Двумесечно кърмаче от мъжки пол е на детска консултация при лекуващия го педиатър. То е видимо весело и се усмихва на майка си. При преглед педиатърът установява, че детето има слаб мускулен тонус. Не може да повдига главата си в легнало положение по корем и тя трябва да се придържа изцяло когато го държат на ръце. Освен това краката му са отпуснати и леко разперени като на жаба. Лекарят установява липса на рефлекси. Също така то не наддава достатъчно на тегло.
Въпрос:
Каква е следващата стъпка, която педиатърът трябва да предприеме?
- Назначаване на изследване за органични киселини в урината и аминокиселини в серума
- Назначаване на подробен метаболитен панел
- Насочване към педиатър-невролог
- Лекарят успокоява майката, като й обяснява, че децата се развиват с различни темпове
Верен отговор: Насочване към педиатър-невролог
Хипотонията и липсата на двигателни способности при детето навеждат на мнението, че това може да е неврологично заболяване, с което трябва да се занимае специалист.
Дискусия
При всяка детска консултация, заедно с другите здравни аспекти на развитието, трябва да се оценява и развитието на двигателния апарат.
Навременната оценка на кърмаче с понижен мускулен тонус е от изключителна важност. Съществуват много състояния, подлежащи на лечение, при които ранната намеса е решаваща.
Медицинските проблеми, които се манифестират с отпадналост и невромускулни заболявания на мимическите мускули, включват хипотироидизъм, вродено сърдечно заболяване и хранителен дефицит. Те трябва да бъдат оценени своевременно. Обаче, при наличие на симптоми като понижен мускулен тонус и липса на двигателни умения, се подозира неврологично нарушение и се налага спешно насочване към педиатър-невролог.
Следователно, като се вземат предвид симптомите в този случай, насочването към педиатър-невролог е решаващо.
В конкретния случай педиатърът-невролог назначава ЯМР резултатите, от който са нормални.
Резултатите от направения подробен метаболитен панел също са нормални. Креатин киназата (CK) е леко повишена (1.5× нормална). Алдозата е нормална.
Въпрос:
Кой от следните тестове би идентифицирал състояние, подлежащо на лечение?
- Генетичен тест за спинална мускулна атрофия
- Органични киселини в урината
- Лактат и пируват
- Общ плазмен хомоцистеин
Верен отговор: Генетичен тест за спинална мускулна атрофия
От гореизброените тестове само генетичният тест за спинална мускулна атрофия (SMA) би идентифицирал състояние, подлежащо на лечение. Обаче, в комбинация с признаци и симптоми, другите 3 теста биха могли да имат потенциално голяма диагностична стойност.
Дискусия
Като се вземат предвид фактите в конкретния случай, генетичният тест за SMA трябва да бъде едно от първите изследвания, което педиатърът-невролог да назначи. SMA тип 1 при деца, наречена също болест на Вердниг-Хофман, се изявява в първите месеци от живота. Симптомите включват мускулна атрофия, засягаща особено проксималните мускули, хипотония и арефлексия. Сензитивността е нормална. Кърмачетата са весели, живи и експресивни.
В случай, че се подозира наличност на невромускулни проблеми, се препоръчва изследване на креатин киназата (CK) в серума. CK се повишава рядко в случаи на първично заболяване на централната нервна система, но е подчертано повишена при много мускулни дистрофии. Обаче, CK е нормална или леко повишена при SMA, невропатии, вродени миопатии и някои други мускулни дистрофии.
Въпреки че в този случай е направен ЯМР, вероятно той не е бил необходим. При неврологична оценка на дете със понижен мускулен тонус едно от първите неща преди всичко е да се определи дали двигателният проблем произлиза първоначално от централната или периферна нервна система. При клиничния преглед на детето се установява липса на рефлекси, което обикновено показва наличност на периферна мускулна хипотония. Освен това то е интерактивно и вероятно я развива по рождение по начин, непредполагащ мозъчна дисфункция. Това предполага, че проблемът произлиза от периферната нервна система.
Подробната анамнеза е основен компонент при оценката на невромускулните нарушения при педиатрични пациенти. Това трябва да включва проучване на възможността от пренатална или перинатална травма, или заболяване в неонаталния период. Фамилната анамнеза трябва също конкретно да се проучи за наличие на понижен мускулен тонус или забавяне в развитието.
Физикалният преглед е също важно средство за разграничение между централни и периферни нарушения. Извършването на подходяща за възрастта оценка на двигателните способности е главен компонент на физикалния преглед. Обикновено липсата на рефлекси показва периферно нарушение.
Понякога иглената електромиография и мускулната биопсия са необходими тестове при диференциалната диагноза на невромускулни нарушения при педиатрични пациенти. Обаче, в този случай те не са необходими, като се вземе предвид прегледа на пациента. В случай, че са направени, и двете трябва да бъдат признаци на денервация.
Генетичното тестване разкрива хомозиготно заличаване на екзон 7 от гена за оцеляване на моторния неврон 1(SMN1). Има 2 копия на SMN2.
Въпрос:
Въз основа на генетичното тестване, разкриващо хомозиготно заличаване на екзон 7 от гена за оцеляване на моторния неврон 1(SMN1) и 2-те копия на SMN2, кое е точното твърдение за това какво резултатът от теста изяснява, относно диагнозата или прогнозата за пациента?
- Хомозиготното заличаване на екзон 7 от гена SMN1 потвръждава диагнозата SMA
- Хомозиготното заличаване на екзон 7 от гена SMN1 в комбинация с находката от 2 SMN2 копията, потвърждава диагнозата SMA
- Броят копия на SMN2 не съответства на диагнозата или прогнозата SMA
- Находката от 2 копия на SMN2 потвърждава диагнозата SMA
Верен отговор: Хомозиготното заличаване на екзон 7 от гена SMN1 потвръждава диагнозата SMA
SMA е резултат от загуба или мутация на SMN1 върху хромозома 5q13. Като цяло, тежестта на SMA корелира обратно пропорционално на броя SMN2 генни копия.
Дискусия
SMA е автозомно рецесивно невродегенеративно заболяване, характеризиращо се със загуба на спинални α-моторни неврони. Загубата на α-моторни неврони води до прогресивна мускулна денервация, водеща до мускулна слабост и атрофия. SMA се причинява от загуба или мутация на SMN1 върху хромозома 5q13.
При хората има втори ген – SMN2, който е много хомологичен на SMN1. Всъщност SMN2 се различава от SMN1 само по един единствен нуклеотид. Разликата не променя последователността на белтъчния продукт, но нарушава модела на свързване на SMN2.
Въпреки че е засегната връзката, SMN2 все още може да отделя SMN протеин с ниска ефективност. При пациенти с SMA, SMN2 се превръща в единствения източник на SMN протеин, като резултатът е неговият относителен дефицит. При пациентите с SMA може да има верига от SMN2 копия: по-голям брой SMN2 копия се изразява в повече синтезирани SMN протеини. Пациенти с SMA с по-лека степен на понижен мускулен тонус имат повече SMN2 копия.
При приблизително 95% от пациентите с SMA съществуват мутации, които изтриват двете копия на гена SMN1; останалите 5% пациенти с SMA са смесено хетерозиготни и при тях съществува комбинация от един изтрит ген SMN1 и втора мутация, която нарушава производството или функцията на SMN протеина.
SMA може да бъде класифицирана в 5 клинични степени, въз основа на възрастта, в която се е появило заболяването и неговата тежест (Табл.1).
Таблица 1. Степени на SMA
|
Вид SMA |
Възраст на поява на симптома |
Клинично описание |
Естествена анамнеза |
Прогнозни SMN2 копия |
|
0 |
Пренатална |
|
Продължителност на живота <6 месеца |
1 |
|
1 |
<6 месеца, повече асимптоматична при раждане |
|
Продължителност на живота < 2 години |
2 |
|
2 |
Прибл. 6 до 15 месеца |
|
Без интервенция, продължителност на живота около 40 години |
3 |
|
3 |
>12 месеца по време на юношеството |
|
Повечето индивиди са с нормална продължителност на живота |
3 до 4 |
|
4 |
Възрастен индивид |
|
Повечето са с нормална продължителност на живота |
4 или повече |
Въпреки че броят SMN2 копия корелира обратно пропорционално на тежестта на заболяването, в тази корелация съществува известна променливост. При анализ на данни от над 3000 пациенти, 7% от 1256 пациенти с SMA тип1 са имали само 1 SMN2 копие, докато 20% от пациентите са имали 3 SMN2 копия. Подобно, от 1160-те пациента с SMA тип 2, 16% са имали 2 SMN2 копия, докато 5% са имали 4 SMN2 копия. В същност, 3-ма пациенти (~0.3%) с SMA тип 2 са имали 5 SMN2 копия.
Диагностичното забавяне е често срещано в случаи с SMA и неговата продължителност се променя взависимост от типа SMA. Забавянето е по-кратко при SMA тип 1, в сравнение с по-късното начало и по-тежко заболяване. В един анализ разликата между средната възраст на потвърдената диганоза (6.3 месеца) и средната възраст, на която е започнало заболяването (2.5 месеца) е била 3.8 месеца за пациенти с SMA тип 1.
В дадения случай е потвърдена диагнозата SMA тип 1. Педитърът-невролог отбелязва, че детето има леко парадоксално дишане. Теглото му продължава да бъде под нормата за възрастта и то изглежда леко дехидратирано.
Въпрос:
Коя от следните интервенции НЕ трябва да се вземе предвид на този етап при лечение на SMA?
- Гастростомна тръба
- Медикамент, възстановяващ SMN протеина
- Неинвазивна вентилация
- Трахеостомия
Верен отговор: Трахеостомия
Трахеостомията не е показана на този етап, тъй като детето е с леки респираторните затруднения.
Дискусия
При пациентите с SMA тип 1 заболяването е с тежко протичане и чести усложнения. Обикновено са необходими многобройни поддържащи мерки. В дадения случай трябва да се обмисли захранване с с гастростомна тръба, поради изоставане в растежа.
Неинвазивната вентилация би била също подходяща, поради лекото парадоксално дишане на детето. Препоръчва се употребата на неинвазивна вентилация с положително налягане при всички симптоматични кърмачета и при такива, които не могат да седят самостоятелно, преди да са наблюдавани признаци на дихателна недостатъчност. Целта е лекарят да е подготвен за справяне с дихателната недостатъчност, когато тя настъпи и да се предпази или сведе до минимум изкривяването на стената на гръдния кош. Неинвазивната вентилация може също да успокои диспнеята.
В допълнение към поддържащите грижи, трябва да се започне лечение с медикамент, възстановяващ SMN протеина. Нусинерсен е първото средство за лечение на SMA за одобрение от FDA. То е антисенс олигонуклеотид, действащ чрез модулиране съединяването на SMN2 информационната рибонуклеинова киселина иРНК или мРНК (mesanger ) информационната рибонуклеинова киселина иРНК или мРНК (messenger RNA – mRNA) , следователно повишавайки по този начин количеството на произведения функционален SMN протеин.
Одобрението на нусинерсен от FDA се е базирало на резултати от ENDEAR, фаза 3, рандомизирано, двойно сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване с нусинерсен при кърмачета с SMA. Междинен анализ е демонстрирал, че сигнификантно висок процент кърмачета в групата с нусинерсен са подобрили двигателното си развитие в сравнение с контролната група (21 от 51 лекувани кърмачета [41%] с/у 0 от 27 [0%], P< .001). Поради ясното предимство от лечението в този междинен анализ, проучването е приключило рано.
При окончателния анализ, 51% от кърмачетата в групата с нусинерсен (37 от 73) са показали подобрение в двигателното си развитие в сравнение с 0 от 37 кърмачета в контролната група. В допълнение, вероятността от преживяемост с липса на заболяване е била по-висока в групата с нусинерсен, отколкото в контролната група (съотношение на риск от смърт или от постоянна асистирана вентилация, 0.53; P = .005), и общата преживяемост в групата с нусинерсен е била по-висока в сравнение с контролната група (съотношение на риск от смърт, 0.37; P = .004).
Проучването ENDEAR е предоставило също доказателство за важността на ранното лечение. При скрининг при кърмачета с кратка продължителност на заболяването е било по-вероятно да има полза от нусинерсен, отколкото при тези с дълга продължителност на заболяването.
Проучването NURTURE на пре-симптоматични пациенти предоставя допълнително доказателство за важността от ранно лечение на SMA . Кърмачета на възраст ≤ 6 седмици с пре-симптоматична, генетично доказана SMA, са получили лечение с нусинерсин. Всички пациенти са имали 2 до 3 копия на SMN2. Първичната крайна точка е била времето до настъпване на смърт или респираторна интервенция. В междинно проследяване в продължение на 447 дни всичките пациенти са преживяли. Освен това, при всички пациенти е настъпило подобрение в двигателната функция: 92% са могли да седят без помощ, а 50% са могли да ходят. При никой пациент не е била необходима перманентна вентилация.
В дадения случай пациентът получава своите натоварващи дози нусинерсен. При проследяващата визита 1 месец след четвъртата натоварваща доза, се наблюдава подобрена стабилност при държане на главата в изправено положение. Детето повдига ръцете и краката си малко повече, за да достигне до предмети. В продължение на следващите 3 месеца се наблюдава леко подобрение на мускулния тонус на торса. Планирана е първата му поддържаща доза нусинерсен.
Въпрос:
Кое от следните твърдения е вярно при мониториране на пациенти, лекувани с нусинерсен: тромбоцитно броене, протромбиново време, активирано парциално тромбопластиново време и количествен микро тест за протеин в урината трябва да се направят в момента непосредствено преди започване на лечението и ________
- На всеки 3 месеца
- На всеки 6 месеца
- След всяка натоварваща доза и на всеки 6 месеца след това
- Преди всяка доза и щом е клинично необходимо
Верен отговор: Преди всяка доза и щом е клинично необходимо
Според информацията за предписване на нусинерсен на входно ниво, преди всяка доза и щом е клинично необходимо трябва да се извършат следните тестове: тромбоцитно броене, протромбиново време, активирано парциално тромбопластиново време и количествен микро тест за протеин в урината.
Дискусия
При лечение на пациенти с SMA, получаващи нусинерсен, съществува растяща нужда от мониториране и на отговора на лечението и на проблемите, свързани със самото заболяване. Необходимо е оценяване и документиране на клиничния отговор, за да се покаже стойността на лечението за пациента.
Предпочитата се да се извършва оценка със сравними клинични и количествени показатли, като тези използвани в клинични проучвания, но много невролози и физиотерапевти нямат практически опит да провеждат лечението според терапевтичните алгоритми. Пациентите трябва да бъдат оценявани и мониторирани по пригодена за възрастта скала. В дадения случай за пример може да послужи проучването CHOP INTEND, което се оказва надеждна мярка за двигателни умения при пациенти под 2-годишна възраст с SMA1 и други невромускулни нарушения, проявяващи се в най-ранна възраст.
Поддържането на текущи способности трябва да е част от оценката на ефикасността на нусинерсен, тъй като това се оказва доста важно за пациентите и техните семейства.
Проучвани са няколко изпитвани агента за лечение на пациенти с SMA тип 1. Например, AVXS-101, генна терапия, доставя копие от SMN чрез AAV9 вирусния вектор. При проучване фаза 1 се е оказало, че единична интравенозна доза AVXS-101, прилагана на 15 пациети с SMA тип 1, е имала благоприятен профил на безопасност. Дванадесет /12/ от тези пациенти са получили предложената терапевтична доза и са демострирали подобрена двигателна функция.
Заключение
Състоянието на детето като цяло е стабилно и стабилността му продължава да се подобрява в известна степен. Планува се прилагане на поддържаща доза след 4 месеца и мониториране след 3 месеца. Тогава ще бъде направена отново оценка на състоянието му.
