Брой 12/2021
Д-р Б. Крушева
Клиника по Клинична алергология, УМБАЛ „Александровска”, МУ – София
Резюме: Новият коронавирус от 2019 г. (2019-nCoV) или тежкият остър респираторен синдром корона вирус 2 (SARS-CoV-2), както се нарича сега, бързо се разпространява от произхода си в град Ухан в провинция Хубей в Китай до останалата част от света. На 21.12 2020 г. Европейската комисия издава разрешение за пускане на пазара на ваксината “Comirnaty – COVID-19 mRNA ваксина (нуклеозидно модифицирана)”. Подобно разрешение получи ваксината на Moderna през януари 2021 г., а скоро след това векторно-базираните ваксини на Astra Zeneca и Janssen.
Като цяло алергичните реакции към ваксините са редки, като честотата на анафилаксия се оценява на 1,31 на 1 милион приложени дози. Смъртните случаи са изключително редки. Най-честите нежелани реакции при участниците в изпитването с ваксината Pfizer – Comirnaty – на възраст над 16 години са болка на мястото на инжектиране (> 80%), умора (> 60%), главоболие (> 50%), миалгия и втрисане (> 30 %), артралгия (> 20%), пирексия и подуване на мястото на инжектиране (> 10%) и обикновено са с лека или умерена интензивност и отзвучават в рамките на няколко дни след ваксинацията. От всички официално декларирани помощни вещества със способността да предизвикват алергични реакции е ALC-0159, тъй като съдържа полиетилен гликол (PEG) или макрогол. Дали полиетилен гликолът е “виновен” за анафилактичните реакции, наблюдавани при няколко ваксинирани лица, ще бъде показано в предстоящо проучване на тежки алергични реакции към коронавирусната ваксина на Pfizer. Целта е да се идентифицира компонентът на ваксината, който е най-вероятно отговорен за тези потенциално животозастрашаващи инциденти. Необходимо е подобрено разбиране на ролята на кожните тестове с помощни вещества при лица с анамнеза за анафилаксия към иРНК ваксини срещу COVID-19. Няма ясни доказателства, че има съществуващ фактор или тестуване с ваксината или помощните вещества, които могат да прогнозират риска от реакция към ваксината, защото това е първи опит с тези ваксини.
Коронавирусите са важни патогени за човека и животните. В края на 2019 г. бе идентифициран нов коронавирус като причина за случаи на пневмония в Ухан, град в провинция Хубей на Китай. Той бързо се разпространи, което доведе до епидемия в Китай, последвана от нарастващ брой случаи в други страни по света. През февруари 2020 г. Световната здравна организация обозначи заболяването COVID-19, което означава коронавирусна болест. Вирусът, който причинява COVID-19 е обозначен като тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2).
Рутинната имунизация е една от най-ефективните интервенции в областта на общественото здраве, ефективно намалява смъртността и заболеваемостта при различни инфекциозни заболявания. Алергични реакции към ваксините, които могат да бъдат животозастрашаващи, се появяват много рядко. Оценки на алергични реакции към ваксини, включително незабавна свръхчувствителност реакции, варират от 1 на 50 000 до 1 на 1 000 000 дози. Анафилаксията, се изчислява приблизително една на 100 000 до една на 1 000 000 дози за повечето често прилагани ваксини. Истинската честота на алергичните реакции е неизвестна, тъй като повечето реакции не се съобщават. Алергичните реакции трябва да се разграничават от клиничните прояви, които се случват едновременно с ваксинацията (напр. тревожност), вазовагални отговори, локални инжекционни реакции (незабавни или забавени) и окулореспираторен синдром (ORS).
Алергичните реакции обикновено са незабавни и IgE-медиирани. Симптомите варират от относително незначителни кожни признаци и симптоми (еритем и сърбеж) до мултисистемни ефекти (анафилаксия), които могат да включват кожна, дихателна, стомашно-чревна и/или сърдечносъдова системи.
Алергичните реакции могат да се дължат на алергия към ваксинални антигени (части от организми или токсоиди), остатъчни среди, използвани за рaстеж на организми, стабилизатори, консерванти или други помощни вещества. Предвид нарастващото разпространение на алергичните заболявания по целия свят не е така изненадващо, че нарастват опасенията за възможни алергични реакции след ваксини и опасения относно компонентите на ваксината.(1)
Пациентите могат да имат клинични оплаквания, които се появяват непосредствено след прилагането на ваксина, които могат или не могат да бъдат съвместими с алергична реакция, но въпреки това имат значително въздействие върху възприемането от пациента на ваксините и неговата готовност да се подложи на допълнителна ваксинация. В допълнение, пациентите могат да имат оплаквания със забавено начало спрямо поставяне на ваксината, което поражда безпокойство относно забавени алергични или други имунологични реакции към компонентите на ваксината.(1)
Видове реакции към ваксините:
1) Незабавни реакции, които не са алергични (незабавни неалергични реакции)
Местни реакции на мястото на инжектиране (подуване, зачервяване и /или болезненост) и конституционални симптоми, особено треска, са чести след приложението на много ваксини и не са противопоказания за последващи ваксинация.
2) Незабавни алергични реакции
Непосредствената свръхчувствителност или алергичните реакции към ваксините са редки, но потенциално сериозни нежелани събития, които изискват разследване и разбиране на свързаните рискове, за да се консултират правилно пациентите относно съотношението риск спрямо полза за приложението на бъдещи ваксини.
• Ограничени незабавни алергични реакции
Алергичните реакции към ваксините могат да бъдат леки и ограничени в обхвата на симптомите и участието на органи и системи или дори локализирани на мястото на приложение на ваксината. По този начин типичните признаци на алергична реакция могат да включват бронхоконстрикция, риноконюнктивит, стомашно-чревни симптоми и/или характерни кожни лезии като генерализирана уртикария и/или ангиоедем, възникващи като единствен знак с начало в рамките на минути и по-малко от 4 часа след ваксинацията.
• Анафилаксия
Анафилаксията е най-тежката форма на IgE-медиирана реакция, обхващаща спектър от симптоми и засягане на няколко системи от органи. За по-голямата част от случаите анафилаксията се появява в рамките на минути след излагане на алергена. По-малко от 10% от епизодите присъстват с внезапна поява на хипотония (проявява се като колапс) без съпътстващи дихателни прояви и/или кожни признаци. Когато се появи внезапен колапс или остри респираторни симптоми без кожни промени след имунизация, трябва да се обмисли анафилаксия. Протрахирана анафилаксия (с продължителност до няколко дни) също е описана, но е необичайна и литературата се състои само от доклади от случаи или малки серии.
Следователно, не е възможно да се определи строга времева рамка (време от експозицията до поява на симптоми) при дефиницията на анафилаксия във връзка с потенциално тригериращо събитие като имунизация. Американската академия по алергия, астма и имунология (AAAAI) и Американския колеж по алергия, Астма и имунология (ACAAI) препоръчват да се разглеждат събития с начало в рамките на 4 часа след прилагането на ваксината като евентуално съответстващи на анафилаксията. Съществуват редица непосредствени нежелани събития след имунизация, които могат да бъдат погрешно диагностицирани като анафилаксия. Например, внезапно събитие като синкоп след имунизация може да се обърка с анафилаксия. Много от тези нежелани събития се появяват по-често отколкото свързаната с ваксината анафилаксия и би следвало да се обмислят алтернативни диагнози, когато определението за случай на анафилаксия не е изпълнено. По-честите остри събития, които се случват след прилагане на ваксини, могат да бъдат объркани с анафилаксия, включително вазовагални реакции, пристъпи на паника (тревожност) и дисфункция на гласните връзки.
3) Забавен тип реакции
Рядко свръхчувствителност от забавен тип към съставна част на ваксината (напр. алуминий) може да причини малки грануломи или нодули на мястото на инжектиране, но това обикновено не е противопоказание за последваща ваксинация. Тези нодули обикновено се задържат в продължение на няколко месеца и рядко до няколко години.
4) Други имунологични реакции
Възможните не-IgE-медиирани реакции към ваксините включват широк спектър от нежелани събития след имунизация и обикновено са описани в листовките. Те включват лека температура и локални реакции след прилагане на живи ваксини до животозастрашаващи инфекции, ако са неподходящо прилагани при пациенти с имунна недостатъчност .(1,2)
Алергични реакции към компонентите на ваксините
Ваксините съдържат цели организми или части от организми и/ли инактивирани токсини (токсоиди), които предизвикват защитни имунни реакции. Тези ваксинални антигени рядко, ако някога изобщо, са причина за реакции на свръхчувствителност. Други компоненти на ваксината, които могат да предизвикат алергични реакции, включват остатъчни среди, използвани за отглеждане на организми (напр. дрожди, яйчен белтък от кокоши ембриони), адюванти (напр. алуминиеви соли), стабилизатори (напр. желатин), антибиотици, консерванти (напр. тимерозал) и следи от латекс от запушалки за флакони или бутала на спринцовки в някои ваксини. Много от тези компоненти присъстват в малки количества, които обикновено са недостатъчни за предизвикване на алергични реакции при повечето индивиди с възможна свръхчувствителност към съставна част. Въпреки това, хората с необичайно високи нива на IgE антитела могат теоретично да реагират на много малки количества от тези антигени и да развият тежка форма на реакции, включително анафилаксия.
• Адюванти
Адювантите се използват за подобряване на имунния отговор към ваксините. Алуминиевият хидроксид и алуминиевият фосфат са най-честите адюванти, използвани във ваксините. Не са документирани непосредствени реакции на свръхчувствителност поради тези адюванти.
• Антимикробни агенти
Гентамицин, тетрациклин, неомицин, стрептомицин и полимиксин В се използват по време на производственият процес на ваксини с оглед предотвратяване на растежа на бактерии или гъбички. Въпреки, че повечето от тези антимикробни средства се отстраняват по време на процеса на пречистване, могат да присъстват следи от количества в някои ваксини. Въпреки това, алергични реакции, свързани със следите от антимикробни агенти, налични във ваксините, не са добре документирани.
• Консерванти
Тимерозал и 2-феноксиетанол се използват в многодозови флакони с ваксини за предотвратяване на бактериален растеж. Тимерозал е бил в състава на няколко ваксини, използвани в САЩ до 2001 г., но е отстранен като консервант във ваксините, използвани при малки кърмачета като предпазна мярка, заради теоретични опасения относно живачната токсичност. Някои многодозови флакони с инактивирани противогрипни ваксини съдържат тимерозал и следи от количества могат да бъдат намерени в някои други ваксини, където тимерозал е използван по време на производствения процес, но повечето са били отстранени от крайния продукт.
• Латекс
Естественият латекс може да предизвика незабавни реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия. Латексът присъства в гумените запушалки на някои флакони с ваксина и на буталата в някои предварително напълнени спринцовки за ваксини.
Подход към пациенти с опасения относно възможни алергични реакции към ваксини
Специфичният подход към тези пациенти трябва внимателно да обмисли няколко ключови въпроса:
1. Съобщеното събитие съответства ли на IgE медиирана алергия по отношение на признаци, симптоми и време? Например пациент с анамнеза за уртикария, ангиоедем и дихателен дистрес, настъпили пет минути след прилагането на ваксината, е много по-различен от пациент, който е получил неспецифичен обрив 24 часа след прилагане на ваксината.
2. Пациентът има ли документирана анафилаксия или подозрение за такава или обрив към някоя от предишните ваксини? Ако е така, това може да помогне за фокусиране върху оценка на специфични съставки на ваксината, които са често срещани сред ваксините, за които се подозира, че предизвикват реакции.
3. Ще се нуждаят ли пациентите от допълнителни дози от тази ваксина или други ваксини с общи съставки?
Дори ако пациентът няма да се нуждае от допълнителни дози от ваксината, то алергичната реакция може да покаже свръхчувствителност към компонент на ваксината, който би могъл да бъде в други ваксини, които пациентът ще получи. По този начин е необходима цялостна оценка, дори ако няма допълнителни дози от предполагаемата ваксина. Имайки предвид тези въпроси, към всеки пациент трябва да се подхожда индивидуално, като се използва комбинация от клинична оценка, лабораторни тестове и предпазливо повторно приложение на необходимите имунизации.(1)
Ваксини срещу Covid-19
В България разполагаме с четири вида ваксини: две иРНК – на Пфайзер и Модерна и две векторно-базирани – на Янсен и Астра зенека.
Най-честите нежелани реакции при участниците в изпитването на ваксината на Pfizer – Comirnaty – на възраст 16 и повече години са болка на мястото на инжектиране (>80%), умора (>60%), главоболие (>50%), миалгия и втрисане (>30%), артралгия (>20%), пирексия и подуване на мястото на инжектиране (>10%) и обикновено са били леки или умерени по интензитет и отзвучават в рамките на няколко дни след ваксинацията. Малко по-малка честота на събитията на реактогенност се свързва с по-голяма възраст. Местните и системни реакции на реактогенност са по-чести и са били предимно умерени по тежест след прилагането на втората доза ваксина.(10)
От всички помощни вещества, декларирани официално, със способност да предизвиква алергични реакции е ALC-0159, тъй като съдържа полиетилен гликол (PEG) или макрогол.
PEG е хидрофилен полимер, който често се използва като помощно вещество в ежедневните продукти, включително лекарства, козметика или храни. Полиетилен гликоли (PEGs) и техните производни са нейонни полимери на етиленов оксид, които се предлагат на пазара в широк диапазон от молекулни тегла от 200 g/mol до 35 000 g/mol.(3-9) Съобщава се, че въпреки че анафилактичните реакции към PEG не са били чести, през последните години е описан увеличен брой нежелани алергични реакции към PEG при лица поради прилагането на определени лекарства или поради използването на определени продукти за лична хигиена.(4) Информираността за алергенния потенциал на тези полимери е минимална поради липсата на стандартизиране на тяхната номенклатура, неадекватното етикетиране на продуктите, съдържащи PEG и липсата на подозрение като агенти, отговорни за подобни реакции. Всъщност, нито едно проучване не е изследвало разпространението на свръхчувствителност на PEG тип 1, така че честотата му може да е била подценена. (3-9)
Тъй като PEGs с различно молекулно тегло са широко разпространени, експозицията и абсорбцията в зависимост от размера и начина на приложение могат да се осъществят чрез кожата, стомашно-чревната лигавица или други лигавични тъкани, включително конюнктивата, докато някои вещества, съдържащи PEG, се прилагат интравенозно, подкожно или интрамускулно. (14) (Фиг.1) Този широк спектър от вероятности как PEG може да влезне в контакт с имунната система отваря широка гама от възможности, къде и как би могло да се получи чувствителност към PEG. Интересното е, че сенсибилизация към PEG и PEG-аналози се случва много рядко с оглед на изключително високата степен на експозиция на тези вещества.
Тъй като реакциите на свръхчувствителност протичат по-често след интравенозно или интрамускулно инжектиране на PEG, вероятно играят роля концентрацията и молекулното тегло. PEG с по-ниско молекулно тегло може да изисква в някои ситуации по-висока концентрация, за да предизвика реакции на свръхчувствителност, докато PEGs с по-високите молекулни тегла могат да предизвикат тежки реакции на свръхчувствителност дори при ниски концентрации. Индивидуалните прагове за реагиране на PEG с различно молекулно тегло и при различни концентрации in vivo и дори по време на диагностичен SPT (skin prick test – кожен тест с убождане) варират, така че пациентът, чувствителен предимно към PEG с по-ниско молекулно тегло, може да реагира и на PEG или дори ПЕГилирано вещество с по-високо молекулно тегло. (14)
Дали пациентите, предварително сенсибилизирани към PEG с по-високо молекулно тегло, могат да реагират на PEG с по-ниско молекулно тегло, като PEG2000, съдържащ се в мицеларната система на ваксините Pfizer/BioNTech или Moderna COVID-19, трябва да бъдат допълнително анализирани. В този контекст може да е възможно да има значение и начинът, по който PEG се доставя до имунната система. ПЕГилираната форма като носител за лекарства, инжектирани например интрамускулно като „shot“, както е случаят с ваксините Pfizer/BioNTech и Moderna COVID-19, може да увеличи не само бионаличността и стабилността на активния агент, който се доставя, но също така и на носителя и по този начин да подобри неговата устойчивост на разграждане, размер и алергенност.(14, 3-9)
PEG никога не е бил използван досега в одобрена ваксина. Напоследък най-голямата серия от случаи на алергични реакции към PEG са описани при лица, които са развили анафилактични реакции към лекарства, съдържащи това съединение. PEG е описан като високорисков „скрит алерген“ в лекарства и храни, който може да предизвика алергични реакции, трудни за откриване от здравните специалисти и поради това може да бъде недостатъчно диагностициран. Описана е кръстосана реактивност на PEG с Полисорбат 80 поради споделена химическа част.
Препоръчват се skin prick test (SPT) и интрадермално тестуване (IDT) с различни разреждания на PEG, базофилно активационен тест, както и орален провокационен тест. Тъй като са описани дори тежки анафилактични реакции по време на тестуване, то същото трябва да се извършва внимателно, следвайки публикувани алгоритми в специализирани центрове за алергии. Наскоро бяха открити специфични IgE към PEG с помощта на двоен цитометричен анализ. Такива неинвазивни методи биха били полезни като допълнителни диагностични инструменти за скриниране на потенциални индивиди в риск. Тъй като в литературата дори са описани не-IgE-медиирани свръхчувствителни реакции към PEG, може да са необходими двойно-сляпо плацебо-контролирани провокационни проби при подгрупи лица. За пациенти с положителен тест стриктно се препоръчва избягването на PEG, както и на PEG аналози.(14)
Въпреки, че тригерът на нежеланите алергични реакции, претърпени от двамата здравни работници в Англия и шестте описани случая в САЩ след получаване на ваксината на Pfizer срещу COVID-19 все още предстои да се определи, потенциалната роля на помощното вещество ALC-0159, съдържащо PEG като високорисков скрит тригер на опасни алергични реакции, трябва внимателно да се вземе предвид преди да се посъветва приложението на тази ваксина. Дълго време се смяташе, че PEGs са биологично инертни, но все повече доказателства сочат, че не са. До 72% от хората имат някакви антитела срещу PEG, според проучване от 2016 г., водено от Самюел Лай, фармацевт -инженер от Университета на Северна Каролина, Чапъл Хил, вероятно в резултат на излагане на козметика и фармацевтични продукти. Около 7% имат ниво, което може да е достатъчно високо, за да ги предразположи към анафилактични реакции.
Прокрадва се и мнението, че механизмът, свързан с PEG-конюгираната анафилаксия, е сравнително неизвестен, тъй като вероятно не включва имуноглобулин Е (IgE), типът антитела, който причинява класически алергични реакции.( Фиг.2А) В този случай се говори за „анафилактоидни“ реакции. В допълнение към IgE-медиираните реакции се допуска участието на свързана с активирането на комплемента псевдоалергия, наречена CARPA (complement – activation related pseudoallergy) и e медиирана от PEGyated нанотела, които индуцират анафилатоксини (C3a и C5a) и анти-PEG антитела IgM и IgG.(14)
Общата хиперреактивност на мастоцитите, какъвто е случаят при пациенти със системна мастоцитоза, може да бъде друга причина за реакции на свръхчувствителност към тази нова ваксина, наблюдавани в няколко случая, тъй като в клинични изпитвания не са били включени пациенти с тежки алергични реакции в медицинската си история и предполагаема мастоцитоза. Въпреки това, според много редките данни, налични в литературата по тази тема, ваксините като цяло се понасят добре от възрастни пациенти с различни форми на системна мастоцитоза, докато мастоцитно-клетъчното освобождаване, индуцирано от ваксини, се случва понякога при деца с кожна мастоцитоза.(14)
Както ваксините на Pfizer, така и на Moderna са преминали строги прегледи за безопасност. По време на рандомизираните проучвания нито един доброволец не е имал тежки алергични реакции, но трябва да се има предвид, че хората с анамнеза за анафилаксия са били изключени. И двете проучвания изключват хора с анамнеза за алергии към компоненти на ваксините COVID-19. Хората с предишни алергични реакции към храни или лекарства не са били изключени, но може да са били недостатъчно представени. Броят на участниците, докладвали нежелани събития, свързани със свръхчувствителност, е бил числено по-висок във ваксиналната група с Pfizer COVID – 19 Vaccine в сравнение с плацебо групата (137 [0,63%] срещу 111 [0,51%]).(10) Броят на участниците, съобщаващи за нежелани събития, свързани със свръхчувствителност, е били числено по-висок във ваксинална група с Moderna COVID-19 Vaccine в сравнение с плацебо групата (258 събития при 233 участници [1,5%] спрямо 185 събития при 166 участници [1,1%]). Нe са наблюдавани анафилактични или тежка хиперсензитивни реакции с тясна времева връзка с ваксината. (11)
Съществува алгоритъм за изследване при съмнения за PEG алергия, с насоки за молекулните тегла на PEG и разреждания за кожни тестувания, за да се сведе до минимум риска от системни алергични реакции. Изследването крие значителен риск без знания и информирано планиране, така че трябва да се провежда само в специализиран център по лекарствени алергии. (3-9) PEGs с ниско молекулно тегло (<400) обикновено са бистри вискозни течности, но тези с високо (> 1000) обикновено са непрозрачни твърди вещества и прахове. PEGs се намират в свързващи вещества за таблетки, течности за парентерално приложение, супозитории и лубриканти за кожата. По същия начин PEGs присъстват в козметиката напр. кремове, продукти за лице и бебешки кърпички.(3-9)
Няколко публикации подробно описват потенциални алергични реакции към SARS-CoV-2 иРНК ваксини през ранните етапи на разрешението им за спешна употреба (EUA). Тези доклади предоставят специфичните докладвани симптоми, лечение, съпътстваща алергична история и обсъждане на увереността, че реакцията представлява анафилаксия. Това се основава на преценка на данните, докладвани в система за нежелани събития при ваксинация (VAERS), използваща критериите за сътрудничество на Брайтън ( Brighton Collaboration criteria) (BCC) за ваксинална анафилаксия. VAERS е пасивна система за отчитане на случаи, която позволява на обществеността, производителите и здравните работници да съобщават за признаци и симптоми, считани за нежелани събития, възникващи около прилагането на ваксина. VAERS и други подобни системи за отчитане в други страни (напр. Yellow card на Обединеното кралство) не са предназначени да определят причинно-следствена връзка или валидност на въпросното събитие.
Такова отчитане затруднява окончателното разграничаване на обективните от субективните симптоми, което прави невъзможно изключването на други често срещани причини, които могат да имитират симптоми на остра алергична реакция. CDC (Център за контрол и превенция на заболяванията) продължава периодично да актуализира тези оценки въз основа на данни oт VAERS.(16). През първия месец след EUA в САЩ за двете иРНК ваксини, CDC описа 66 събития на анафилаксия при 17 524 676 ваксинации, или приблизително 3,7 събития на милион. Един голям американски академичен медицински център съобщи за 16 случая на анафилаксия сред 64 900 поставени ваксини (250 случая на милион ваксинации) над 2-месечен период въз основа на електронен преглед на здравния картон със съобщени симптоми в рамките на 3 дни след ваксинацията. Всички тези доклади показват, че могат да възникнат анафилактични реакции към ваксините срещу SARS-CoV-2 иРНК, но са редки.(16)
Специален панел от клинични експерти от САЩ, Канада, Великобритания, Русия, Европа (Ирландия, Германия, Италия), Южна Африка и Австралия се обединиха, за да синтезират текущите доказателства относно тежки алергични реакции към SARS-CoV-2 ваксини и да предоставят консенсусни препоръки относно епидемиология, рискови фактори, оценка и лечение на пациентите с възможен риск от тежка алергична реакция към ваксина срещу SARS-CoV-2. Използван е Grading of Recommendation, Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) формат за синтез на доказателства от индивидуална гледна точка с допълнително съображение от здравна гледна точка.(16)
Систематичен преглед на 21 проучвания (доклади/поредици от случаи), описват кожно тестуване (прик или интрадермално) с PEG с различно молекулно тегло и/или полисорбат 80. Тестуването с PEG е показало чувствителност 58,8% и специфичност 99,5%. Няма доказателства, че тестуване с PEG е необходимо или ценно при лица с анамнеза за тежки алергични реакции, включително анафилаксия към иРНК SARSCoV-2 ваксини, нито че PEG е потвърден като причинител за алергични реакции към ваксината срещу иРНК SARS-CoV-2. Освен това тестуването има слаба чувствителност при оценката на известни тежки алергични реакции към PEG. Въпреки това, PEG тестуването може да се разглежда в много тесния контекст на споделеното вземане на решения при лица, които иначе не биха искали да бъдат ваксинирани и в противен случай биха отказали ваксинацията без тестуване. Специфичните насоки за тестуване могат да се променят, ако и когато се появят убедителни доказателства за ролята на PEG като „виновен“ агент.
Предвид ниската смъртност от анафилаксия (<0,5%) като цяло, и по-високата смъртност/заболеваемост от COVID-19, рискът от задържане/спиране на ваксинацията с SARS-CoV-2 ваксина е много вероятно да надхвърли риска от тежка алергична реакция, включително анафилаксия, след приложение на ваксината за много пациенти. Почти всички алергологични организации препоръчват, че рутинното прилагане на ваксини срещу SARS-CoV-2 е противопоказано при лица със съмнение за незабавна алергична реакция към ваксини срещу SARS-CoV-2 или техните компоненти (т.е. PEG или полисорбат 80), въпреки че всички позволяват обсъждане за насочване към алерголог-имунолог за определяне на вероятността първоначално докладваната реакция да съответства на алергична реакция и ако е така, дали ваксината срещу SARS-CoV-2 може да се приложи безопасно.(15,16)
Клиничната история остава най-важният аспект в оценката на алерголога. Използвайки споделено вземане на решения, повечето хора с реакции към първата доза иРНК COVID-19 ваксината може да продължат безопасно с втората доза. Кожните тестове с помощни вещества се предпочитат пред кожните тестове с ваксини, тъй като ваксината до голяма степен е недостъпна за повечето алерголози. Според опита досега PEG кожните тестове са с ограничена полза и трябва да се имат предвид само в специфични случаи (напр. пациенти с убедителна анамнеза за анафилаксия към иРНК ваксина срещу COVID-19 или наскоро към перорални лекарства, съдържащи PEG).(15)
Грижата, базирана на предпочитанията, се определя от сценарии, в които има множество възможности за лечение със значителни компромиси и различни потенциални резултати, когато решенията за лечение отразяват личните ценности и предпочитания на пациента.
Причината за алергичните реакции към иРНК COVID-19 остава неясна и може да бъде многофакторна. Необходимо е подобрено разбиране на ролята на помощните кожни тестове с PEG при лица с анамнеза за анафилаксия към иРНК ваксини срещу COVID-19. Въпреки че авторите са успели да изчислят негативна прогнозна стойност за PEG кожен тест и толерантност при втората доза, не са успели да изчислят чувствителност, специфичност и/или положителна прогнозна стойност. Тъй като пациентите с положителен кожен тест понасят втората доза ваксина и пациентите с отрицателен кожен тест са имали реакции, кожните тестове не са добавили информация относно толерантността към втората иРНК COVID- 19 доза ваксина.(15)
Наскоро CDC добави насоки, позволяващи ваксината на Janssen да се поставя най-малко 28 дни след алергична реакция към първа доза ваксина срещу иРНК COVID19. (12,15)
Ваксината Janssen COVID-19 съдържа помощното вещество полисорбат 80, но не и ПЕГ; следователно, може да бъде прилагана без кожен тест с PEG при пациенти с алергия към PEG. Ваксината на Janssen срещу COVID-19 също може да бъде разглеждана като възможност при индивиди с анамнеза за PEG алергия или положителен PEG кожен тест, но отрицателен кожен кожен тест с полисорбат 80 или толерантност към ваксина с полисорбат 80. Обнадеждаващо, към днешна дата честотата на алергичните реакции към Janssen ваксината изглежда изключително ниска.(12,15)
На база на докладите за анафилаксия при приложение на ваксините на Pfizer-BioNTech и Moderna mRNA през декември 2020 г. CDC посочи в началото на 2020 г., че противопоказания за втората доза са тежка или незабавна алергична реакция към първата доза от иРНК COVID-19 ваксина, както и за приложение на иРНК анамнеза за анафилаксия към компонентите на ваксината. През декември 2020 г. първоначалната честота на анафилаксия беше докладвано от CDC, че е 11,1 на милион дози за ваксината Pfizer-BioNTech COVID-19, но през януари 2021 г. CDC съобщава за честота на анафилаксия от 2,5 до 4,7 на милион дози за Moderna и Pfizer-BioNTech ваксини срещу COVID-19, съответно.(12)
Въпреки общото международно споразумение, че оценката от алерголог-имунолог трябва да се обмисли при пациенти със съмнение за риск от алергична реакция към ваксината, не е уточнено как алергологът трябва да оцени пациентите си и да определи дали ваксинацията е препоръчителна и как да се продължи. Алергологът може да има централно значение в този процес на оценка като снеме подробна история, която задълбочено изследва естеството и времето на докладваната реакция и внимателно обмисля естеството на докладваните симптоми и дали те са резултат от имунно-медииран процес, а не са резултат от някакво имитиращо състояние, което би могло да бъде резултат от неалергичен процес. Тази стъпка е от критично значение и може да предостави най-големия принос, който алергологът може да предложи като експерт в такава оценка. Важно е включването на алерголога в процеса на обучение на лицата, осъществяващи ваксинация, а именно какви въпроси да бъдат зададени относно риска от алергична реакция както и насочването към алерголог, ако има противопоказание за получаване на доза или в случай на предполагаема алергична реакция, възникнала на място.
23 септември 2021
Препоръки на ACAAI (Американски колеж по алергия, астма и имунология) относно риска от алергични реакции към ваксини срещу COVID-19 (13)
Реакциите към ваксини като цяло са редки, като честотата на анафилаксия се оценява на 1,31 на 1 милион приложени дози. След разрешението за спешна употреба на FDA на ваксината Pfizer-BioNTech COVID-19 на 11 декември 2020 г. и ваксината Moderna на 18 декември 2020 г., преглед на случаите от CDC показа проценти на анафилаксия след иРНК ваксини от приблизително 5 случая на милион дози. Степента на анафилаксия за базираната на аденовирус вектор ваксина Johnson & Johnson COVID-19 не е докладвана, но вероятно ще бъде по-близка до общата честота, наблюдавана при други ваксини.
Работната група за ваксини ACAAI COVID-19 предоставя следните насоки за лекари, свързани с риска от алергична реакция при ваксинация.
Тези препоръки се основават на най-добрите познания към момента, но могат да се променят по всяко време в очакване на нова информация и допълнителни насоки от FDA (Food and Drug Administration) или CDC (Centers for Disease Control and Prevention).
- Всички субекти трябва да бъдат скринирани, за да се определи възможен риск от алергична реакция към иРНК и аденовирусния вектор COVID-19 ваксини.
→ Имате ли анамнеза за незабавна (<4 часа) или тежка алергична реакция към инжекционно лекарство (интравенозно, интрамускулно или подкожно)?
→ Имате ли анамнеза за незабавна (<4 часа) или тежка алергична реакция към предходна ваксина?
→ Имате ли анамнеза за незабавна (<4 часа) или тежка алергична реакция към полиетилен гликол (PEG), полисорбат или полиоксил 35 рициново масло (напр. Паклитаксел) – съдържащо инжекционно средство или ваксина? Ако отговорът е „да“ на някой от тези въпроси , пациентът трябва да бъде насочен към сертифициран алерголог за по-нататъшна оценка преди ваксинацията срещу COVID-19.
2. Ваксините COVID-19 трябва да се прилагат в здравни заведения, където може да се лекува анафилаксия. Всички индивиди трябва да бъдат наблюдавани поне 15-30 минути след инжектирането, за да се следи за нежелана реакция. Всички анафилактични реакции трябва да се третират незабавно с епинефрин като първа линия на лечение. Където е възможно в рамките на 90 минути след алергична реакция, от пациента трябва да се вземе кръв за измерване на серумната триптаза и C3a, C3b, C5a и SC5b-9 (терминалният комплементен комплекс като маркери за активиране на комплемента), който може да бъде повишен при анафилаксия.
3. иРНК и аденовирусни векторни COVID-19 ваксини не трябва да се прилагат на лица с известна анамнеза за тежка алергична реакция към който и да е компонент на определена ваксина. Въпреки че специфичният компонент на ваксината, причиняващ анафилаксията не е идентифициран, полиетилен гликолът (PEG) е една от съставките на иРНК ваксините и е известно, че причинява анафилаксия. Полисорбат 80 е съставка във ваксината с аденовирусен вектор, която може да причини анафилаксия и може да реагира кръстосано с PEG. Пациентите с алергични реакции към PEG не трябва да се имунизират с иРНК COVID-19 ваксини. Може да се обмисли ваксинирането с аденовирусна векторна COVID-19 ваксина. CDC препоръчва аденовирусната векторна ваксина да бъде опция вместо втора доза от иРНК ваксина за пациенти, които са имали нежелана реакция към иРНК продукта.
Хората, които са получили една доза от иРНК COVID-19, но за които втората доза е противопоказана, трябва да изчакат поне 28 дни след дозата на иРНК ваксина, за да получат аденовирусна векторна COVID-19 ваксина. Тези пациенти трябва да получат ваксината в среда, с възможности за лечение анафилаксия и да бъдат наблюдавани минимум 30 минути след инжектирането. При пациенти с противопоказание за аденовирусна векторна ваксина COVID-19 (включително поради известна алергия към полисорбат), трябва да се обмисли прилагане на иРНК COVID-19 ваксина. Съгласно указанията на CDC, полисорбатната алергия вече не е противопоказание за иРНК COVID-19 ваксинация, това е предпазна мярка. Въпреки това, поради потенциалната кръстосано реактивна свръхчувствителност между съставките в иРНК и аденовирусния вектор COVID-19 ваксини, трябва да се обмисли консултация с алерголог-имунолог, за да се определи дали пациентът може безопасно да получи ваксинация. Ако иРНК ваксината се прилага на пациент с полисорбатна алергия, това трябва да се направи в среда, с възможност за лечение на анафилаксия и пациентът да се наблюдава минимум 30 минути след инжектирането.
4. Пациентите, които са имали тежка или незабавна алергична реакция от всякаква тежест, или които имат въпроси, свързани с риск от алергична реакция, могат да бъдат насочени към алерголог/имунолог, за да предоставят повече грижи или съвети. ACAAI не одобрява протокол за кожни тестове с PEG, полисорбат, иРНК COVID-19 ваксини или ваксина срещу аденовирусния вектор COVID-19, тъй като прогнозната стойност на тези тестове все още е неизвестна. Въпреки това, PEG е единственият известен компонент, който може да бъде тестван от иРНК COVID-19 ваксината, а полисорбатът 80 е единственият известен компонент, който може да бъде тестван от аденовирусната векторна ваксина, за който има публикувани данни, показващи, че тестването може да диагностицира IgE-медиирана алергия към тези помощни вещества. Съществуват протоколи за кожни тестове, публикувани в медицинската литература, които могат да бъдат разгледани специално за оценка на пациенти с IgE -медиирани алергични истории с предупреждението, че отрицателният резултат от кожния тест не изключва алергията (напр. фалшиво-отрицателен при използване на неиритираща кожна тестваща концентрация). Докато прилагането на покачващи се дози ваксина срещу COVID-19 се използва от някои като алтернатива на кожните тестове, няма данни за ефикасността с разреждания или степенувано приложение с иРНК или аденовирусни векторни ваксини. (13)
5. Неотдавнашно многоцентрово проучване (Krantz et al) показа, че сред 189 пациенти 32 (17%) са имали анафилаксия след първата си доза ваксина срещу иРНК COVID-19. Общо 159 пациенти (84%) са получили втора доза ваксина срещу иРНК COVID-19. Всички 159 пациенти (включително 19 индивида, които са имали анафилаксия след първата доза) понасят втората доза ваксина срещу иРНК COVID-19. Тридесет и двама пациенти (20%) съобщават за незабавни и потенциално алергични симптоми, свързани с втората доза, които са самоограничаващи се, леки и/или отзвучаващи само с антихистамини. Тези данни предполагат, че незабавно започналите реакции от ваксина с иРНК може да не са класически реакции, медиирани от IgE. Освен това, резултатите от проучването показват, че е безопасно за повечето хора да получат втора доза от ваксината срещу иРНК COVID-19, но те може да искат първо да обсъдят рисковете и ползите с алерголог, ако имат някакви алергични симптоми с първата доза от иРНК ваксина COVID-19.(18)
6. Данните относно риска при лица с анамнеза за алергични реакции, свързани със синдрома на активиране на мастоцитите/идиопатична анафилаксия, са ограничени, но ваксинацията вероятно ще бъде безопасна, ако се спазват подходящи предпазни мерки. Решение за получаване на ваксина срещу COVID-19 трябва да се вземе от пациенти с техния лекар или друг лекар, който прилага ваксината след обсъждане на ползите и рисковете, свързани с ваксината.
7. Хората с често срещани алергии към лекарства, храни, инхалаторни алергени, насекоми и латекс не са по-склонни да имат алергична реакция към иРНК COVID-19 ваксините. Ако има анамнеза за тежка алергична реакция, CDC препоръчва по-дълъг период на наблюдение от 30 минути след ваксинация срещу COVID-19. Тези пациенти трябва да бъдат информирани за ползите от ваксината спрямо рисковете.
8. иРНК и аденовирусните COVID-19 ваксини не са живи ваксини и могат да се прилагат на имунокомпрометирани пациенти. Лекарите трябва да информират такива имунокомпрометирани пациенти за възможността за намален имунен отговор към ваксините. FDA препоръчва трета доза от иРНК ваксините COVID-19 при определен имунокомпрометирани пациенти.
9. За лица с анамнеза за употреба на дермални филъри: рядко лицата, които са получили дермални филъри, могат да развият оток на или близо до мястото на инжектиране на филър (обикновено лицето или устните) след прилагане на доза от иРНК ваксина срещу COVID-19. Това изглежда е временно и може да се разреши с медицинско лечение, включително терапия с кортикостероиди. иРНК и аденовирусните COVID-19 ваксини могат да се прилагат на лица, които са получили инжекционни дермални филъри, които нямат противопоказания за ваксинация. Не са необходими допълнителни предпазни мерки. Въпреки това, тези лица трябва да бъдат посъветвани да се свържат със своя лекар за оценка, ако развият оток на или близо до мястото на дермалния филър след ваксинация.
10. Докладвани са забавени реакции при ваксини, включително настоящите иРНК COVID ваксини. Те могат да се появят часове до дни по-късно и включват болка, парене, подуване и зачервяване на мястото на инжектиране. Въпреки че вероятно са имунно медиирани, тези реакции не са IgE медиирани реакции. Забавените реакции често са самоограничаващи се и не са противопоказание за прилагането на бъдещи дози от същата ваксина.(13)
Заключение
Има непрекъснати пропуски в знанията и неудовлетворени нужди, които трябва да бъдат преодолени по време на разпространението на ваксините. Като се има предвид императивната глобална нужда да се ваксинират колкото се може повече хора в толкова държави, важно е клиницистът да е запознат с потенциалния риск от реакции към ваксините и подхода към тяхната оценка и лечение. Необходимо е подобрено разбиране на ролята на кожните тестове с помощни вещества при лица с анамнеза за анафилаксия към иРНК ваксини срещу COVID-19. Няма ясни доказателства, че има съществуващ фактор или тестуване с ваксината или помощните вещества, които могат да прогнозират риска от реакция към ваксината, защото това е първи опит с тези ваксини.
Библиография
1. Dreskin et al. International Consensus (ICON): allergic reactions to vaccines World Allergy Organization Journal (2016) 9:32 DOI 10.1186/s40413-016-0120-5
2. Aleena Banerji, Paige G Wickner, Rebecca Saff, Cosby A Stone Jr, Lacey B Robinson, Aidan A Long , Anna R Wolfson, Paul Williams, David A Khan, Elizabeth Phillips, Kimberly G Blumenthal mRNA Vaccines to Prevent COVID-19 Disease and Reported Allergic Reactions: Current Evidence and Suggested Approach J Allergy Clin Immunol Pract. 2021 Apr;9(4):1423-1437.
3. E. Wenande,L. H. Garvey Immediate-type hypersensitivity to polyethylene glycols: a review Clin Exp Allergy. 2016 Jul;46(7):907-22. doi: 10.1111/cea.12760.
4. Vicente Jover Cerdá, Ramón Rodríguez Pacheco, Joan Doménech Witek, Francisco Manuel Marco de la Calle, María Luz de la Sen Fernández Immediate hypersensitivity to polyethylene glycols in unrelated products: when standardization in the nomenclature of the components of drugs, cosmetics, and food becomes necessary Allergy Asthma Clin Immunol. 2019 Feb 19;15:9.
5. Priya Sellaturay, Shuaib Nasser, Pamela Ewan Polyethylene Glycol-Induced Systemic Allergic Reactions (Anaphylaxis) J Allergy Clin Immunol Pract. 2021 Feb;9(2):670-675.
6. Katharina Wylon, Sabine Dölle, Margitta Worm Polyethylene glycol as a cause of anaphylaxis Allergy Asthma Clin Immunol. 2016 Dec 13;12:67
7. E Wenande, L H Garvey Immediate-type hypersensitivity to polyethylene glycols: a review Clin Exp Allergy. 2016 Jul;46(7):907-22.
8. Beatriz Cabanillas, Cezmi A Akdis, Natalija Novak Allergic reactions to the first COVID-19 vaccine: A potential role of polyethylene glycol? Allergy. 2021 Jun;76(6):1617-1618.
9. Gianfranco Calogiuri, Caterina Foti, Eustachio Nettis, Elisabetta Di Leo, Luigi Macchia, Angelo Vacca Polyethylene glycols and polysorbates: Two still neglected ingredients causing true IgE-mediated reactions J Allergy Clin Immunol Pract. Sep-Oct 2019;7(7):2509-2510.
10. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting December 10, 2020 FDA Briefing Document Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine
11. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting December 17, 2020 FDA Briefing Document Moderna COVID-19 Vaccine
12. https://www.cdc.gov/
13. https://college.acaai.org/
14. Beatriz Cabanillas,Cezmi A. Akdis,Natalija Novak COVID-19 vaccine anaphylaxis: IgE, complement or what else? A reply to: “COVID-19 vaccine anaphylaxis: PEG or not?” Allergy Volume76, Issue 6 June 2021
15. Anna R Wolfson, Lacey B Robinson, Lily Li, Aubree E McMahon, Amelia S Cogan, Xiaoqing Fu, Paige Wickner, Upeka Samarakoon, Rebecca R Saff, Kimberly G Blumenthal, Aleena Banerji First-Dose mRNA COVID-19 Vaccine Allergic Reactions: Limited Role for Excipient Skin Testing J Allergy Clin Immunol Pract. 2021 Sep;9(9):3308-3320.e3.
16. Matthew Greenhawt, Elissa M Abrams, Marcus Shaker, Derek K Chu, David Khan, Cem Akin, Waleed Alqurashi, Peter Arkwright, James L Baldwin, Moshe Ben-Shoshan, Jonathan Bernstein The Risk of Allergic Reaction to SARS-CoV-2 Vaccines and Recommended Evaluation and Management: A Systematic Review, Meta-Analysis, GRADE Assessment, and International Consensus Approach J Allergy Clin Immunol Pract. 2021 Oct;9(10):3546-3567.
17. John M Kelso 1, Matthew J Greenhawt, James T Li, Richard A Nicklas, David I Bernstein, Joann Blessing-Moore, Linda Cox, David Khan, David M Lang, John Oppenheimer, Jay M Portnoy, Christopher R Randolph, Diane E Schuller, Sheldon L Spector, Stephen A Tilles, Dana Wallace Adverse reactions to vaccines practice parameter 2012 update J Allergy Clin Immunol. 2012 Jul;130(1):25-43.
18. Matthew S. Krantz, MD1; Jason H. Kwah, MD, MSCI2; Cosby A. Stone Jr, MD, MPH1; et al Safety Evaluation of the Second Dose of Messenger RNA COVID-19 Vaccines in Patients With Immediate Reactions to the First Dose JAMA Intern Med. 2021;181(11):1530-1533.
Д-р Борислава Крушева
УМБАЛ Александровска
Клиника по клинична алергология
Адрес:
1431 София
бул. “Св. Георги Софийски” № 1
brktar@gmail.com
тел: +359888491681
