Брой 9/2022
Д-р М. Ганева, д.м., Проф. д-р Ст. Стефанов, д.м.
Резюме:
Автовъзпалителните нарушения на вродената имунна система се проявяват с повтарящи се епизоди на възпаление, често започващи в ранна детска възраст. Въпреки че вече са известни над 30 генетично дефинирани периодични фебрилни синдроми, много пациенти нямат ясна диагноза. Синдромът на периодична треска, афтозен стоматит, фарингит и шиен аденит (PFAPA) е синдром на повтарящи се епизоди на фебрилитет от ранна детска възраст. Въпреки че е самоограничаващо се заболяване, то може да влоши качеството на живот на детето и семейството. Диагнозата PFAPA се основава главно на критерии за клинична класификация. Най-подходящата хипотеза за патогенезата на синдрома е, че нарушената регулация на имунната система в генетично предразположен води до прекомерен имунен отговор спрямо все още неидентифициран тригер. За лечение еднократните дози кортикостероиди по време на пристъпи и тонзилектомия остават най-ефективните терапии, докато колхицинът е обещаващ вариант за намаляване на честотата на пристъпите. Много педиатрични пациенти често се групират с пациенти със синдром на PFAPA, въпреки че не отговарят на диагностичните критерии. Наскоро тези пациенти бяха категоризирани като синдром на недиференцирани рецидивиращи фебрилитети (SURF).
През последните 20 години беше описана една нова категория имунно-медиирани заболявания, а именно – автоинфламаторните синдроми. Тези заболявания се характеризират с епизоди/пристъпи на възпаление, често мултисистемно и непровокирано или провокирано от незначително събитие. Автоинфламаторните заболявания се дължат на нарушена регулация на неспецифичния (вродения) имунитет (1). Голяма част от тях са моногенни заболявания. За разлика от автоимунните заболявания, при автоинфламаторните не се наблюдават автоантитела и автореактивни Т-лимфоцити. Инфламаторният отговор е често медииран от проинфламаторни цитокини, особено интерлевкин-1, секретиран от гранулоцити и моноцити.
Автоинфламаторни заболявания трябва да се подозират при наличие на рецидивиращ фебрилитет и повишение на острофазовите маркери на възпаление, които не могат да бъдат обяснени с друго състояние (инфекция например) и които се придружават от стереотипни симптоми в хода на фебрилните епизоди.
Най-честото автоинфламаторно състояние в детска възраст е PFAPA (periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis – периодичен фебрилитет, афтозен стоматит, фарингит и аденит) синдромът. Oписан е за първи път през 1987 г. от Маршал сред 12 деца. (2) За времето от първото описание на синдрома сме научили много за клиничната му изява, но етиологията и патогенезата му все още остават неясни. PFAPA синдромът се наблюдава най-често в ранна детска възраст (особено под 5-годишна възраст). Напоследък се срещат и нарастващ брой публикации, описващи изява на синдрома и в зряла възраст. (3) Точната етиопатогенеза на синдрома остава неизвестна. Предполагат се нарушения в имунната система при генетично предразположени лица и поява на изразен имунен отговор към различни провокиращи фактори. (4) Това могат да бъдат и фактори на околната среда. Наблюдаваната липса на фебрилни епизоди след тонзилектомия показва, че провокиращият фактор може и да е локализиран или свързан с тонзилите.
Повишението на показателите на възпаление – СУЕ, CRP, серумен амилоид А в хода на пристъпите насочва към остър възпалителен отговор. От друга страна лимфопенията, неутрофилията, моноцитозата и повишените нива на S-100 протеините подсказват за едновременно участие на специфичния и неспецифичния имунитет в патогенезата на синдрома. Резултати от различни проучвания показват първоначално активиране на неспецифичния имунитет, вероятно медиирано от инфламазомата, последвано от предимно Т-клетъчно медииран специфичен имунен отговор. Активираните Т-лимфоцити мигрират към тонзилите. Спирането на фебрилните епизоди след тонзилектомия подсказва за вероятна централна роля на тонзилите в патогенезата – или самата имунна дисрегулация, или тригерът на имунната дисрегулация са разположени в тонзилите. Високата честота на фамилна обремененост говори за възможна генетична етиология – на базата на анализи на потомства се установява възможно автозомно доминантно унаследяване с непълна пенетрантност. (5)
Епизодите на PFAPA са с продължителност 3-7 дни (най-често 4-5 дни) и се наблюдават на всеки 2-8 седмици (най-често 3-6 седмици). В около 60% от пациентите се описват продороми – най-често отпадналост. В началото на епизодите се наблюдава строга периодичност, но с течение на времето и израстването на детето епизодите стават по-леки и на по-големи интервали. Пациентите обикновено са безсимптомни в епизодите между пристъпите и не се нарушават растежа и развитието им.
Симптомите при типичен пристъп на PFAPA са фебрилитет, фарингит, орални афтозни лезии и шиен лимфаденит. Температурата обикновено се покачва до 39.5°- 40.5°С и не се повлиява от прием на антипиретици и антибиотици. Най-често наблюдаваният симптом е еритемен или ексудативен фарингит (наличен в > 90% от случаите), следван от шиен аденит (до 75% от пациентите) и орални афти (до 50% от пациентите). Шийните лимфни възли са обикновено двустранно увеличени, като размерът е < 5 см. Афтозните лезии са с големина под 1 см, болезнени, повърхностни с ясно очертани еритемни ръбове. Пациентите могат да имат и други симптоми в хода на пристъпите като коремна болка, артралгия, артрит, главоболие, обрив, диария, гадене или повръщане. Диагнозата по настоящем се основава на модифицираните критерии на Маршал, предложени през 1999 г.(6) Те включват: възраст на изява < 5 години; регулярно наблюдаван фебрилитет; наличие на 1/3 симптома – афтозен стоматит, цервикален лимфаденит, фарингит; липса на симптоми в епизодите между пристъпите и нормален ръст и развитие; изключване на циклична неутропения и инфекция на горни дихателни пътища. Независимо, модифицираните критерии на Маршал имат известни ограничения - добра чувствителност, но липса на специфичност. (7) През 2018 г. са предложени и публикувани в списанието Pediatric Rheumatology нови критерии. (8) Те включват: 1. Периодичен фебрилитет за период от 6 месеца a. Ежедневна температура минимум 38.5°С (аксиларна) за 2-7 дни b. Поне 5 регулярно повтарящи се фебрилни епизода с интервал между тях от максимум 2 месеца 2. Фарингит, шиен аденит, афти в устната кухина – поне едно от изброените да се наблюдава във всеки епизод и поне 2/3 в голяма част от епизодите 3. Изключване на други причини за периодичен фебрилитет 4. Изключване на инфекции, имунен дефицит и циклична неутропения 5. Начало на заболяването преди 6-годишна възраст 6. Напълно възстановяване между епизодите 7. Нормална растежна скорост В допълнение на описаните критерии, в клиничната практика се използват и други допълнителни критерии: • Бърз отговор и преустановяване на пристъпа при приложение на 1 или 2 дози кортикостероид • Фамилна анамнеза за рецидивиращи фарингити или тонзилектомия • Липса на белези на инфекция сред членовете на семейството по време на пристъп при детето В диференциалната диагноза на PFAPA се изключват инфекции, имунни дефицити, циклична неутропения, някои автоинфламаторни заболявания - фамилна средиземноморска треска, тумор некрозис фактор асоцииран периодичен фебрилен синдром, хиперимуноглобулин Д синдром. Целите на терапията на PFAPA са контрол на пристъпите и намаляване на честотата им. Според едно проучване най-често предписваната терапия е антипиретици, циметидин, тонзилектомия и кортикостероиди, докато кортикостероидите и тонзилектомията са най-ефективната. (9) Настоящите нива на доказателство са 1а за тонзилектомия, 1b за колхицин и 2b за кортикостероиди. Антипиретиците могат да бъдат използвани по време на пристъп с частична ефективност върху температурата. Нестероидните противовоъзпалителни са малко по-ефективни от парацетамол. Еднократното приложение на кортикостероид в доза 1-2 мг/кг преднизон води до рязко преустановяване на пристъпа в 85-95% от случаите. След приложението на стероид, фебрилитетът изчезва напълно в рамките на денонощие. Другите симптоми претърпяват по-бавно обратно развитие. В дългосрочен план се наблюдава повишена честота на пристъпи при приложение на стероид. Други медикаменти, които се използват за превенция или намаляване на честотата на пристъпите са циметидин, колхицин, инхибитори на интерлевкин-1, витамин Д, пробиотик К12. Циметидин е Н2-рецепторен антагонист и е ефективен в 27-44% от пациентите. (10, 11) В рандомизирано проучване се показва, че и колхицин може да е полезен в намаляване честотата на пристъпите на PFAPA.(12) Тонзилектомията е хирургична опция в терапията на синдрома. В скорошен обзор на литературата във връзка с ролята на тонзилектомията, Førsvoll и колеги описват 555 деца с PFAPA, лекувани с тонзилектомия. Тя е била ефективна сред 509 (92%) от тях.(13) PFAPA синдромът се смята за доброкачествено състояние със спонтанна резолюция в рамките на 3-5 години след изявата. Съществуват все още няколко неизвестни във връзка с етиопатогенезата, ограничението на възпалението само в рамките на орофарингеалните тъкани, периодичността на пристъпите, самоограничаващия се ход на синдрома и липсата на сериозни последици на възпалението като амилоидоза. С течение на времето се наблюдаваха и пациенти с рецидивиращи фебрилитети, наподобяващи фенотипно PFAPA, но с ограничен брой асоциирани с фебрилитета симптоми (афтозен стоматит, фарингит и/или аденит), но често с наличие на гастроинтестинални симптоми. Тези пациенти също са с нормален растеж и развитие, показатели на възпаление в референтни граници в междупристъпните епизоди, отрицателна микробиология и липсващ отговор към антибиотично лечение. Тази група пациенти бяха наречени синдром на недиференцирани рецидивиращи фебрилитети - SURF (syndrome of undifferentiated recurrent fevers). (14) В проучване, сравняващо пациенти с PFAPA и такива с SURF, се установи, че сред вторите по-често се наблюдават гастроинтестинални симптоми – гадене, повръщане и коремна болка и непостоянен отговор към приложение на стероид. РЕФЕРЕНЦИИ: 1. Philip J. Hashkes, Ronald M. Laxer, Anna Simon, Textbook of Autoinflammation 2. Marshall GS, Edwards KM, Butler J, Lawton AR (1987) Syn- drome of periodic fever, pharyngitis, and aphthous stomatitis. J Pediatr 110(1):43–46. 3. Rigante D, Vitale A, Natale MF, et al. (2017) A compre- hensive comparison between pediatric and adult patients with periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenopathy (PFAPA) syndrome. Clin Rheumatol 36(2):463–468. 4. Manthiram K, Correa H, Boyd K, et al. (2017) Unique histologic features of tonsils from patients with periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis (PFAPA) syndrome. Clin Rheumatol. 5. Manthiram K, Nesbitt E, Morgan T, Edwards KM (2016) Family history in periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, adenitis (PFAPA) syndrome. Pediatrics. https://doi.org/10.1542/ peds.2015-4572. 6. Thomas KT, Feder HM Jr, Lawton AR, Edwards KM. Periodic fever syndrome in children. J Pediatr. 1999;135(1):15–21. 7. Gattorno M, Caorsi R, Meini A, et al. Differentiating PFAPA syndrome from monogenic periodic fevers. Pediatrics. 2009;124(4):e721–8. 8. Vanoni, F., Caorsi, R., Aeby, S. et al. Towards a new set of classification criteria for PFAPA syndrome. Pediatr Rheumatol 16, 60 (2018). 9. Manthiram K, Li SC, Hausmann JS, et al. Rheumatology Research Alliance PS (2017) Physicians’ perspectives on the diagnosis and management of periodic fever, aphthous sto- matitis, pharyngitis, and cervical adenitis (PFAPA) syndrome. Rheumatol Int 37(6):883–889. 10. Feder HM Jr (1992) Cimetidine treatment for periodic fever asso- ciated with aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis. Pediatr Infect Dis J 11(4):318–321 11. Рeridis S, Pilgrim G, Koudoumnakis E, Athanasopoulos I, Hou- lakis M, Parpounas K (2010) PFAPA syndrome in children: a meta-analysis on surgical versus medical treatment. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 74(11):1203–1208. 12. Butbul Aviel Y, Tatour S, Gershoni Baruch R, Brik R (2016) Colchicine as a therapeutic option in periodic fever, aphthous sto- matitis, pharyngitis, cervical adenitis (PFAPA) syndrome. Semin Arthritis Rheum 45(4):471–474. 13. Forsvoll J, Oymar K (2018) The role of tonsillectomy in the periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome; a literature review. BMC Ear Nose Throat Disord 18:3. 14. Papa R et al. Next generation sequencing panel in undifferentiated autoinflammatory diseases identify patients with colchicine-responder recurrent fevers. Rheumatology (Oxford) (2019). 15. Irene Luu, Javan Nation, Nathan Page et al. Undifferentiated recurrent fevers in pediatrics are clinically distinct from PFAPA syndrome but retain an IL-1 signature. Clin Immunol. 2021 May ; 226: 108697. Адрес за кореспонденция: Д-р М. Ганева, д.м. Клиника по ревматология, хематология и кардиология СБАЛДБ бул. „Акад. Иван Евстатиев Гешов”, 11 1606, София
