместно е имунопрофилактиката да стартира още след 15 август и не по-късно от 01 септевмри. Ако Imunobor Kids Syrup се дава с цел повишаване ефективността и поносимостта при ваксиниране е удачно да се започне преди деня на ваксинирането или в самия ден. Тъй като Imunobor Kids Syrup съдържа микронизиран 93% beta glucan, имунният отговор се разгръща за часове, поради което е възможно приемът му да се започне и в самия ден на поставянето на ваксината. При деца до 8 години се назначава по 5 мл дневно на гладно. При деца над 8 години по 10 мл дневно. За по-големите деца над 12 години може да се назначи Imunobor Kids Syrup по 15 мл дневно или Imunobor Kids VGcaps – 3 пъти по 1 капсула дневно на гладно.
При съвместна употреба с ваксини – задължителни и препоръчителни, Imunobor Kids повишава ефективността на ваксинирането като подготвя детската имуннна система за последващия антиген и разбира се осигурява здрав детски организъм, за да се осъществи процеса и да не се бави имунизационната стратегия. При ваксини с по-проблемна поносимост, например ваксината срещу ротавирусна инфекция, Imunobor Kids ще осигури плавно ваксиниране с по-добра поносимост.
За повишаване ефективността и поносимостта при ваксиниране за възрастни е уместно приложение на Imunobor Beta Glucan 300. (16) Дозира се 10 дни 3 пъти по 1 капсула на гладно, след което 2 пъти по 1 капсула до 3 месеца. Imunobor Beta Glucan 300 е подходяща алтернатива за възрастни, които не са показани за ваксиниране.
Съвременните научни данни относно клиничните ползи на beta glucan и особено микронизиран високопречистен beta glucan 93%, дават основание да се разшири употребата на имуномодулаторите Imunobor Kids и Imunobor Beta Glucan 300. Те се явяват основни имуномодулатори в борбата с инфекциозните заболявания при деца и възрастни.
Библиография
1) World Health Organization
2) Vaccine fact book 2012. Basic concept of vaccination
3) Проф. Д-р Радка Аргирова. За ваксините и ваксинациите; 2013
4) Plotkin SL and Plotkin SA. A short history of vaccination. In Vaccines 5th edition, S Plotkin, W Orenstein and P Offit, Eds, Saunders Elsevier, China, 2008
5) World Health Organization. Immunization Safety Surveillance: guidlimes for managers of immunization programs on reporting and investigating adverse events following immunization. Immunization Focus, World Health Organization Western Pacific Region, Manila, 1999.
6) Australian government. The Australian immunization handbook 9th edition. 1.5. post-vaccination procedures.
7) Public Health Agency of Canada. Canadian Immunization Guide. Part 2 Vaccine safety and Adverse Events Following Immunization.
8) Erin F. Nicholls, Laurence Madera, and Robert E. W. Hancoc. Immunomodulators as adjuvants for vaccines and antimicrobial therapy: Ann. N.Y. Acad. Sci. ISSN 0077-8923/2010 New York Academy of Science
9) Lima, K.M. et al. 2004. Vaccine adjuvant: it makes the difference. Vaccine 22: 2374–2379.
10) Garcon, N., P. Chomez & M. Van Mechelen. 2007. GlaxoSmithKline Adjuvant Systems in vaccines: concepts, achievements and perspectives. Expert Rev. Vaccines 6:723– 739.
11) Pichichero, M.E. 2008. Improving vaccine delivery using novel adjuvant systems. Hum. Vaccine 4: 262–270.
12) Payne, L.G. et al. 1998. Poly[di(carboxylatophenoxy) phosphazene] (PCPP) is a potent immunoadjuvant for an influenza vaccine. Vaccine 16: 92–98.
13) Vaclav Vetvicka, Pharm Anal Acta 2018, Volume: 9 DOI: 10.4172/2153-2435-C2-035
14) 17-th Congres on pharmaceutics and drug delivery systems; Sept 2018, Prague – Czesh Republic
15) Николов Г. Микрoнизиран бета глюкан с висока чистота – клинични предимства:GP news 2018, 1:51-52
16) Николов Г., Българанов Н. Субфебрилна температура след боледуване и Бета Глюкан: GP news 2017, 5: 51-52