Предизвикателства при екзокринна панкреатична инсуфициенция

Жена на 43-годишна възраст през последните две години се лекува от подуване на корема и загуба на телесно тегло. В момента Индексът й на телесна маса (ИТМ) е 18.9 kg/m2, като при първата й визита преди 2 години е бил 20.3 kg/m2. Лекуващият лекар започва терапия с инхибитор на протонната помпа (ИПП), като 8 седмици по-късно тя съобщава, че няма облекчение на симптоматиката. Пациентката потвърждава пред специалиста, че се е придържала стриктно към назначената терапия – всекидневен прием на ИПП, сутрин преди закуска. Резултатите от направените наскоро лабораторни изследваня потвърждават, че няма наличие на Helicobacter pylori.

Каква е следващата логична стъпка за установяване на етиологията на симптомите на пациентката?

• Подсилване на терапията с ИПП до два пъти дневно
• Назначаване на микроскопско изследване на фекалии, чрез оцветяване със Судан, с цел установяване на малабсорбция
• Назначаване на по-подробни доуточняващи лабораторни изследвания, включително пълна кръвна картина, липиден профил, серумен магнезий, албумин, преалбумин, калций, протромбиново време и изследване за цьолиакия (включително антитрансглутаминаза)
• Изпращане на пациентката за колоноскопия

Верен отговор: Назначаване на по-подробни доуточняващи лабораторни изследвания, включително пълна кръвна картина, липиден профил, серумен магнезий, албумин, преалбумин, калций, протромбиново време и изследване за цьолиакия (включително антитрансглутаминаза)

Основните клинични симптоми на подуване на корема и загуба на телесно тегло при пациенти като тази могат да бъдат причинени от доста разнообразни заболявания, като гиардиаза, много видове гастроинтестинални злокачествени заболявания, или дори употреба на метамфетамин. Най-добре е да се назначи широк панел от тестове за откриване или изключване на възможните причини за подуването и загубата на тегло.

Анализ на Lindkvist и сътрудници е открил, че серумните нутритивни маркери могат да бъдат използвани за определяне на вероятността за наличие на екзокринна панкреатична инсуфициенция (ЕПИ) при пациенти с хроничен панкреатит. В този анализ на 114 пациента (97 мъже, средна възраст 48.1 години), ЕПИ е установена при 38 (33%). В статистически анализ с ЕПИ се свързват и нива на магнезий

При пациентката, пълната кръвна картина може да покаже микроцитна анемия поради липса на желязо или макроцитна анемия, дължаща се на малабсорбция на витамин В12 или на фолиева киселина. Тестове за концентрациите на серумно желязо, витамин В12 и фолиева киселина могат да помогнат за установяване на диагноза ЕПИ. Протромбиновото време може да бъде удължено, поради малабсорбцията на витамин К – мастноразтворим витамин.

Насоките на Американския колеж по гастроентерология отбелязват, че е разумно прилагането на ИПП, когато се подозира гастроезофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ) при пациенти с типични симптоми. Типичните изяви на ГЕРБ са пареща ретростернална болка и регургитация. Някои атипични симптоми се посочват като „алармиращи признаци“, тъй като проявата им може да предполага възникване на усложнения на ГЕРБ или наличие на друго сериозно заболяване, като коронарна артериална болест, заболяване на жлъчния мехур, или стомашно или езофагеално злокачествено заболяване. Алармиращите признаци включват повръщане, доказателство за гастроинтестинална кръвозагуба, неволна загуба на тегло, дисфагия, анемия, болки в гърдите или епигастрално образувание. Но в този случай, с двата първоначално присъстващи симптома на неволна загуба на тегло и подуване на корема, приложението на ИПП не е било най-доброто решение и не трябва да бъде продължено или подсилено.

Лабораторните резултати са в нормални граници, с изключение на леко изразена микроцитна анемия. При посещението на пациентката при лекаря 6 седмици по-късно, тя е загубила още 3.18 кг. Заявява, че се храни колкото може и според нея вероятно консумира около 1800 калории на ден. Обсъжда с доктора дали е разумно да добави няколко питателни шейка към храненето си за да преустанови загубата на тегло, въпреки че е загрижена дали това няма да усили подуването. Пациентката също така изразява безпокойство, относно инвазивните диагностични изследвания и желае да се процедира по-бавно.

Какво трябва да посъветвате пациентката?

• Обеснявате й, че е необходимо да се изключат сериозните причини за нейното състояние и я насочвате към колоноскопия и ендоскопия
• Други индиректни тестове за малабсорбция
• Одобрявате плана й първо да пробва нововъдението в храненето си
• Съветвате я да пробва орален симетикон за облекчаване на метеоризма

Верен отговор: Обеснявате й, че е необходимо да се изключат сериозните причини за нейното състояние и я насочвате към колоноскопия и ендоскопия

Предизвикателството при поставяне на диагноза ЕПИ е, че признаците и клиничните симптоми са много сходни с тези, наблюдавани при някои други гастроинтестинални смущения. Поради тази причина трябва да се повтори, че диагностичното изследване трябва да е специфично при всеки отделен пациент, предшествано от обстойна оценка и снемане на пълна анамнеза. В конкретния случай, първоначалният лабораторен тест трябва да се фокусира върху изключването на синдрома на раздразнените черва (СРЧ), който засяга приблизително два пъти повече жените, отколкото мъжете и често се диагностицира при хора, под 45-годишна възраст. Обратно, симптомите на пациентката не навеждат на мисълта, че началното тестване трябва да включва проби за редки заболявания, като кистозна фиброза. Цьолиакията е по-честа причина за ЕПИ при възрастни, отколкото кистозната фиброза. Скрининг тест панела за цьолиакия, включващ анти-глиадин, антиендомизиумни и тъканни трансглутаминазни антитела трябва да се прилага на пациенти с хронична диария, подуване на корема и необяснима загуба на тегло. При пациент с наличие на тези три симптома, фекалният тест за мазнини е опция, защото той е чувствителен, въпреки че е относително неспецифичен тест за малабсорбция като основна причина за диария, подуване и загуба на тегло.

На пациентката са извършени колоноскопия и ендоскопия без да бъдат открити патологични изменения. Тя разкрива, че преди около 20 години нейното бебе – момиченце, умира, вследствие от наранявания от автомобилен инцидент. Жената признава, че много години наред е консумирала алкохол и за нея не е било необичайно да изпива по 5 или повече чаши вино за един ден. Съобщава също, че не пие от 18 месеца.

Каква е най-подходящата следваща стъпка за пациентката?

• Назначаване на изследвания за серумна липаза и амилаза
• Изпращането й на компютърна томография (КТ)
• Насочването й за консултация, относно режима на хранене, с цел да се избегнат храни и хранителни навици, които причиняват подуване
• Насочването й към ендоскопска ретроградна холангиопанкреатография (ЕРХПГ)

Верен отговор: Изпращането й на компютърна томография (КТ)

Хроничният панкреатит е водеща причина за панкреатична инсуфициенция при възрастни, който не е често срещан – счита се, че засяга от 0.4% до 5% от населението в света. В конкретния случай това заболяване трябва да се подозира при тази пациентка, тъй като прекомерната консумация на алкохол е водещ рисков фактор. Алкохолът упражнява токсични ефекти директно върху панкреатичните ацинарни клетки и дуктални клетки. Консумацията на алкохол се отразява върху натрупването на цитоплазмени липиди, което води накрая до фиброза и инсуфициенция на жлезата. Злоупотребата с алкохол сега или в миналото е фактор в подкрепа на изследването за установяване или отхвърляне на хроничен панкреатит.

Когато клиничните симптоми навеждат на мисълта за интраабдоминална патология, КТ е най-доброто скрининг средство за установяване на диагноза хроничен панкреатит и изключващо други състояния, които се проявяват с подобни симптоми. Ядрено-магнитния резонанс (ЯМР) е по-точен от КТ и е добра опция за по-нататъшна оценка на вече установен хроничен панкреатит.

Ендоскопската ретроградна холангиопанкреатография (ЕРХПГ) е много прецизна при диагностициране на хроничен панкреатит, със способност за показване на дилатация или стриктура на панкреатичния канал и разклоненията му, а така също и на ранни характеристики на хроничен панкреатит. ЕРХПГ може да се използва също за извършване на лечебни техники като дилатация, екстракция на камък или стентиране на канала. Обаче, ЕРХПГ е инвазивна и скъпоструваща и може да бъде свързана с усложнения, вкючително по-висок от 10% риск от остър панкреатит, ако билиарното дърво е нормално.

Магнитно-резонансната холангиопанкреатография (МРХП) дава изображение на панкреатичния канал и качество, подобно на това, получено чрез ЕРХПГ и е по-малко инвазивна. МРХП помага при диагностицирането на усложненията на хроничния панкреатит, като билиарни стриктури. Администрирането на секретин по време на МРХП повишава способността за визуализиране на панкреатичния канал. Калцификациите не могат да бъдат установени чрез ЯМР.

Ендоскопския ултразвук осигурява много подробно изображение и анализ на панкреаса. Това е най-точният метод за визуализиране на малки панкреатични структурни промени и може да установи минимални промени в панкреаса или некалцифицирания хроничен панкреатит. Обаче, той е по-инвазивен от КТ и ЯМР /МРХП и се свързва с рискове, свързани с гастроинтестиналната ендоскопска процедура.

КТ на пациентката показва калцифициране в панкреаса, което навежда лекуващия лекар на мисълта за поставяне на диагноза хроничен панкреатит. Пациентката заявява, че е уморена от всичките изследвания и би искала да опита нещо, което по-скоро да облекчи състоянието й.

Достатъчно ли е това, което знаете до настоящия момент, в подкрепа на предполагаема диагноза хроничен панкреатит и за започване на панкреасна ензимна заместителна терапия (ПЕЗТ)?

• Да, има достатъчно доказателства за започване на ПЕЗТ
• Не, трябва да се извърши тест за фекална еластаза преди започване на ПЕЗТ
• Не, трябва да се направи тест за серумен бета каротин преди започване на ПЕЗТ
• Не, не трябва да се прави нито тест за фекална еластаза, нито тест за серумен бета каротин, за потвърждаване на необходимостта от ПЕЗТ преди започване на лечение

Верен отговор: Да, има достатъчно доказателства за започване на ПЕЗТ

Поставянето на диагнозата ЕПИ остава предизвикателство, поради ограниченията на наличните в момента тестове и неспецифичността на симптомите на ЕПИ (фиг.1). Базирана на ограничени налични доказателства, оценката на клиничните симптоми, телесно тегло, ИТМ и други антропометрични параметри не са точни методи за диагностициране на ЕПИ, поради високата променливост на тези параметри и множеството объркващи фактори.

Клинични симптоми на ЕПИ

• Загуба на тегло, мускулна маса, подкожна мазнина
• Подуване на корема
• Лошо миришещи изпражнения
• Ортостатична хипотония
• Абдоминална дистензия
• Къркорене на червата
• Признаци на анемия, като бледа кожа
• Екхимоза, дължаща се на дефицит на витамин К
• Дерматитис херпетиформис, еритема нодозум и пиодерма гангренозум
• Неврологични симптоми: двигателна слабост, периферна невропатия или атаксия

Няма наличен диагностичен модел за установяване на окончателна диагноза хроничен пакреатит. Тестовете за панкреасна функция трябва да са на база клиничното състояние на пациента. Например, когато признаците и симптомите силно клонят към ЕПИ, тестове, които макар и удобни но понякога не много точни, могат да се окажат подходящи. От друга страна, високо прецизни, но по-малко удобни тестове, могат да са подходящи при пациенти с подозиран лек или ранен стадий на заболяването. Методите за оценка на панкреатичната функция включват и преки и непреки измервания (табл.1). Преките тестове се състоят от стимулиране на панкреатичните клетки чрез използване на секретагоги (секретин или холецитокинин). Тези тестове са инвазивни, скъпоструващи и като цяло не се извършват масово извън специализирани центрове. Непреките тестове включват фекална еластаза, фекално измерване на мазнини и серумен трипсиноген.

В конкретния случай, тестването за потвърждение, че калцифицирането на панкреаса причинява загуба на тегло и подуване, може да се извърши след започване на ПЕЗТ. Двата теста, които трябва да се направят са фекална еластаза за оценка дали се секретират достатъчно количество панкреатични ензими в дуоденома и измерване на серумния бета каротин.

Тестове за панкреатична функция

Преки тестове

Тестове за изпражнения

• Химотрипсинът в изпражненията може да се изследва фотометрично. За подобряване точността на теста са необходими 3 различни проби изпражнения. Тестът е с ниска точност при пациенти с лека до средна дисфункция.
• Предпочита се измерване на концентрацията на фекалната еластаза-1 в една единствена проба изпражнения. Това е най-добрият наличен тест за панкреатична функция.

Тестове със секретин

• Тестът със секретин е референтен метод за оценка на екзокринната функция на панкреаса
• Този тест може да открие лека до умерена панкреатична недостатъчност
• Той изисква поставяне на дуоденална тръба
• Тестът със секретин е скъпоструващ и изисква специално оборудване и обучен персонал
• Съществува липса на стандартизация между отделните центрове

Проба на Lundh

• Пробата на Lundh изисква чревна интубация за пряко измерване на ензимния излив в дуоденалния сок
• Панкреасната екзокринна секреция се стимулира чрез тестова стандартизирана храна
• Могат да се получат фалшиво-положителни резултати при интестиналните заболявания като цьолиакия или при променена гастродуоденална анатомия
• Обикновено се измерва само трипсиновата активност

Непреки тестове

Дихателни тестове, използващи 13С-маркирани субстрати

Анализ на фекални мазнини

• За диагностициране на стеаторея, референтният метод е измерване на фекалната екскреция на мазнини за 72 часа като се спазва диета, съдържаща 100 g мазнини дневно; обаче, този метод е неспецифичен за панкреатично заболяване. Взимането на проби, съхранението и смесването на изпражнения може да направи теста неприятен за пациентите.
• Оцветяването със Судан оценява броя и размера на мастните глобули на поле. То е с точност 94% и със специфичност 95% за диагностициране на абнормална фекална екскреция на мазнини.

Една добиваща известност диагностична техника е описана от Engjom и колеги, които са проучили флуидното съдържание в долната част на дуоденума и канала на Wirsung след стимулиране на секрецията със секретин. Те наричат тази техника секретин-стимулирана ехография. Тяхното проучване е включвало пациенти с хроничен панкреатит, пациенти с кистозна фиброза и здрави контроли. При пациенти с панкреатична инсуфуциенция има по-слабо флуидно изпълване на дуоденума в сравнение със здрави контроли (< 001). Обаче, тестът е с по-добра диагностична точност при пациенти с кистозна фиброза, отколкото при пациенти с хроничен панкреатит.

Заключение

На пациентката е назначена ПЕЗТ – 40 000 единици липаза по време на всяко от основните храненения и 25 000 единици по време на леките закуски между храненията с тенденция за прогресивно увеличаване на дозата до отшумяване на симптомите.