Брой 8/2015
Жена на 32-годишна възраст, без предишни здравословни проблеми, се оплаква от задух. Лицето й е подпухнало, а шийните вени – подути. Рентгеновата радиография на гърдите показва уголемена бучка в предния медиастинум с десен плеврален излив. Компютърната томография /КТ/ показва, че бучката притиска горната куха вена /ГКВ/, в която има малък съсирек. Няма други участъци на лимфаденопатия. В допълнение към плевралния излив има малко количество перикардиално изливане, видимо на КТ, но няма признаци на тампонада. Пълната кръвна картина /ПКК/ разкрива, че пациентката е с 7000 бели кръвни клетки/µL с нормална диференциация, с изключение на 3% незрели клетки (бласти). Броят на тромбоцитите е 250 x 109/L, а хемоглобинът – 10g/dL.
Извършено е изследване на костния мозък и едновременно с това е взета проба от плевралния излив. Резултатите показват, че костният мозък е хиперклетъчен с 20% бласти. Имунофенотипът на бластите е CD3, CD4, CD8 и CD1 положителен; положителен за ядрено терминална дезоксинуклеотид трансфераза (TдT); и CD34 отрицателен; маркерите за В-клетки и миелоидните маркери са отрицателни.
Повечето клетки в плевралния излив са бласти със същия имунофенотип. Резултатите от биохимията показват ниво на лактат дехидрогеназа /ЛДХ/ – 2000 U/L, повишено ниво на пикочна киселина – 9.2 mg/dL, повишено ниво на серумен креатинин – 1.9 mg/dL и слабо понижено ниво на калций – 7.2 mg/dL. Всички други лабораторни резултати са в нормални граници. Кариотипирането и флуоресцентната ин ситу хибридизация /ФИСХ/ не показват хромозомни абнормалности.
Въпрос 1: Основавайки се на тези симптоми и резултати от изследванията, как бихте описали състоянието на пациентката?
1. Тя има Т-клетъчна остра лимфобластна левкемия /Т-ОЛЛ/
2. Тя има В-клетъчна остра лимфобластна левкемия /ОЛЛ/
3. Необходимо е допълнително генетично изследване преди да се постави окончателна диагноза
4. Трябва да се вземе биопсия от бучката преди да може да се постави окончателна диагноза
Верен отговор – 1
Симптомите и лабораторните резултати на пациентката са типични за Т-ОЛЛ. Повечето от пациентите с Т-ОЛЛ имат бучка в медиастинума. В нейния случай диагнозата е ясна, защото плевралната течност и костният мозък съдържат левкемични клетки. Понякога, такива пациенти имат само бучка в медиастинума, а костният мозък не е засегнат. В такива случаи е необходима биопсия на бучката.
Като цяло ОЛЛ-клетките произлизат от доста незрели първоначални В или Т-клетки, които са претърпели злокачествена трансформация. Всички случаи на ОЛЛ се характеризират с натрупване на лимфобласти в костния мозък или на няколко екстрамедуларни места, често с потискане на нормалната хемопоеза. В и Т-клетъчните лимфобластни левкемични клетки изразяват повърхностите антигени, съответстващи на развитието на техния особен произход. В дадения случай, произходът на злокачествените клетки е от незрели предшественици на Т- клетки – тези клетки изразяват незрелия Т-клетъчен имунофенотип, който често включва CD1, CD2, цитоплазмен CD3, CD7, CD34, CD3 и TдT, а така също и пренареждане на Т-клетъчния рецептор /ТКР/.
Трудно е да се различат Т-ОЛЛ и Т-клетъчната лимфобластна лимфома, защото биологично те ca една същност. Но при Т-ОЛЛ злокачествените клетки се образуват в костния мозък и могат да метастазират, докато при лимфомата, клетките вероятно се трансформират в лимфните възли или тимуса и могат да метастазират към костния мозък. Подходът на лечение е еднакъв и в двата случая, но прогнозата е леко по-благоприятна при незасягане на костния мозък.
При разглеждане на всички случаи на остра левкемия, Т-ОЛЛ заема 15% при деца и 20% при възрастни. Пикът й е в ранната зряла възраст. В проучване, базирано на кохорта пациенти с ОЛЛ, Т-ОЛЛ е съставлявала 13% от всичките случаи. Случаите на Т-ОЛЛ се увеличават с възрастта, като достигат пик от 24% между 40 и 49-годишна възраст; 25% от случаите са при пациенти между 15 и 29-годишна възраст, сравнени със само 6% при пациенти над 60-годишна възраст.
Пациентката е диагностицирана с Т-ОЛЛ. Вие трябва да решите как да постъпите, като имате предвид, че тя има няколко сериозни проблема: задух, съсирек, който оказва натиск върху големите вени и плеврален излив, който, ако се разрасне, ще увеличи задуха.
Въпрос 2: Какъв е първият Ви начин на лечение на пациентката?
1. Незабавно да я включите в клинично проучване
2. Започване индукция с винкристин, кортикостероид и антрациклин
3. Незабавно започване лечение само с кортикостероид
Верен отговор – 3
Диксусия
Този случай представя клинични проблеми, свързани с бучки, в допълнение към проблемите, свързани със засягане на костен мозък. Първата стъпка е да се започне веднага със стероиди за бързо понижение размера на медиастиналния тумор, който притиска ГКВ, причинявайки синдром на ГКВ и понижавайки потока на венозна кръв обратно към сърцето. Добре установено е, че преднизон може да бъде ефективен метод за понижение масата на медиастиналния тумор. Активността на преднизон при ОЛЛ е свързана със цитолитичното му действие, селективно за лимфобластите, а механизмът му на действие е клетъчно-циклично неспецифичен.
Пациентката продължава лечение с преднизон по 100 mg/ден. След 2 дни при лабораторното изследване се наблюдават следните стойности: креатинин – 2.1 mg/dL, пикочна киселина – 10.2 mg/dL, коригиран калции – 7.5 mg/dL, серумен калий – 5.2 mmol/dl, фосфат – 11.2 mg/dL и ЛДХ – 2300 U/L.
Въпрос: Какъв е текущият статус на пациентката, по отношение риска от туморно-лизисен синдром? /ТЛС/
1. Рискът от ТЛС е нисък
2. Рискът от ТЛС е среден
3. Рискът от ТЛС е голям
4. Вече е наличен ТЛС
Верен отговор – 4
Високата степен на разпространение на туморни клетки, туморната хемочувствителност, голямата тежест на тумора и повишените нива на ЛДХ се свързват с висок риск от развитие на ТЛС. Известно е, че някои съпътстващи заболявания поставят пациентите на по-голям риск от развитие на ТЛС, вкл. съществуваща отпреди бъбречна недостатъчност, хиперурикемия, понижена струя на урината или кисела урина, дехидратация. ТЛС се разделя на два вида – лабораторен и клиничен.
В дадения случай високият брой на бели кръвни клетки и абнормалните нива на урея в кръвта, серумен креатинин, пикочна киселина и калций подсказват, че тя е развила ТЛС. Пациентите с левкемия са изложени на висок риск от ТЛС, който по-нататък може да ескалира с цитотоксична терапия, водеща до бъбречна недостатъчност, дори и смърт. Трябва да се подхожда с повишено внимание за ТЛС при тези пациенти, дори преди започване на основната терапия, за да се избегне развитие на бъбречна недостатъчност и други прояви на ТЛС.
Пациенти, изложени на висок риск от ТЛС трябва да бъдат често мониторирани и трябва да получават високи обеми интравенозно хидратиране от 2 до 3 L/m3/ден. В допълнение, пациенти с висок риск от ТЛС и повишени стойности на пикочна киселина, трябва да бъдат лекувани с расбуриказа. Алопуринол може да се дава, ако серумната пикочна киселина е ниска. Той е ефективен за предотвратяване образуването на пикочна киселина, но не може да метаболизира съществуващата пикочна киселина. Обратно, расбуриказата, която е рекомбинантна форма на урат оксидазата, премахва съществуващата пикочна киселина, разграждайки я до алантоин – високо разтворим продукт, без известни нежелани лекарствени реакции върху здравето. В дадения случай алопуринол не би бил подходящ, поради много високото ниво на пикочна киселина на пациентката, поради което трябва да се започне лечение с расбуриказа.
Пациентката получава интравенозно течности, диуретици и расбуриказа. След 4 часа се наблюдава бързо понижение на серумната пикочна киселина, а в ден 3 ТЛС е напълно разрешен. Лечението със стероиди е последвано от химиотерапия. Не е необходимо да се употребяват течности с натриев бикарбонат при употреба на расбуриказа: трябва да се избягва алкализация, когато пациентът има повишено фосфатно ниво, тъй като рискът от утаяване на калциевия фосфат е по-висок при алкална урина.
Въпрос: Кой от следните режими бихте избрали?
1. Циклофосфамид/винкристин/доксорубицин/дексаметазон /хипер-ЦВАД/
2. Всеки режим за възрастни би бил подходящ
3. Трябва да се избере педиатричен режим, включващ дългодействаща пегилирана аспарагиназа
4. Всеки педиатричен режим би бил подходящ, докато аспарагиназата не е включена
Верен отговор – 3
Дискусия:
Клинични проучвания показват, че отговорът се подобрява, когато режимът включва приложението на аспарагиназа. Най-добрата опция за пациентката, тъй като тя не е възрастна, е прилагането на педиатричен режим.
При Т-ОЛЛ, както и във всички други форми на ОЛЛ във възрастовата група 15 – 39 години, новото предпочитание е да се използва педиатричен режим или такъв, модифициран от режимите, използвани при деца /табл. 3/. Педиатричните режими включват употребата на не-миелосупресивни лекарства като винкристин, стероиди и главно аспаразагиназа. Горната възрастова граница за безопасност на педиатрично повлияните режими над 39 години не е ясна и варира при отделните проучвания. Индукцията включва винкристин, кортикостероиди, антрациклини и аспарагиназа. Всички режими включват профилактика на централна нервна система /ЦНС/ с интратекална терапия /ИТ/ /напр. ИТ с метотрексат, ИТ с цитарабин, тройна ИТ терапия с метотрексат, цитарабин, кортикостероид/, а по-късно – системна терапия с високи дози метотрексат. Трябва да се отбележи, че Т-клетъчната линия бластни клетки образуват по-малко метотрексат, отколкото В-клетъчната линия. Поради тази причина, за постигане на най-добри резултати, пациентите с Т-клетъчна болест трябва да бъдат лекувани с относително висока доза метотрексат.
Друг проблем, който трябва да се има предвид при пациентката е антикоалугалицята. Тя се нуждае от антикоагулационни препарати по 2 причини: първо – бучката притиска голям съд, като забавя потока на кръвта и като резултат се получава съсирек; второ – рискът от съсирване се увеличава, тъй като антитромбин III се понижава при всички пациенти, лекувани с аспарагиназа. Не е известно дали пациентите, лекувани с аспарагиназа, при които няма съсирек, трябва да взимат профилактичен антикоагулант. Тъй като пациентката има съсирек, трябва да продължи да взима антикоагулант по време на лечението с аспарагиназа. Тя е била лекувана с индуциран режим първа фаза, който е включвал даунорубицин, винкристин, преднизон и пегаспарагиназа. При преглед на костния мозък в края на индуцирането, се установява, че тя е постигнала пълна ремисия /ПР/ и има минимална остатъчна болест /МОБ/, която е отрицателна при цитометрията на потока. Компютърната томография не показва вече бучка в медиастинума. Индуцирането на режим втора фаза е включвало циклофосфамид, цитарабин, мекраптопурин и винкристин, с администрирана еднократно пегаспарагиназа в ден 15. Не е било сметнато за необходимо бучката в медиастинума да бъде облъчена.
Въпрос: Сега когато пациентката е постигнала ПР, тя трябва:
1. Да бъде внимателно проследявана през следващите 2 години
2. Да получи пост-индуктивен режим за консолидация
3. Да пристъпи към поддържаща терапия
4. Да получи пост-индуктивен режим, последван от поддържаща терапия
Верен отговор – 4
След като пациентката е постигнала ПР, трябва да се приложат допълнителни цикли многоагентна консолидираща химиотерапия, която включва висока доза пегаспарагинази за предотвратяване на рецидив. След приключване на консолидиращата терапия, поддържащата терапия се състои обикновено от седмичен метотрексат с дневно приложение 6-меркаптопурин и месечно приложение на курсове с винкристин/преднизон за период от 2 до 3 години. Съобщава се, че нежеланите лекарствени реакции, свързани с терапията са леки, но се съобщава също и за модификации на дозите аспарагиназа или винкристин при възрастни срещу младежи. Съобщените най-честата степен ¾ токсичност, свързана с аспарагиназа при младежи, която се получава при временни отсрочки в лечението, са били продължителни хипербилирунемия и трансаминит.
Съществуването на левкемични клетки под прага на улавянето, използвайки конвенционални морфологични методи е известно като МОБ. Дори пациенти, на които е направена морфологичната оценка и се смята, че са постигнали ПР, могат в действителност все още да имат левкемични клетки в костния мозък. Постиндукцията и/или постконсолидирането на МОБ е важен фактор при предсказване вероятността от рецидив. Начините, използвани за откриване на МОБ, включват многоцветна поточна цитометрия за откриване на абнормални имунофенотипи и опити на реакция на полимеразната верига за идентифициране клоновото пренареждане в имуноглобулина на тежковерижните гени или TCR гените.
Заключение:
На пациентката е била назначена постиндуктивна терапия. Въпреки че всеки цикъл е бил различен и е изисквал значително усилие от нейна страна, тя се е придържала стриктно към режима. В края на тези цикли й е била назначена поддържаща терапия и тя продължава да поддържа ПР.
