Брой 9/2022
Д-р К. Темелкова
Резюме:
Последните 20 години беше постигнат значителен напредък в терапията на ювенилния идиопатичен артрит благодарение на няколко фактора – увеличеното приложение на интрартикуларни кортикостероиди, по-ранното започване на лечение с Метотрексат, но основна роля за подобрението в прогнозата на заболяването има въвеждането на биологичните медикаменти. С тяхна помощ все повече деца успяват да достигнат ремисия или да поддържат минимална активност на болестта. Основните групи биологични медикаменти, използвани в детска възраст за различните категории ЮИА, са: инхибитори на TNF-α, IL-1 инхибитори, IL-6 инхибитори. Нова група обещаващи медикаменти са JAK-инхибиторите, които имат предимство за детска възраст и в начина си на приложение – перорално. Данните за ефикасност и безопасност на изброените групи лекарства дават надежда за по-добра прогноза за пациентите с хроничен артрит.
Юношеският идиопатичен артрит (ЮИА) е най-честото хронично заболяване, с което се
срещат детските ревматолози. Според дефиницията на ILAR (Международна Лига на Асоциациите по Ревматология – International League of Associations for Rheumatology) ЮИА се характеризира с наличието на артрит с неизвестна етиология в една или повече стави, персистиращ най-малко 6 седмици и с дебют на заболяването преди 16-годишна възраст.(1) Честотата варира от 1.6 до 23 /100 000 за различните географски райони. Благодарение на съвременната терапия все по-често се постига контрол върху активността на болестта и се подобрява качеството на живот на пациентите и дългосрочната прогноза на заболяването. Ранното и агресивно лечение и бързото достигане на ремисия са от съществено значение и за ограничаване на страничните ефекти на медикаментите върху растящия детски организъм.
Златен стандарт в лечението на ЮИА са бавнодействащите Болестомодифициращи антиревматични лекарства (DMARDs, БМАРЛ) – метотрексат, сулфасалазин, златни соли, резохин. Метотрексат (МТХ) е медикамент с доказана ефикасност и безопасност, успешно контролиращ симптомите и прогресията на ставната деструкция, с по-малка токсичност, сравнено с другите конвенционални БМАРЛ. Поради необходимостта от време за натрупване на медикамента често в началото на терапията се използват и краткосрочни курсове с глюкокортикстероиди (ГКС), които трябва да бъдат редуцирани колкото е възможно по-бързо, с оглед избягване на нежеланите им ефекти.
Нова ера в лечението на ревматичните заболявания настъпва след въвеждането на биологичните средства (bDMARDs, бБМАРЛ). Те представляват високоспецифични части от белтъчни молекули, които се свързват прицелно с различни таргети и са насочени срещу основните медиатори на възпалителния процес. В детска възраст намират приложение медикаменти от следните групи: блокери на TNF-α (Аdalimumab, Etanercept, Infliximab, Golimumab), блокери на интерлевкин-1 (Kineret); блокери на интерлевкин 6 (Tocilizumab); антилимфоцитни биологични средства и блокери на Т-клетъчното костимулиране – Rituximab, Abatacept.
Първият биологичен препарат, разрешен за употреба за лечение на пациенти с ЮИА през 2001, е Etanercept. Той представлява рекомбинантен човешки димерен фузионен протеин, състоящ се от Fc-частта на IgG1 и екстрацелуларната (свързваща) част на TNF-α рецептор (TNFR2, p75). Показан е при полиартрит или разширен олигоартрит при деца над 2-годишна възраст, както и при псориатичен артит и ентезит – свързан артрит при пациенти над 12- годишна възраст. Препоръчваната доза е 0,4 mg/kg (до максимум 25 mg на доза), прилагани два пъти седмично като подкожна инжекция с интервал от 3-4 дни между дозите или 0,8 mg/kg (до максимум 50 mg на доза), прилаган веднъж седмично. Първото проучване за действието на Etanercept в детска възраст е публикувано през 2000 от екип на Lovell DJ et al и става основен модел за провеждане на последващи проучвания на биологични средства. В края на проучването до ACR 30 са достигнали 80% от пациентите, приемащи Etanercept за 7 месеца, в сравнение с 35% от тези, приемали го 3 месеца и след това плацебо. При 82% от децата е станало възможно спирането или намаляването на ГКС в доза под 5 мг/дн (2). В последващите години са натрупват още данни за ефективността и безопасността на Etanercept в детска възраст (3,4).
Най- мащабното проучване е на немски екип, който проследява пациенти на терапия с Etanercept за период от 18 години – 2001 до 2019 – общо 2725 пациента, като сравняват показателите им с контролна група от 1500 пациенти, провеждащи лечение само с МТХ. След 9 години приложение, минимална активност на заболяването (MDA) се постига при 68,1%, ремисия с медикаменти –при 43,1% а при 36,6% – неактивно заболяване (5)
Другият широкоизползван медикамент от групата на анти-TNF-алфа е Adalimumab. Той е човешко моноклонално антитяло (Ig G1), което се свързва специфично с TNF-алфа и води до блокиране на неговото взаимодействие с повърхностните клетъчни рецептори p55 и p75. Прилага се подкожно, има полуживот 14 дни – инжектира се веднъж на две седмици, в доза 20 мг за пациенти под 30 кг и 40 мг за тези >30 кг. Одобрен за употреба при полиартрит за пациенти над 2-годишна възраст и ентезит-свързан артрит за пациенти над 6-годишна възраст. Всички проучвания при ЮИА показват бърз положителен ефект от приложението му с добър профил на сигурността (6,7,8).
Други медикаменти от група на анти – TNF, които намират приложение в детска възраст, са Infliximab, Golimumab, но не са налични за употреба в България.
Най-често наблюдаваните странични реакции при употребата на анти-TNF препаратите са локално зачервяване на местата на инжектиране, главоболие, коремна болка, диария, умора, както и повишена честота на инфекции – основно на горни дихателни пътища (9). Съобщава се за реактивиране на туберкулоза, което налага преди започване на лечението изключване на активна или латентна такава (10). Първоначалните данни за повишен риск от злокачествени заболявания са оспорени впоследствие, като събраните данни предполагат връзка между по-високата честота на малигненост и подлежащото заболяване – ЮИА, без значение от провежданата терапия (11).
Друг цитокин, заемащ централна роля в патогенезата на ЮИА и таргет на биологичните медикаменти, е IL-6. Срещу него е насочен Tocilizumab – хуманизирано IgG1 човешко моноклонално антитяло. Одобрен за приложение при деца над 2-годишна възраст с полиартрит, разширен олигоартрит и системна форма на ЮИА. Прилага се интравенозно или субкутанно, в различни интервали според формата на заболяването в доза 8 мг/кг за деца >30 кг и 12 мг/кг за деца <30 кг (12,13). Още първите проучвания при системна форма доказват високата ефективност на Tocilizumab, с клинично и лабораторно повлияване в рамките на първите 48 ч от инфузията, като ефектът продължил и след изчерпване на серумното му ниво (14). Освен върху активността на заболяването положителен ефект от терапията се регистрира и по отношение на ръста на децата (15), както и намаляване на ставната увреда, обективизирано чрез рентгенологично изследване (16).
От групата на антилимфоцитните биологични средства и блокерите на Т-клетъчното костимулиране приложение намират два медикамента, но неналични за деца в България:
Rituximab е химерно моноклонално антитяло, което се свързва с CD20 антигена върху B-лимфоцитите, като индуцира клетъчна смърт чрез апоптоза. Показва добри резултати при младежи с РФ + полиартрит или с полиартрит с + анти –ССР (антитела срещу цикличен цитрунилиран пептид), които не са отговорили на лечение с други медикаменти.
Abatacept е блокер на T-клетъчната костимулация и се прилага подкожно или чрез интравенозна инфузия. Подкожната форма е одобрена за деца над 2-годишна възраст с полиартрит, а интравенозната – за деца над 6-годишна възраст.
Най-съвременният подход при лечението на ЮИА е т.н. Treat‐to‐Target (Т2Т) стратегия, като целта е достигане на ремисия или минимална болестна активност, да се съхранят максимално ставните структури от разрушаващото въздействие на възпалителната ставна реакция и да се осигури по-добро качество на живот на пациентите (17).
Основни препоръки, издадени след консенсус между водещи специалисти – детски ревматолози от цял свят са:
1. Основна цел на лечението е достигане на клинична ремисия – липса на симптоми и белези на възпалителна активност, включително и извънставни прояви, съгласно дефинициите за клинично неактивно заболяване (CID ) по Wallace criteria (18).
2. Ниска (минимална) активност на заболяването (LDA) може да е алтернативна цел, особено при пациенти с по-продължителна еволюция на заболяването. Тези пациенти обикновено са с активна системна или полиартикуларна форма, които са преминали през множество лекарствени терапии и са със значително ставно увреждане или съпътстващи заболявания.
3. Поставянето на целта, изборът на начин до достигането й и терапевтичните решения трябва да се базират на индивидуалните характеристики на пациентите, и да бъдат съгласувани с родителите/пациента.
4. Активността на заболяването трябва да се оценява и документира редовно с помощта на валидирани и комплексни показатели.
• Клинично неактивно заболяване (CID)
• Заболяване с ниска (минимална) активност (LDA) (19)
• Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS), както и модификацията cJADAS (20,21) – показател, който се формира
от сбор от: оценка на лекуващия лекар за активността на заболяването, обща оценка на родител за състоянието на детето, стойност на СУЕ и брой стави с активен артрит
5. Честотата на прегледите зависи от: формата на ЮИА, степента на активност на заболяването и наличието на извънставни прояви. Това може да изисква:
• ежеседмични оценки, например при системен ЮИА с активни системни прояви;
• месечни или до всеки 3 месеца оценки за пациенти, които имат високи/умерена активност на заболяването
• по-рядко прегледи при състояния на персистираща клинична ремисия
6. При всички пациенти трябва да бъде постигнато поне 50% подобрение в активността на заболяването в рамките на 3 месеца, а крайната поставена цел – в рамките на 6 месеца.
При пациенти със системен ЮИА с активни системни прояви температурата трябва да се нормализира в рамките на 1 седмица.
7. Лечението трябва да се коригира до постигане на поставената цел.
8. След като целта за лечение е постигната трябва да бъде поддържана – да се извършва редовно проследяване за осигуряване на стабилността й.
Въпреки значителния напредък в терапията на ЮИА, все още голям процент от пациентите не могат да достигнат зададените таргети. Според някои автори 45–52% от децата с ЮИА са с активно заболяване, въпреки употребата на 2 или повече биологични препарата (22). В международно проучване от 9081 пациента с ЮИА от 49 държави, проследявани редовно за период от 6 месеца, въпреки че 21-46% използват биологичен препарат, 33-56% имат активен артрит при последната им визита (23). Тези данни доказват необходимостта от постоянно търсене на нови стратегии в борбата със заболяването.
Нова група медикаменти, навлизащи в употреба за лечение на ЮИА, са инхибиторите на Янус киназите (JAKs). JAK са протеинови тирозинкинази (TYK), които се свързват с трансмембранни цитокинови рецептори и медиират клетъчните отговори към множество цитокини и растежни фактори, участващи в имунната защита и имащи ключова роля при имунномедиираните заболявания (24).
От август 2021 Европейската агенция по лекарства (ЕМА) одобрява за употреба в детска възраст Tofacitinib. Той обратимо инхибира JAK1 и JAK 3 и в по-малка степен JAK 2, по този начин блокира цитокините IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-6, тип 1 IFN и IFN- γ. Показан е за лечение на полиартрит, разширен олигоартрит, псориатичен артрит при пациенти на възраст 2 и повече години. Tofacitinib може да се прилага в комбинация с МТХ или като монотерапия в случай на непоносимост към МТХ. Медикаментът е под формата на таблетки – с бързо или удължено освобождаване, и перорален разтвор. Най-често съобщаваните нежелани събития, свързани с JAK-инхибиторите, обикновено не са сериозни и включват инфекции на дихателни пътища, гадене, главоболие, диария. Честотата на сериозни инфекции – херпес зостер, туберкулоза, опортюнистични инфекции, е подобна (с изключение на по-големия риск от херпес зостер) с тези за биологичните препарати (TNF- инхибитори и IL-6 –инхибитори) (25). Някои данни предполагат леко увеличение на абсолютния риск от смъртност по всякаква причина, сърдечно-съдови инциденти, инсулт и злокачествени заболявания с Tofacitinib в сравнение с инхибиторите на TNF при по-възрастни пациенти с RA (26).
Всички усилия на специалистите са насочени към непрекъснатото търсене на най-подходящите стратегии за овладяване на активността на заболяването и осигуряване на нормално развитие за пациентите с хроничен артрит.
Референции:
1. Petty RE, Southwood TR, Manners P, Baum J, Glass DN, Goldenberg J, He X, Maldonado-Cocco J, Orozco-Alcala J, Prieur AM, Suarez-Almazor ME, Woo P; International League of Associations for Rheumatology. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001. J Rheumatol. 2004 Feb;31(2):390-2. PMID: 14760812.
2. Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, Cawkwell GD, Silverman ED, Nocton JJ, Stein LD, Gedalia A, Ilowite NT, Wallace CA, Whitmore J, Finck BK. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. N Engl J Med. 2000 Mar 16;342(11):763-9. doi: 10.1056/NEJM200003163421103. PMID: 10717011.
3. Lovell DJ, Reiff A, Ilowite NT, Wallace CA, Chon Y, Lin SL, Baumgartner SW, Giannini EH; Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. Safety and efficacy of up to eight years of continuous etanercept therapy in patients with juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008 May;58(5):1496-504. doi: 10.1002/art.23427. PMID: 18438876.
4. Prince FHM, Twilt M, Cate RT, et al Long-term follow-up on effectiveness and safety of etanercept in juvenile idiopathic arthritis: the Dutch national register Annals of the Rheumatic Diseases 2009;68:635-641
5. Armaroli G, Klein A, Ganser G, Ruehlmann MJ, Dressler F, Hospach A, Minden K, Trauzeddel R, Foeldvari I, Kuemmerle-Deschner J, Weller-Heinemann F, Urban A, Horneff G. Long-term safety and effectiveness of etanercept in JIA: an 18-year experience from the BiKeR registry. Arthritis Res Ther. 2020 Oct 29;22(1):258. doi: 10.1186/s13075-020-02326-5. PMID: 33121528; PMCID: PMC7597050.
6. Adalimumab with or without methotrexate in juvenile rheumatoid arthritis. Lovell DJ1, Ruperto N, Goodman S, Reiff A, Jung L, Jarosova K, Nemcova D, Mouy R, Sandborg C, Bohnsack J, Elewaut D, Foeldvari I, Gerloni V, Rovensky J, Minden K, Vehe RK, Weiner LW, Horneff G, Huppertz HI, Olson NY, Medich JR, Carcereri-De-Prati R, McIlraith MJ, Giannini EH, Martini A; Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group; Pediatric Rheumatology International Trials Organisation
7. Adalimumab: long-term safety in 23 458 patients from global clinical trials in rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, psoriasis and Crohn’s disease Gerd R Burmester,Remo Panaccione,Kenneth B Gordon,Melissa J McIlraith,
8. Safety, effectiveness, and pharmacokinetics of adalimumab in children with polyarticular juvenile idiopathic arthritis aged 2 to 4 years; Daniel J. Kingsbury & Brigitte Bader-Meunier & Gina Patel & Vipin Arora & Jasmina Kalabic & Hartmut Kupper
9. Horneff G, Burgos-Vargas R, Constantin T, et al. Efficacy and safety of open-label etanercept on extended oligoarticular juvenile idiopathic arthritis, enthesitis-related arthritis and psoriatic arthritis: part 1 (week 12) of the CLIPPER study. Ann Rheum Dis. 2014;73(6):1114–1122.
10. Risk of tuberculosis is higher with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with soluble tumor necrosis factor receptor therapy: The three-year prospective French Research Axed on Tolerance of Biotherapies registry.Tubach F1, Salmon D, Ravaud P, Allanore Y, Goupille P, Bréban M, Pallot-Prades B, Pouplin S, Sacchi A, Chichemanian RM, Bretagne S, Emilie D, Lemann M, Lortholary O, Mariette X; Research Axed on Tolerance of Biotherapies Group
11. Beukelman T, Haynes K, Curtis JR, et al. Rates of malignancy associated with juvenile idiopathic arthritis and its treatment. Arthritis Rheum 2012; 64:1263.
12. Brunner HI, Ruperto N, Zuber Z, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis: results from a phase 3, randomised, double-blind withdrawal trial. Ann Rheum Dis 2015; 74:1110.
13. Imagawa T, Yokota S, Mori M, et al. Safety and efficacy of tocilizumab, an anti-IL-6-receptor monoclonal antibody, in patients with polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis. Mod Rheumatol 2012; 22:109.
14. Woo P, Wilkinson N, Prieur AM, Southwood T, Leone V, Livermore P, Wythe H, Thomson D, Kishimoto T. Open label phase II trial of single, ascending doses of MRA in Caucasian children with severe systemic juvenile idiopathic arthritis: proof of principle of the efficacy of IL-6 receptor blockade in this type of arthritis and demonstration of prolonged clinical improvement. Arthritis Res Ther. 2005;7(6):R1281-8. doi: 10.1186/ar1826. Epub 2005 Sep 15. PMID: 16277681; PMCID: PMC1297576
15. De Benedetti F, Brunner H, et al. Catch-up Growth During Tocilizumab Therapy for Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: Results From a Phase III Trial. Arthritis Rheumatol. 2015 Mar;67(3):840–8
16. Fleischmann RM, Halland AM, Brzosko M, Burgos-Vargas R, Mela C, Vernon E, et al. Tocilizumab inhibits structural joint damage and improves physical function in patients with rheumatoid arthritis and inadequate responses to methotrexate: LITHE study 2-year results. J Rheumatol. 2013;40(2):113–26.
17. Ravelli A, Consolaro A, Horneff G, Laxer RM, Lovell DJ, Wulffraat NM, Akikusa JD, Al-Mayouf SM, Antón J, Avcin T, Berard RA, Beresford MW, Burgos-Vargas R, Cimaz R, De Benedetti F, Demirkaya E, Foell D, Itoh Y, Lahdenne P, Morgan EM, Quartier P, Ruperto N, Russo R, Saad-Magalhães C, Sawhney S, Scott C, Shenoi S, Swart JF, Uziel Y, Vastert SJ, Smolen JS. Treating juvenile idiopathic arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis. 2018 Jun;77(6):819-828. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-213030. Epub 2018 Apr 11. PMID: 29643108.
18. Wallace CA, Giannini EH, Huang B, et al. American College of Rheumatology provisional criteria for defining clinical inactive disease in select categories of juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Care Res 2011;63:929–36.
19. Magni-Manzoni S, Ruperto N, Pistorio A, et al. Development and validation of a preliminary definition of minimal disease activity in patients with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2008;59:1120–7
20. McErlane F, Beresford MW, Baildam EM, et al. Validity of a three-variable Juvenile Arthritis Disease Activity Score in children with new-onset juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72:1983–8.
21. Consolaro A, Bracciolini G, Ruperto N, et al. Remission, minimal disease activity, and acceptable symptom state in juvenile idiopathic arthritis: defining criteria based on the juvenile arthritis disease activity score. Arthritis Rheum 2012;64:2366–74.
22. Brunner HI, Schanberg LE, Kimura Y, et al. New medications are needed for children with juvenile idiopathic arthritis.Arthritis Rheumatol 2020; 72: 1945–51.
23. Consolaro A, Giancane G, Alongi A, et al. Phenotypic variability and disparities in treatment and outcomes of childhood arthritis throughout the world: an observational cohort study. Lancet Child Adolesc Health 2019; 3: 255–63.
24. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, Gadina M, McInnes IB, Laurence A. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-28. doi: 10.1146/annurev-med-051113-024537. PMID: 25587654; PMCID: PMC5634336.
25. EMA/PRAC Recommendations for update of the product information for tofacitinib. July 5, 2021.https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/prac-recommendations-signals-adopted-7-10-june-2021-prac-meeting_en.pdf (Accessed on September 06, 2021).
26. Kostik MM, et al , The Safety and Efficacy of Tofacitinib in 24 Cases of Pediatric Rheumatic Diseases: Single Centre Experience. Front Pediatr
27. FDA Drug Safety Communication. FDA requires warnings about increased risk of serious heart-related events, cancer, blood clots, and death for JAK inhibitors that treat certain chronic inflammatory conditions. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-requires-warnings-about-increased-risk-serious-heart-related-events-cancer-blood-clots-and-death (Accessed on September 06, 2021).
Адрес за кореспонденция:
Д-р К. Темелкова
Клиника по ревматология, хематология и
кардиология СБАЛДБ
бул. „Акад. Иван Евстатиев Гешов”, 11
1606, София
