Брой 9/2020
Д-р Е. Кирилова, д.м., Проф. д-р С. Владева, д.м.
Медицински Факултет, Университет „Проф. Д-р Асен Златаров“ – Бургас
Медицински Факултет, Тракийски Университет – Стара Загора
Епидемиологични данни в света сочат, че приблизително 30% от жените в менопауза в САЩ и Европа страдат от остеопороза, като се очаква честотата им да се увеличи, поради застаряването на популацията. Най-мащабното епидемиологично проучване до момента в България е направено от М. Боянов върху 8869 български жени на възраст 20-87 години, базирано на остеодензитометрично измерване на предмишницата (1). Честотата на остеопения сред жените на възраст над 50 години е 32.5%, а на остеопороза – 20.45%. През 2008-2009 г. е проведено Национално епидемиологично проучване в Република България при жени над 50-годишна възраст, в което е установено, че 16.8% от жените са с остеопороза на бедрена шийка и 20.6% са с остеопороза на лумбален гръбнак. Особено тревожни са данните за честотата на остеопоротични фрактури в световен мащаб (2). Според International osteoporosis foundation (IOF) има тенденция за зачестяване на прешленните и бедрените фрактури в САЩ и Европа. 30-50% от жените и 15-30% от мъжете имат риск да развият остеопоротична фрактура (21). Приблизително 1.6 милиона бедрени фрактури се появяват световно всяка година като се очаква техният брой да се увеличи между 4.5 и 6.3 милиона до 2050 г. (8).
Най-честите, скъпи и инвалидизиращи остеопоротични фрактури са на гръбначните прешлени и бедрените кости, които обикновено водят до значително намаляване на качеството на живот на пациентите и са отговорни за високите нива на заболеваемост и смъртност. Например, през 2010 г. броят на смъртните случаи, причинени от остеопоротични фрактури в Европа, е 43 000 и почти 80% от тях се дължат на бедрени фрактури или на фрактури на гръбначния стълб (8). Смъртността при пациенти на възраст над 65 г. с бедрена фрактура възлиза средно на 27% в рамките на първата година след счупването (20). Според данните на проучването на Kanis и съавтори около 200 милиона индивиди са засегнати от остеопороза в световен мащаб (11), като особено тревожни са данните, че 75% от тези хора представляват недиагностицирани случаи, поради липсата на надеждни диагностични средства (3). От икономическа гледна точка в Европа годишните разходи за фрактури, асоциирани с остеопороза, надвишават € 37 милиарда през 2010 г. Разходите се очаква да нараснат с 25 % през 2025 г. Мнозинството от хора, които са претърпели фрактури, свързани с остеопороза или такива, които са с висок фрактурен риск, остават нелекувани.
Същевремнно броят на пациентите, прилагащи лечение намалява (7). Общият брой загубени години живот, коригирани по нетрудоспособност (DALY) е 5.8 милиона, от които 51% са за Европа и Северна и Южна Америка. В света остеопоротичните фрактури възлизат на 0.83 % от глобалната икономическа тежест на хроничните неинфекциозни заболявания (ХНЗ) и 1.75 % от тази на Европа. Ето защо, въвеждането на иновативни методи, насочени към подобряване на ефективността на диагностиката на остеопорозата и последващото лечение, е от първостепенно значение от клинична и социално-икономическа гледна точка.
Остеопорозата е сравнително „младо” заболяване. Терминът „остеопороза” за пръв път се използва във Франция през 1820 г. за описване на костите на трупове, които имат абнормно „кухи” пространства. Той навлиза в английската терминология през 1885 г., но не поражда интерес чак до 1940 г., когато Фулер Олбрайт публикува своите научни трудове. Медицинските речници и справочници от 1972 г. до 1995 г. предлагат разнородни определения на проблема остеопороза, като няколко опита за интернационален консенсус се провалят. През март 1993 г. в Хонг Конг на среща по повод темата остеопороза, изследователите Джон Канис и Клаус Кристиансен, Eвропейската фондация за остеопороза и костни заболявания и Американската национална фондация по остеопороза успяват да постигнат интернационален консенсус.
Остеопорозата се дефинира като системно скелетно заболяване, характеризиращо се с ниска костна маса и влошаване на микроархитектониката на костната тъкан с последващо увеличение на костната чупливост. Така диагнозата остеопороза зависи от количественото измерване на КМП, считана за главна детерминанта на костната здравина, която пък от своя страна определя костната чупливост. Това описание подчертава, че значимостта на заболяването остеопороза се корени във фрактурите, които възникват като последствие. Аналогия се прави с хроничното заболяване хипертония, чието клинично последствие е инфарктът.
Дефиницията на заболяването остеопороза остава непроменено и до ден днешен, въпреки че концептуалното определение на остеопорозата няма практическа стойност. Ученият Кристофър Нордин отбелязва мъдро, че е изненадващо как изследването за остеопороза е постигнало такъв напредък, въпреки факта, че главният обект на работа няма дефиниция.
Изследването на КМП с DXA става широко достъпно и се промотира в САЩ от Националната фондация по остеопороза [National osteoporosis foundation, 1989], след което изследването на КМП се дискредитира от Агенцията за качеството и изследването на здравните грижи.
През 1992 г. на събрание на СЗО в Рим [World health organization, 1994] отново се дефинира остеопорозата в рамките на резултатите от остеодензитометрията. Изследователите Джо Мелтън и Джон Канис се ангажират с валидирането на праговите стойности, използвани от епидемиологичната база данни на клиника „Майо”. С единодушното съгласие на работната група, остеопорозата при постменопаузални жени се дефинира като КМП с две стандартни отклонения под средната стойност за млади здрави жени или T-скор ≤-2.5 стандартно отклонение (СО) [World health organization, 1994]. Следователно, на базата на DXA сканиране се изследва КМП на централни зони и се определят праговете на T-скор. Т-скорът сравнява КМП на лицето с млади и здрави индивиди. Според дефиницията на СЗО за праговете на КМП нормална КМП се определя като Т-скор > -1.0 стандартно отклонение (SD), остеопения като Т-скор ≤ -1.0 SD > -2.5 SD и остеопороза като Т-скор ≤ -2.5 SD. Диагноза остеопороза също може да се постави и на база на наличие на остеопоротична фрактура, настъпила при минимална травма, която не би причинила счупване на кост с нормална здравина.
В практиката, освен Т-скоровете, се използват и Z-скоровете, които сравняват КМП на лицето с КМП на неговите връстници. Z-скоровете се използват при пременопаузални жени и мъже под 50-годишна възраст, както и за изключване на вторична остеопороза при постменопаузални жени и мъже над 50-годишна възраст (1).
В доклад на СЗО от 1994 г. [World Health Organization, 1994], КМП сама по себе си е лош скринингов инструмент за голяма част от фрактурите, тъй като те възникват главно при индивиди без дефинирана остеопороза според стойностите на КМП. Ако целта е 15 % от женското население в риск да се прецени за лечение, употребата на КМП има специфичност 85%, но чувствителност само 25% (12). Въпреки това, моделите показват, че КМП на бедрена шийка има различна прогностична значимост в различните възрасти (15). Възрастта допринася значително за фрактурния риск, независимо от КМП според данните за КМП на предмишница (9). Изводът е, че диагностичните прагове не са еквивалент на интервенционните, поради факта че рисковият обхват варира осезаемо за дадена КМП(13). Това повдига въпроса дали има рискови индикатори, които подобряват чувствителността на алгоритъма.
През 2002 г. екип от Центъра по Метаболитни костни заболявания на Университета в гр. Шефилд организира среща на спонсори, ключови академици и международни общности, с цел преглед напредъка от работата към момента, за да се формира представата за рисково-базирана оценка за остеопороза (14). Започва търсенето на клинично значими рискови фактори. Здравно-икономическата перспектива от края на 80-те години е, че лечението става все по-достъпно и е базирано на качествени рандомизирани плацебо-контролирани проучвания (16). Важен аспект на здравната икономика става определянето на нуждата от създаване на модели, които да идентифицират ефективността на разходите. Това става възможно чрез работата на FRAX инструмента (4). Първият фокус е да се определи фрактурната вероятност, при която хипотетичната интервенция става икономически ефективна.
С представянето на FRAX през 2002 г. се оценя нуждата от идентифициране на клиничните рискови фактори, които предоставят независима информация за фрактурния риск. За тази цел се налага достъп до индивидуална информация, а не до обобщени материали от мета-анализ. По това време екипът на FRAX има достъп до две публично-базирани кохорти с обширни начални характеристики (смърт и фрактури) – първата е част от проучване в Ротердам, посредством изследователите Крис Де Лае и Ху Полс, проследено от кохорта на канадското мултицентрово проучване по остеопороза. Приоритет е наличието на повече кохорти от цял свят, така че анализът да има интернационална валидност. Събирането на повече кохорти е първоначално проблематично и изисква подсигуряване на материали, които ще се държат в конфиденциалност и няма да се публикуват. Търсенето на кохорти за първичен анализ приключва през 2004 г. с краен резултат от 9 кохорти от Австралия, Канада, САЩ, Япония и много европейски държави. Въпреки всичко това се налага предоставянето на допълнителни кохортни материали за целта на валидацията (22).
С наличието на разширени наблюдения се провеждат поредица от мета-анализи за потенциалните рискови фактори за фрактури през 2004 и 2005 г. Факторите са: индекс на телесната маса (5), КМП на бедрена шийка , предходни патологични фрактури , история за бедрени фрактури на родител, тютюнопушене, дълготрайна употреба на кортикостероиди, ревматоиден артрит, вторична остеопороза и дневна употреба на алкохол повече от 3 алкохолни единици. За всеки рисков фактор е важно не само да се определи рисковото отношение за фрактурите, но и зависимостта му от възрастта, КМП и другите рискови фактори. В допълнение се запазва 10-годишния период, нужен за оценяване на влиянието на времето върху рисковите функции. По това време е прецедент от предходни разработки убеждението, че влиянието на рисковите фактори затихва с течение на времето (16).
Успоредно за всеки рисков фактор се определя рискът от смърт и ако е значителен, той се „съпоставя” с фрактурния риск в модела. Добър пример е тютюнопушенето, което е умерен рисков фактор за фрактура, но се оказва слаб вероятностен рисков фактор, защото пушенето увеличава значително опасността от смърт. Списъкът с рискови фактори е дълъг. Ръстът и теглото не са рискови фактори, но се включват в ИТМ, който от своя страна се използва за изчисляването на FRAX. Биохимичните маркери на костния обмен показват обнадеждаващи резултати при проучването EPIDOS (10), но няма достатъчни данни за цял свят.
Употребата на естрогени не е единен рисков фактор, тъй като естрогеновият статус е хетерогенно характеризиран, поради естроген-зависими ефекти, документирани в няколко кохорти от проучването в Копенхаген от Клаус Кристиансен. КМП на лумбален гръбнак се характеризира с малък брой данни и липса на предиктивни стойности за фрактури, каквато е ситуацията и при КМП на бедрена шийка (10). По отношение на диабета се установяват трудности при различаване на ролята на диабет тип 1 от тип 2 за остеопорозни фрактури. По-късно се открива, че диабет тип 2 е сигнификантен рисков фактор, независим от КМП (6). Други ендокринни заболявания като хипертиреоидизъм, паратироидни нарушения, адренални и хипофизни заболявания са с прекалено ниска честота в кохортите, за да се изследват обширно. Проучванията за падания са проблемни, поради ограничените и с лошо качество данни, както и липсата на значително увеличение на остеопоротичните фрактурни рискове, въпреки малкия ефект върху бедрените фракутри (19). Калциевата суплиментация, включително приемът на млечни продукти, не показва предиктивни стойности (17).
Важно за първичната помощ и личните лекари е леснотата, с която се снемат рисковите фактори.
До 2004 г. екипът на FRAX създава въодушевяващ труд и публикации, които изясняват изчисляването на риска и дават надежда за създаване на инструмент за оценка на риска. Поради устойчива колаборация на много изследователи от цял свят, нещата се случват по-бързо. Завършването на мета-анализа и валидацията на рисковите фактури дава място за оптимизъм. Всеки един от рисковите фактори, идентифицирани от мета-анализа, се изучава за взаимодействия с пола, възрастта, КМП, време, изминало от включването и самата променлива. Пример за взаимодействие с възрастта са предходните фрактури като се счита, че рискът от повторна фрактура на възраст след 50 г. спада прогресивно с възрастта [Kanis, 2004-A meta-analysis of previous fracture]. Пример за взаимодействие на променливата със самата себе си е сигнификантността на промените на ИТМ във високите и ниските стойности (5).
Четири модела се конструират от анализа на рисковите фактори, за да се изчисли фрактурната вероятност. Те съдържат вероятността за бедрена фрактура, с и без КМП и вероятността за ГОФ (предмишница, проксимален хумерус и гръбнак) с и без КМП. Изборът на 4 модела се води от факта първо, че силата на рисковите фактори се различава за бедрените фрактури в сравнение с другите фактори. Например, рискът от бедрена фрактура на възраст след 50 г. се увеличава 3.7-пъти за всяко стандартно отклонение от намаляването на КМП на бедрена шийка, докато увеличаването на ГОФ е 1.2-пъти за всяко стандартно отклонение (10). Второ, нуждата от разработване на модел, независим от КМП, се подхранва от наличието на ненужни дензитометрични изследвания (12). Накратко, поради ограничен достъп до остеодензитометрия и определяне на КМП в различните краища на света, СЗО изисква създаването на инструмент, приложим във всякакви условия и навсякъде.
Затова в условията на първичната медицинска помощ, личните лекари могат да използват успешно инструмента FRAX за скрининг, превенция и повлияване на фрактурния риск на остеопорозата.
Литература
1. Боянов М Костна минерална плътност на лумбални прешлени и проксимален фемур при жени, пожелали остеодензитометия, 2005, Ендокринология, Х, т.1,20-25
2. Петранова Ц, Шейтанов Й, Шейтанов И. Остеопороза. 2016. ISBN 978-619-90147-8-3. Издателство: „Непрекъснато усъвършенстване“ ЕООД, Печат: „Лито Балкан“ АД.
3. Casciaro S, Peccarisi M, Pisani P, Franchini R, Greco A, De Marco T, Grimaldi A, Quarta L, Quarta E, Muratore M, Conversano F An advanced quantitative echosound methodology for femoral neck densitometry. Ultrasound Med Biol (2016) 42:1337–1356.
4. Cauley JA, El-Hajj Fuleihan G, Arabi A, Fujiwara S, Ragi-Eis S, Calderon A, Chionh SB, Chen Z, Curtis JR, Danielson ME, Hanley DA, Kroger H, Kung AW, Lesnyak O, Nieves J, Pluskiewicz W, El Rassi R, Silverman S, Schott AM, Rizzoli R, Luckey M; FRAX® Position Conference Members Official positions for FRAX clinical regarding international differences from Joint Official Positions Development Conference of the International Society for Clinical Densitometry and International Osteoporosis Foundation on FRAX. (2011) J Clin Densitom 14(3): 240e262
5. De Laet C., Kanis J.A., Odén A., Johanson H., Johnell O., Delmas P., et al. Body mass index as a predictor of fracture risk: a meta-analysis, Osteoporos Int ., 2005, 16, 1330-1338
6. Giangregorio LM, Leslie WD, Lix LM, Johansson H, Oden A, McCloskey E, Kanis JA. FRAX underestimates fracture risk in patients with diabetes. J Bone Miner Res.; 2012, 27:301–308. [PubMed: 22052532]
7. Hedlund LR, Gallagher JC.The effect of age and menopause on bone mineral density of the proximal femur.J Bone Miner Res. 1989 Aug;4(4):639-42
8. https://www.iofbonehealth.org/facts-and-statistics/calcium-studies-map
9. Hui SL, Slemenda CW, Johnston CC Jr. Baseline measurement of bone mass predicts fracture in white women. Annals of internal medicine. 1989; 111:355–361. [PubMed: 2764403].
10. Johnell O, Borgstrom F, Jonsson B, Kanis J Latitude, socioeconomic prosperity, mobile phones and hip fracture risk. Osteoporos Int(2007) 18:333–337
11. Kanis JA on behalf of the World Health Organization Scientific Group Assessment of osteoporosis at the primary healthcare level. Technical Report. WHO Collaborating Centre, University of Sheffield, UK. (2008) Available at . http://www.shef.ac.uk/FRAX/pdfs/WHO_Technical_Report.pdf. Accessed 26 Feb 2019
12. Kanis JA Diagnosis of osteoporosis and assessment of fracture risk. Lancet (2002) 359(9321):1929–1936.
13. Kanis JA, Oden A, Johnell O, Jonsson B, de Laet C, Dawson A The burden of osteoporotic fractures: a method for setting intervention thresholds. Osteoporos Int (2001) 12:417–427.
14. Kanis JA, Oden A, Johnell O, Jonsson B, de Laet C, Dawson A The burden of osteoporotic fractures: a method for setting intervention thresholds. Osteoporos Int (2001) 12:417–427.
15. Kanis JA., Oden A, McCloskey EV, Johansson HD, Wahl A, Cooper C A systematic review of hip fracture incidence and probability of fracture worldwide. Osteoporos Int(2012) 23 (9): 2239-56.
16. Kanis JA, Johnell O, Oden A, Johansson H, McCloskey E FRAX™ and the assessment of fracture probability in men and women from the UK. Osteoporos Int (2008) 19: 385-397
17. Kanis JA, Johnell O, De Laet C, Jonsson B, Oden A, Ogelsby AK International variations in hip fracture probabilities: implications for risk assessment. J Bone Miner Res (2002) 17:1237–1244
18. Kung A.W., Ho A.Y., Ross P.D., Reginster J.Y. Development of a clinical assessment tool in identifying asian men with low bone mineral density and comparison of its usefulness to quantitative bone ultrasound. Osteoporos. Int. 2005;16:849–855. doi: 10.1007/s00198-004-1778-z.
19. McCloskey E, Oden A, Sigurdsson G, Kanis JA (2014) The incidence of a first major osteoporotic fracture in Iceland and implications for FRAX. Osteoporos Int 25:2445–2451
20. Panula J, Pihlajamäki H, Mattila VM, et al. Mortality and cause of death in hip fracture patients aged 65 or older: a population-based study. BMC Musculoskelet Disord. 2011;12:105. Published 2011 May 20. doi:10.1186/1471-2474-12-105.
21. Randell A, Sambrook PN, Nguyen TV, et al. (1995) Direct clinical and welfare costs of osteoporotic fractures in elderly men and women. Osteoporos Int 5:427.
22. Siris ES, Adler R, Bilezikian J, et al. The clinical diagnosis of osteoporosis: a position statement from the National Bone Health Alliance Working Group. Osteoporos Int. 2014; 25:1439–43. [PubMed: 24577348]
Коренспонденция
Д-р Елена Кирилова,дм
elenakirilovamd@abv.bg
