Брой 1/2026
Представяме 48-годишен пациент, компютърен програмист, с диабет тип 2 (T2D) и хиперлипидемия. По време на посещение при личния си лекар (PCP), той споменава, че през последните няколко месеца изпитва леко гадене и дискомфорт в коремната област. Тестовете за грип; респираторен синцитиален вирус (RSV); и SARS-CoV-2 – вирусът, който причинява COVID-19, са отрицателни. Лекарят му назначава кръвна проба и изисква подробен метаболитен панел. Седмица по-късно резултатите му са върнати и показват силно повишени нива на аспартат аминотрансфераза (AST) и аланин аминотрансфераза (ALT), хиперхолестеролемия и повишени нива на кръвната захар (Таблица 1). Въз основа на лабораторните му резултати, неговият личен лекар подозира, че той има стеатозно чернодробно заболяване и решава да започне оценка на риска от свързано с метаболитна дисфункция чернодробно заболяване (MASLD)/метаболитно свързан стеатохепатит (MASH).
Табл.1 Медицинска анамнеза на пациента
Информация за пациента
• Възраст: 48 г
• Пол: мъжки
• Раса/етнос: Бяла
• Професия: компютърен програмист
• Режим: диета с високо съдържание на мазнини/въглехидрати, бедна на
протеини и растителни хранителни вещества
• Ръст: 183 см
• Тегло: 94 кг
• BMI: 27 kg/m2
• Процент на мазнини в тялото: 28%
Лична и фамилна медицинска анамнеза
• Пушач: 20 кутии/годишно
• Медицинска анамнеза: T2D, хиперлипидемия
• Фамилна анамнеза: диабет; CVD
Преходни/текущи лечения
• Текущи лечения:
◦ Metformin (за T2D), 1000 mg веднъж дневно
◦ Atorvastatin (за хиперлипидемия), 40 mg веднъж дневно
BMI – индекс на телесна маса;CBC Complete blood count – пълна кръвна картина; CVD – сърдечносъдово заболяване; FBC – фибробронхоскопия; HbA1c, гликиран хемоглобин.
Въпрос: Според клиничните насоки, в допълнение към физикалния преглед и медицинската анамнеза, кое от следните трябва да се използва за извършване на първична оценка на риска от чернодробно заболяване, свързано с метаболитна дисфункция (MASLD)/метаболитно свързан стеатохепатит (MASH) при пациента?
- Тест за фиброза-4 (FIB-4)
- Генетично профилиране
- Магнитно-резонансна томография (MRI), коригирана за T1 (cT1)
- Вибрационно-контролирана преходна еластография (VCTE)
Верен отговор: Тест за фиброза-4 (FIB-4)
Медицинската анамнеза и съпътстващите заболявания на пациента го излагат на повишен риск от чернодробна фиброза и MASH. Насоките на Американската асоциация за изследване на чернодробните заболявания (AASLD) препоръчват първична оценка на риска от MASH, използвайки неинвазивния FIB-4 тест, който се основава на възраст, аспартат аминотрансфераза (AST), аланин аминотрансфераза (ALT) и брой на тромбоцитите. Генетично профилиране не се препоръчва. Въпреки че MRI cT1 и VCTE могат да оценят чернодробната фиброза/мазния черен дроб, те не са правилните неинвазивни тестове (NITs), които да се използват за пациента на този етап.
Мастна чернодробна болест: MASLD/MASHЕ
Епидемиология
Стеатотичното чернодробно заболяване, свързано с метаболитна дисфункция (MASLD), известно преди като неалкохолно мастно чернодробно заболяване (NAFLD), и по-тежката форма на заболяването – стеатохепатит, свързан с метаболитна дисфункция (MASH), известен преди като неалкохолен стеатохепатит (NASH), са нарастващи здравни проблеми както в Съединените щати, така и в световен мащаб. Тези състояния са причина за над 100 милиарда долара годишни преки медицински разходи за американската здравна система.[1] В световен мащаб се смята, че MASLD засяга повече от 38% от населението и 7% до 14% от децата, докато MASH засяга 5,27% от хората. Смята се, че MASLD понастоящем засяга 31,2% от хората в Съединените щати, докато MASH засяга приблизително 5%. До 2050 г. се прогнозира, че MASLD ще засегне приблизително 41,4% от възрастните американци, като MASH ще засегне 7,9%; Очаква се MASLD да допринесе за смъртта на повече от 95 000 души до 2050 г., което подчертава необходимостта от по-добра диагностика и лечение на това заболяване.
Клинична дефиниция
Според Американската асоциация за изследване на чернодробните заболявания (AASLD), MASLD се определя като наличие на чернодробна стеатоза (т.е. натрупване на мастна тъкан в черния дроб) при пациенти с данни за метаболитна дисфункция, която включва наличието на поне един от следните:
• Наднормено тегло или затлъстяване
• T2D
• Метаболитна дисрегулация като дислипидемия, хипертензи или инсулинова резистентност
Стеатохепатитът, свързан с метаболитна дисфункция, е по-тежката форма на MASLD и се характеризира с наличието на:
• Чернодробна стеатоза
• Възпаление на черния дроб и увреждане на хепатоцитите (напр. балонна дегенерация) със или без потвърдена фиброза
• Метаболитна дисфункция (както е дефинирано по-горе за MASLD)
Термините „NAFLD“ и „NASH“ наскоро бяха заменени с „MASLD“ и „MASH“, за да се предаде по-точно разбиране на заболяването и да се подобри клиничната комуникация и грижите, ориентирани към пациента. Това беше направено предимно с цел намаляване на стигмата, свързана с използването на термина „алкохолик“ в оригиналната терминология, който предполагаше, че заболяването е причинено от или свързано с консумацията на алкохол. Новата терминология подчертава, че MASLD/MASH са причинени предимно от основна метаболитна дисфункция и са мултисистемни заболявания, а не самостоятелни чернодробни заболявания.
Причини и рискови фактори
Основните причини за MASLD и MASH са тясно свързани с нарушения в процесите, които регулират синтеза и клирънса на мазнините в черния дроб (нарушен метаболизъм на мазнините), което води до чернодробна стеатоза (т.е. натрупване на мазнини) и нейната прогресия. Рисковите фактори за MASLD и MASH включват затлъстяване (централно/висцерално затлъстяване), диабет тип 2, дислипидемия, хипертония, неправилно хранене и липса на физическа активност, консумация на алкохол и наличие на генетични варианти. Други рискови фактори включват възраст, етническа принадлежност, пол и наличие на съпътстващи заболявания, като синдром на поликистозните яйчници, обструктивна сънна апнея и употребата на определени лекарства (напр. кортикостероиди, тамоксифен, метотрексат).
Първични оценки: полезност на неинвазивните тестове при оценка на мастния черен дроб
Неинвазивните тестове (NITs) са важни инструменти, които гастроентеролозите и хепатолозите използват за оценка на мастния черен дроб и по-специално за идентифициране на пациенти с чернодробна фиброза. Тези тестове стават все по-предпочитани в клиничната обстановка, поради потенциала им да намалят необходимостта от чернодробна биопсия – инвазивна и скъпа процедура, свързана със значителни рискове, включително болка, кървене и инфекция, както и технически/интерпретационни недостатъци, като грешки при вземане на проби и вариабилност между наблюдателите.
NITs, базирани на кръвни биомаркери и образна диагностика, могат също да помогнат на клиницистите да наблюдават прогресията на заболяването, да оценят развитието на свързани с черния дроб усложнения (напр. цироза, хепатоцелуларен карцином; хепатоцелуларен карцином [HCC]) и да наблюдават отговора на насочено към черния дроб лечение. Таблица 2 обобщава ключовите NITs, техните показания и гранични стойности за откриване на MASLD/MASH.
Стадий на фиброзата
Въпреки че NITs предлагат много предимства, чернодробната биопсия остава златният стандарт за диагностициране на чернодробна фиброза и цироза. Таблица 3 обобщава ключовите хистологични критерии, използвани за идентифициране и степенуване на тежестта на фиброзата в биопсични проби, получени от пациенти със съмнение за MASLD/MASH: F0 до F1 представлява ранен стадий на заболяването, докато F2 до F4 представлява съответно средно до напреднала фиброза и цироза. Пациентите, при които е установена фиброза от стадий 2 до 4 (F2-F4), се считат за „рискови“ с MASH, тъй като са с повишен риск от развитие на усложнения, свързани с черния дроб, и смъртност.
Ръководство на AASLD: скрининг на пациенти за мастно чернодробно заболяване
Както в случая с този пациент, понастоящем се препоръчва първичен скрининг за лица с висок риск от напреднало чернодробно заболяване, дължащо се на MASLD. Това включва популациите, изброени с гореспоменатите рискови фактори. AASLD препоръчва използването на NITs за първичен скрининг, с фокус върху идентифицирането на лица със значителни фиброзни промени в черния дроб, тъй като това е свързано с по-висок риск от заболеваемост и смъртност, свързани с черния дроб.
Медицински насоки: Стратифициране на риска от MASLD/MASH
Съображения за условията на първична медицинска помощ
В условията на първична медицинска помощ пациентите в риск могат да бъдат оценени с помощта на FIB-4 скалата, която е математическо изчисление, комбиниращо възраст, нива на чернодробни ензими (AST и ALT) и брой на тромбоцитите, за да се оцени вероятността пациентът да е развил MASLD/чернодробна фиброза. Пациенти с FIB-4 скала < 1,3 се считат за нискорискови, докато 1,3 до 2,67 се считат за среднорискови, а скала > 2,67 се категоризира като високорискова. Според насоките на AASLD, пациенти с FIB-4 скала ≥ 1,3 трябва да се разглеждат за вторична оценка на риска с допълнителни NITs; лица с FIB-4 скала > 2,67 или с персистиращо повишени нива на ALT и AST трябва да бъдат насочени към гастроентерология и/или хепатология.
FIB-4 тестът има няколко ограничения. Въпреки че прагът за среден риск (≥ 1,3) като цяло е ефективен за повечето възрастни, той не е ефективен при пациенти под 35 години и над 65 години. С увеличаване на възрастта специфичността на теста FIB-4 намалява значително, достигайки ниските 35% за пациенти над 65 години. Този висок процент на фалшиво положителни резултати може да бъде частично смекчен чрез повишаване на прага на теста FIB-4 до 2,0 за тази възрастова група.
Резултатите от теста FIB-4 на пациента показват резултат от 2,65.
Въпрос: Като се има предвид резултатът от теста FIB-4 на пациента, каква би била най-подходящата следваща стъпка в грижите за него?
- Top of Form
- Повтаряне на FIB-4 след 1 година и чак тогава преоценяване
- Извършване на VCTE или тест за засилена чернодробна фиброза (ELF), за да се скринира фиброза
- Насочване на пациента за чернодробна биопсия
- Започване на терапия, насочена към черния дроб, за MASH
Верен отговор: Извършване на VCTE или тест за засилена чернодробна фиброза (ELF), за да се скринира фиброза
Резултатът от FIB-4 на пациента показва, че той е с висок риск от значителна фиброза/MASH, което налага вторична оценка. AASLD препоръчва VCTE или ELF тестове за пациенти с FIB-4 ≥ 1.3. Стойностите на измерването на чернодробната ригидност (LSM) на VCTE < 8 kPa показват нисък риск; 8 до 12 kPa, среден риск; и > 12 kPa, висок риск. ELF резултати < 7.7 показват нисък риск; 7.7 до 9.8, среден риск; и > 9.8, висок риск. Пациенти като него, със среден или висок риск, трябва да бъдат насочени към гастроентерология или хепатология за допълнителна оценка. Повторен FIB-4, чернодробна биопсия и терапия, насочена към черния дроб, не биха били подходящи в случая на този етап от лечението му.
Насоки: Стратифициране на риска по MASLD/MASH
Съображения за вторични оценки
Пациенти като този, при които е установен среден до висок риск от напреднало мастно чернодробно заболяване въз основа на FIB-4, трябва да преминат вторична оценка на риска. Според насоките на AASLD, вторичната оценка на риска може да се извърши с помощта на базирани на образна диагностика NITs, като VCTE или ELF тест; VCTE, по-специално, се е превърнал във важен инструмент за оценка на чернодробната фиброза, тъй като тази техника измерва степента на чернодробна твърдост, физическа характеристика, която се увеличава в зависимост от тежестта на чернодробната фиброза. Въз основа на тези и други открития, насоките на AASLD предлагат следното тълкуване на VCTE откритията:
• Измерване на чернодробната твърдост (LSM) < 8 kPa се счита за нискорисково за напреднала чернодробна фиброза • LSM от 8 до 12 kPa се счита за среден риск за напреднала чернодробна фиброза • LSM > 12 kPa се счита за висок риск за напреднала чернодробна фиброза
Когато VCTE не е наличен, ELF тестът може да се използва като алтернатива за вторична оценка на риска. ELF тестът се основава на наличието на 3 маркера в кръвния серум: хиалуронова киселина (HA), проколаген III N-терминален пептид (PIIINP) и тъканен инхибитор наметалопротеинази-1 (TIMP-1). AASLD предлага ELF резултатите да се интерпретират, както следва:
• ELF резултат < 7.7 се счита за нисък риск • Резултатът по ELF между 7,7 и 9,8 се счита за среден риск • ELF резултат > 9.8 се счита за висок риск
Пациенти като този, за които след вторична оценка е установено, че имат средни или високи нива на риск, трябва да бъдат насочени към гастроентерологично/хепатологично отделение за по-нататъшно лечение и лечение.
Допълнителни съображения за стратификация на риска
В моделно проучване, последователното използване на NITs, започвайки с FIB-4, последвано от ELF или VCTE за междинни резултати, ефективно идентифицира пациенти с най-висок риск от напреднала фиброза и прогресия на заболяването, намалявайки ненужните насочвания към вторична медицинска помощ с 90% за 5 години и постигайки 40% икономии на разходи на пациент. Последователното използване на FIB-4 и VCTE демонстрира подобрена диагностична точност в сравнение с използването на всеки от тестовете самостоятелно, като същевременно минимизира необходимостта от чернодробна биопсия. За пациенти, категоризирани като средно или високорискови въз основа на VCTE или ELF, тестовете, базирани на магнитно-резонансна томография (MRI), могат да подпомогнат по-нататъшна стратификация на риска, ако клиничната несигурност продължава. Въпреки че VCTE остава най-валидираната техника за еластография, базирана на образна диагностика, и се препоръчва от международните насоки, MRI-PDFF представлява златният стандарт за оценка и количествено определяне на чернодробната стеатоза. Други еластографски и образни методи, като 2D-SWE (използване на конвенционално B-режимно изобразяване за създаване на двуизмерна карта на чернодробната тъкан във фокална област), както и техники, базирани на MRI, като MAST, MRE и картографиране на желязо-cT1, също могат да се разглеждат за идентифициране на фиброза/MASLD при пациенти.
Други NITs включват инструменти за комбинирана фиброза, базирани на оценката на биомаркери. Тестове, които се използват рутинно или стават все по-популярни за оценка на фиброза/мастно чернодробно заболяване в клиниката, поради добрите им резултати, чувствителност и точност, включват фиброзния NASH индекс (базиран на AST, холестерол с висока плътност на липопротеините [HDL-C] и HbA1c), LiverRisk score (базиран на възраст, пол и 6 лабораторни маркера: глюкоза на гладно, холестерол, AST, ALT, γ-глутамил трансфераза [GGT] и брой на тромбоцитите) и SAFE score (базиран на възраст, ИТМ, диабет, тромбоцити, ALT и AST, и глобулини [общ серумен протеин минус албумин]). Комбинирани рутинни тестове за чернодробна функция/преходна еластография като FAST score (базиран на нивата на LSM, CAP и AST)[42,48] и AGILE3+ (базиран на LSM, тромбоцити, AST, ALT, диагноза диабет, възраст и пол), стават все по-популярни, поради способността им да идентифицират точно пациенти с MASLD и напреднала чернодробна фиброза или цироза.
Лекарят назначава VCTE, която показва резултат от 12,3 kPa (интерквартилен диапазон/медиана, 10%; CAP, 310 dB/m). Изчислен е и AGILE3+ резултат, който е 0,7. Неговият личен лекар го насочва спешно към хепатолог за по-нататъшно изследване и лечение.
Въпрос: Като се има предвид медицинската история, рисковите фактори и резултатите от последните изследвания на пациента, кой от следните варианти за лечение би бил подходящият за овладяване на неговата MASH?
- Обетихолова киселина
- Обетихолева киселина с нефармацевтични интервенции (нефармацевтични интервенции [NPIs])
- Ресметиром
- Ресметиром с NPIs
Верен отговор: Ресметиром с NPIs
Резултатите от тестовете на пациента показват, че той има високорискова MASH (значителна фиброза/стеатоза). Ресметиром, THRβ агонист, получи условно одобрение от FDA през 2024 г. за пациенти с нециротична MASH, които имат умерена до тежка фиброза (F2-F3), комбинирани с диета и упражнения. Въпреки че етикетът на FDA не уточнява техники за подбор на пациенти, експертните препоръки предлагат използването на NPIs, като VCTE и/или MRE, за оценка на чернодробната твърдост, въз основа на оценки, използвани в ключови проучвания, клинична практика и експертни насоки. Предвид профила и оценката на риска на пациента, неговият хепатолог трябва да обмисли ресметиром като вариант за лечение. Обетихолевата киселина вече не се проучва за MASH и следователно не е жизнеспособна опция за него.
Медицинско ръководство за справяне с MASLD/MASH
Ролята на хепатологията и гастроентерологията
Основната цел на специализираните грижи е да се идентифицират пациенти с рискова MASH или напреднала фиброза. Това е от решаващо значение, тъй като тези пациенти се нуждаят от допълнително лечение и в крайна сметка ще бъдат лекувани с целенасочени интервенции. В тази обстановка, инструменти, базирани на ЯМР, като MRE или MRI-cT1, могат да бъдат използвани от клиницистите за по-нататъшно стратифициране на риска на пациентите. Клиничните сценарии, при които може да е необходима допълнителна стратификация на риска на пациентите, включват случаите, когато други NIT дават неопределени резултати или резултатите от NIT не подкрепят клинично съмнение за заболяване. Чернодробната биопсия трябва да се запази за специфични клинични сценарии, като например:
• В случаи на диагностична несигурност, включително когато NITs противоречат на клинични, рентгенографски или лабораторни показатели за напреднала фиброза
• При съмнение за автоимунен хепатит, лекарствено-индуцирано чернодробно увреждане или претоварване с желязо
• При пациенти с персистиращо повишени чернодробни биохимични показатели (> 6 месеца)
Цели на лечението
Основните цели при лечението на пациенти с MASLD/MASH са:
• Управление на съпътстващи заболявания (напр. кардиометаболитни, диабет тип 2)
• Намаляване на чернодробната фиброза
• Предотвратяване на прогресията до по-тежко заболяване и усложнения (напр. цироза, чернодробна недостатъчност, рак на черния дроб)
• Подобряване на качеството на живот на пациентите
Фактори, влияещи върху избора на лечение
След като пациентите бъдат стратифицирани по риск, резултатите могат да се използват в първичната и специализираната гастроентерологична/хепатологична помощ за информиране и индивидуализиране на лечението. Допълнителни фактори, които могат да повлияят на избора на лечение, включват съпътстващи заболявания и клинично състояние на пациента, лични предпочитания, ефикасността и безопасността на всеки разглеждан агент и достъпност/покритие на всяка опция.
Нефармацевтични интервенции
Нефармакологичните интервенции (NPIs) се препоръчват за всички пациенти с MASLD/MASH; NPIs включват промени в начина на живот, като например консумация на по-малко храни с високо съдържание на калории/наситени мазнини/рафинирана захар и увеличаване на физическата активност за насърчаване на загубата на тегло. Пациенти като този трябва да работят със своя медицински екип, за да разработят здравословен хранителен режим и план за упражнения (напр. 5 пъти седмично, общо 150 мин./седмица или увеличаване на физическата активност с > 60 мин./седмица, тъй като това може да помогне за подобряване на здравето на черния дроб и кардиометаболитните съпътстващи заболявания. Други промени в начина на живот, които могат да помогнат за подобряване на MASLD/MASH, включват намаляване приема на алкохол и спиране на тютюнопушенето.
Одобрена чернодробно-насочена терапия за MASH
Традиционните парадигми на лечение за MASLD/MASH са фокусирани върху промяна на диетата, загуба на тегло и употребата на лекарства, одобрени за лечение на диабет и затлъстяване. През 2024 г. FDA предостави ускорено одобрение на ресметиром, първи в класа си селективен агонист на чернодробно насочените бета (THRβ) рецептори на щитовидния хормон за пациенти с нециротична MASH и умерена до напреднала фиброза (стадии F2-F3) в комбинация с диета и упражнения. Одобрението на ресметиром се основаваше на данни от рандомизирани, плацебо-контролирани, фаза 3 клинични проучвания от клиничната програма MAESTRO.
Първото проучване беше проучването MAESTRO-NAFLD-1, 52-седмично рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза 3, оценяващо безопасността на ресметиром при възрастни с MASLD и предполагаем NASH (N = 972). Пациентите са били разпределени на случаен принцип в 4 групи: 100 mg ресметиром (n = 325), 80 mg ресметиром (n = 327), плацебо (n = 320) или открито лечение със 100 mg ресметиром (n = 171). Първичната крайна точка е била честотата на нежелани реакции (AEs), възникнали по време на лечението, в продължение на 52 седмици. AEs, възникнали по време на лечението, са се наблюдавали при 86,5% (открито лечение с 100 mg ресметиром), 86,1% (100 mg ресметиром), 88,4% (80 mg ресметиром) и 81,8% (плацебо) от пациентите, като диарията и гаденето са били по-чести в сравнение с плацебо в началото на лечението.
Проучването също така демонстрира превъзходство на ресметиром по отношение на няколко ключови вторични резултата за ефикасност, с разлики по метода на най-малките квадрати от плацебо при 80 mg и 100 mg, включително промени в холестерола с ниска плътност на липопротеините (LDL-C) (−11,1%, −12,6%), аполипопротеин B (ApoB; −15,6%, −18%), триглицеридите (−15,4%, −20,4%), чернодробната мазнина на 16-та седмица (−34,9%, −38,6%; P <.0001), чернодробната мазнина на 52-та седмица (−28,8%, −33,9%) и чернодробната твърдост (−1,02, −1,7).[61] Тези открития показват, че ресметиром е безопасен и добре поносим, което подкрепя по-нататъшното му клинично изследване при тази популация пациенти. Пилотното проучване фаза 3 MAESTRO-NASH оценява ефикасността и безопасността на ресметиром (80 mg и 100 mg) при възрастни пациенти (N = 996) с потвърдена чрез биопсия MASH (стадии F1-F3).
Включените пациенти е трябвало да имат MASH активност скор ≥ 4 (по скала от 0 до 8), с поне 1 точка стеатоза, балониране на хепатоцитите и лобуларно възпаление. Пациентите са били изключени, ако са имали умерено до тежко чернодробно увреждане, чернодробна цироза, чернодробни усложнения (т.е. асцит, кървене от разширени вени, чернодробна енцефалопатия или жълтеница) или анамнеза за употреба на алкохол за > 3 последователни месеца в рамките на 1 година преди скрининга. Първичната крайна точка е била разрешаване на MASH на 52 седмици и подобрение (намаляване) на фиброзата с поне 1 стадий без влошаване на MASLD активността.
Ресметиром е значително по-добър от плацебо по отношение на първичната крайна точка: 80 mg, 25,9% и 100 mg, 29,9%, спрямо плацебо, 9,7% (P < 0,001). По подобен начин е демонстрирано значително подобрение на фиброзата с поне 1 стадий без влошаване на MASLD активността и в двете групи на ресметиром спрямо плацебо: 80 mg, 24,2% и 100 mg, 25,9% спрямо плацебо, 14,2% (P < 0,001). На 24-та и 52-ра седмица нивата на триглицеридите (с изходни нива на триглицеридите >150 mg/dL), не-HDL-C, ApoB, ApoC-III и липопротеин(a) показват намаление сред пациентите, получавали ресметиром, в сравнение с плацебо. Освен това, нивата на LDL-C са намалели от изходното ниво до 24-та седмица сред пациентите, получили някоя от дозите ресметиром (80 mg, -13,6% и 100 mg, -16,3%, спрямо плацебо, 0,1%; P <.001), като тези ефекти все още се наблюдават на 52-ра седмица от проучването. Най-честите нежелани реакции, съобщени при ресметиром, са диария и гадене (диария: 80 mg, 27% и 100 mg, 33,4%, и гадене: 80 mg, 22% и 100 mg, 18,9%).
Честотата на сериозните нежелани реакции е била сходна между всичките 3 групи (80 mg, 10,9% и 100 mg, 12,7% спрямо плацебо, 11,5%). Като част от програмата за клинични изпитвания на ресметиром се провеждат няколко дългосрочни анализа, изследващи дългосрочната ефикасност/безопасност на ресметиром при пациенти с MASH. Агенти на хоризонта Други агенти в различни етапи на клинично разработване включват няколко допълнителни THRβ агонисти, като VK2809, ASC41, TERN-501 и ALG-055009 (най-напреднал в разработката: проучване фаза 1 показа дозозависими намаления на ключови чернодробни биомаркери). Агонисти на пероксизомния пролифератор-активиран рецептор (PPAR)α/δ/γ, агонисти на фарнезоидния X рецептор (FXR), агонисти на глюкагоноподобния пептид (GLP)-1R, инхибитори на липогенезата и аналози на фибробластния растежен фактор също се изследват за възможните им ефекти върху различни мишени, замесени в патофизиологията на MASH. Пациентът и неговият хепатолог обсъждат възможностите за лечение и следващите стъпки в грижите му.
Във връзка с разработването на структуриран хранителен режим и план за упражнения, те решават да започнат лечение с ресметиром, за да управляват високорисковия му MASH. Въпрос: Според експертните насоки, кога трябва да се проведат първоначални оценки на безопасността, след като пациентът започне лечение с ресметиром?Top of Form 3 седмици 6 седмици 3 месеца 6 месеца Верен отговор: 3 месеца При пациенти, започващи терапия с ресметиром, е важно да се следи за потенциално възникващи нежелани реакции. Най-честите нежелани реакции, наблюдавани в клиничните изпитвания на ресметиром, включват диария и гадене, които обикновено са самоограничаващи се. Други реакции включват COVID-19, гадене, артралгия, болки в гърба, инфекция на пикочните пътища, умора, сърбеж, повръщане, запек, коремна болка и замаяност. Ресметиром е свързан и с леко, преходно повишаване на чернодробните ензими, което може да се случи през първите 4 до 8 седмици от терапията. Съответно, експертните насоки препоръчват извършване на първоначална оценка на безопасността на чернодробното здраве при пациенти, получаващи ресметиром, на 3 месеца (12 седмици) след първата доза.
Пациентите, които показват персистиращо и значително повишаване на чернодробните ензими, трябва да се обмислят за прекратяване на лечението. Експертни насоки за употреба на терапия с ресметиром Избор и започване на лечение Наскоро бяха публикувани експертни насоки относно терапията с ресметиром при пациенти с MASH. Първо, препоръчва се пациентите със съмнение за мастно чернодробно заболяване да бъдат оценени за MASLD и да бъдат изключени други причини за чернодробно заболяване. Пациентите трябва да бъдат избрани за терапия с ресметиром въз основа на резултатите от NITs в съответствие с критериите, използвани в проучването MAESTRO-NASH и насоките на AASLD. Пациенти с потвърдена или предполагаема цироза или портална хипертония не трябва да получават ресметиром. Клиницистите трябва да обмислят използването на повече от 1 NIT, за да идентифицират пациенти, които е вероятно да имат фиброза в стадий 2 или 3.
Безопастност и мониторинг След започване на терапия с ресметиром, безопасността трябва да се оцени 3 месеца след първата доза, включително рутинни параметри на лекарствено-индуцирано чернодробно увреждане (DILI) и опасения относно поносимостта. Впоследствие пациентите трябва да бъдат наблюдавани за сигнали за безопасност и промени в състоянието на заболяването, използвайки чернодробни химични тестове (мониторинг на заболяването на 6 и 12 месеца, изследване на нивата на аминотрансферази;) и еластографски изследвания (оценка на ефикасността: на 6 и 12 месеца, извършване на LSM с VCTE или MRI-PDFF. Може да се обмисли чернодробна биопсия, ако е необходима убедителна оценка на отговора. Клиницистите трябва да прекратят приема на ресметиром, ако NITs показват влошаване на заболяването или проблеми с безопасността. За пациенти, които не показват промяна в NITs по време на периодите на наблюдение, клиницистите трябва да обмислят добавяне на различна терапия или преминаване към алтернативен подход.
Подобренията в NIT резултатите подкрепят продължаващата употреба на ресметиром. Най-честите нежелани реакции, наблюдавани при ≥ 5% от пациентите, приемащи ресметиром в клинични проучвания, включват диария, гадене, сърбеж, повръщане, запек, коремна болка и замаяност. Освен това, пациентите, приемащи ресметиром, могат да получат повишение на AST/ALT, а някои могат да развият холецистит или холелитиаза. В случай на повишение на аминотрансферазите, терапията може да бъде прекратена, ако се подозира хепатотоксичност (напр., както се вижда от признаци/симптоми, като гадене, повръщане, умора, болка или чувствителност в горния десен квадрант, жълтеница, обрив и/или някога). При събития, свързани с жлъчния мехур, лечението може да бъде прекъснато, докато събитието отшуми. В основни клинични проучвания употребата на ресметиром е била свързана с повишена плазмена концентрация на някои статини; рискът от нежелани реакции обаче не е бил повишен.
Препоръчва се на пациентите, приемащи едновременно статини, да се прилагат дози розувастатин, симвастатин, правастатин или аторвастатин в дози, съответстващи на популацията, участваща в проучването MAESTRO-NASH. Дългосрочен скрининг и проследяване Дългосрочната безопасност и ефикасност (т.е. след > 52 седмици) на употребата на ресметиром при пациенти с MASH все още не са определени. Необходими са реални анализи на пациенти, приемащи ресметиром за продължителни периоди, тъй като MASH е заболяване доживот, чието лечение се очаква да отразява това на съпътстващи състояния като диабет тип 2, дислипидемия и хипертония.
Наблюдение на заболяванията и ролята на интерпрофесионалния екип
Въпреки че AASLD не препоръчва скрининг за HCC при пациенти с нециротична MASH, насоките на Американската гастроентерологична асоциация (AGA) предлагат пациенти с MASLD/MASH, които показват данни за неинвазивни маркери, показващи напреднала чернодробна фиброза или цироза, да бъдат обмислени за скрининг за HCC. Пациентите с MASH цироза имат най-висок риск от развитие на чернодробни заболявания. Съответно, тези пациенти трябва рутинно да бъдат наблюдавани за HCC, езофагеални варици и чернодробна декомпенсация. Като се имат предвид съпътстващите заболявания, свързани с черния дроб и кардиометаболитните заболявания, присъстващи при индивиди с MASH, и тяхното въздействие върху качеството на живот, е необходим мултимодален подход към диагностиката и лечението. Поради това пациентите с MASH трябва да се лекуват под експертните грижи на интерпрофесионален екип, който може да включва личен лекар, гастроентеролози, хепатолози, специалисти по поведенческа медицина, диетолози, диетолози и специалисти по психично здраве.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Пациентът започва терапия с ресметиром и е оценен на 12-та седмица, като по това време той понася добре лекарството, без нежелани реакции. Извършени са кръвни изследвания, които показват >20% подобрение в нивата на ALT (88 U/L). След 1 година терапия, черният му дроб показва значителна регресия на фиброзата и разрешаване на MASH (подобрение в MAFLD резултата; последващите резултати от VCTE показват ≥ 30% спад в LSM [7.9 kPa]; а MRI-PDFF сканиранията показват подобрение в чернодробната фиброза). Тъй като той продължава терапията, ще се нуждае от рутинни прегледи, за да се гарантира безопасността и ефикасността на лекарството и да се следят промените в състоянието на заболяването му.
