Брой 5/2020
Проф. д-р И. Петров, д.м.
УМБАЛ „Аджибадем Сити Клиник“, Сърдечносъдов център – София
Пневмонията, причинена от коронавирус, който възниква в Ухан, Китай, в края на 2019 г., се разпространи по целия свят, превръщайки се в пандемия. За съжаление, към днешна дата няма специфична ваксина за вируса COVID-19 и лечението се поддържа с добавяне на антивирусни и други лекарства, без да има ясна полза към момента. Много от заразените пациенти се влошават бързо и се нуждаят от интубация и механична вентилация, което причинява срив на здравната система в много страни, поради липсата на достатъчен брой дихателни апарати и интензивни легла. В този документ разглеждаме две прости адювантни терапии, които могат да се прилагат, без странични ефекти и с ниска цена, и които могат да са полезни за допълнително лечение на тежка остра инфекция с коронавирус, свързана с остър респираторен синдром (SARS-CoV-2).
Витамин С, мощен антиоксидант, може да се разглежда като подходяща терапия, поради потенциалните си ползи, когато се прилага интравенозно. Потенциалният ефект на витамин С върху намаляването на възпалението в белите дробове може да играе ключова роля при увреждане на белите дробове, причинено от коронавирусна инфекция. Друга възможна ефективна терапия е озонът. Въпреки спора, който винаги го е съпътствал, озонът е изучаван и използван широко в продължение на много години и ефикасността му е доказана в множество изследвания. Нашата цел обаче не е да направим изчерпателен преглед на тези терапии, а да запознаем заинтересованите здравни специалисти с възможните им благоприятни ефекти и протоколи на приложение в условията на настоящата пандемия.
Коронавирусите са капсулирани РНК вируси, заобиколени от много характерни шиповидни гликопротеини, които образуват вид корона, оттук и името им. Те съдържат най-големите едноверижни РНК вериги с позитивна посока на завъртане, известни в момента. След като постигне проникване в клетката-гостоприемник, вирионът сваля обвивката си, за да започне репликация в цитоплазмата на клетката-гостоприемник. Той се свързва с клетъчните рибозоми и освободената вирусна полимераза започва цикъла на репликация на вирусната РНК. Новообразуваните нуклеокапсиди продължават сглобяването си с придобиването на нови обвивки чрез прикрепване към мембраните на ендоплазмения ретикулум на клетката.
След това вирионите се освобождават в общото кръвно и лимфно кръвообращение, готови да заразят нови клетки, други органи и нови гостоприемници. В около 20% от случаите синдромът прогресира до тежко заболяване с респираторен дистрес и кислородна десатурация, които изискват вентилационна подкрепа при повече от една трета от пациентите с тежка симптоматика, приблизително 8 дни след появата на симптомите. Установено е, че смъртността варира в зависимост от популацията, сред която се разпространява вируса и варира от 0.5% до 20%. Това предполага, че етиологията и тежестта на SARS зависи от хетерогенна популация на квазивирусни видове с различна степен на вирулентност и състоянието на организмите гостоприемници.
Клинична характеристика на случаите, свързани с тежки системни възпалителни промени
Клиничен курс
Първоначалните симптоми обикновено са висока температура, втрисане, главоболие, миалгия и суха кашлица, които могат да се развият в усещане за задух и дихателен дистрес, резултиращ в хипоксия. Влошаването на дихателната функция е бързо, което изисква интубация при много пациенти в рамките на 48 часа след появата на респираторните симптоми.
Лабораторни резултати
В ранния стадий на заболяването белите кръвни клетки в периферната кръв са нормални или намалени, с намален брой на лимфоцитите. Някои пациенти могат да имат нарушена чернодробна функция и повишени нива на лактат дехидрогеназа (LDH), креатин киназа (CK) и миоглобин (Mb). Повечето пациенти ще имат високи нива на С-реактивен протеин (CRP) и скорост на утаяване на еритроцитите (СУЕ), но с нормални нива на прокалцитонин. В тежки случаи може да има високи нива на D-димер и други маркери за активирано кръвосъсирване, механизъм който е отговорен за една част от случаите завършили фатално. Повишените нива на възпалителни цитокини като IL-2, IL-6, TNF, могат да се появят по време на етапа на прогресиране на заболяването, а феритинът – протеин за съхранение на свободното желязо, се увеличава.
Тези повишени лабораторни маркери отразяват не само вероятната деструкция на еритроцити (един от механизмите за възникване на тъканна хипоксия), но и предизвикания бурен възпалителен отговор (така наречената «цитокинова буря»), механизми по които най-вероятно възниква множествената органна увреда и често необратима и фатална полиорганна недостатъчност, ако не се противодейства навреме на тези механизми. Рентгенографията и компютърната томография на гръден кош и бял дроб обикновено показва множество двустранни малки засенчени зони тип матово стъкло. Няколко дни по-късно лезиите се увеличават и често се сливат и показват по-обширни засегнати зони, отново по модела матово стъкло или «облачно небе» с по-обширни инфилтриращи лезии, понякога показващи белези на консолидация и генерализиране; певралните изливи са редки. типичният “бял бял дроб” на ARDS е рядък.
Лечение
Използват се множество терапевтични схеми, но все още няма установена най-успешна или напълно успешна. Различните комбинации като антималарийните препарати хидроксихлорохин сулфат или хлорохин фосфат с азитромицин изглежда показват известна ефективност при лечението, като е необходимо да се отбележи, че лекуваните с тази комбинация пациенти трябва да бъдат стриктно проследявани за ЕКГ белези за риск от потенциално фатални ритъмни нарушения от типа “torsade de pointes”, основен предиктор за което е удължаване на QT интервала при ЕКГ регистрация. Множество антивирусни препарати са в режим на емпирична употреба: най-обнадеждаващи данни има за използвания досега срещу вируса Ебола ремдесивир (утвърден за клинично приложение в САЩ на 29 април 2020 г.) и използваните за контрол на HIV лопинавир/ритонавир, както и неотдавна синтезирания фавипиравир.
Използват се и интерферони, както и преливане на плазма от оздравели индивиди (така наречената „конвалесцентна плазма“, терапия, която концептуално е позната в медицинската практика от времето на световната грипна пандемия през 2018 г.). При тежките форми на генерализирано възпаление и респираторен дистрес се възлагат надежди и има първоначални данни за добър ефект от очистващи методи като плазмафереза и имуносорбция, както и класически противовъзпалителни средства като кортикостероиди и колхицин. Нито една от тези терапии не е показала напълно възпиращ или ефект на елиминиране на инфекцията. Следователно, основната терапия е комплексна и поддържаща нормалните физиологични механизми в организма и намаляваща силата на патологичните процеси, предизвикани от вируса, тъй като до момента няма установено каузално лечение. Две възможни допълнителни терапии, добре известни от предходната практика за лечение на тежки респираторни инфекции и заслужаващи специално внимание, са интравенозното приложение на високи дози витамин С и венозна озонова терапия. Те биха могли да имат важна роля в комплексната терапевтична схема при тези пациенти.
Интравенозно приложение на витамин С
Витамин С (аскорбинова киселина) е водоразтворим витамин, основен кофактор в многобройните ензимни реакции, медииращи различни основни биологични функции. Смята се за мощен антиоксидант с антимикробни и противовъзпалителни свойства. Линус Паулинг – биохимик, носител на Нобелова награда, твърди, че витамин С има благоприятно въздействие върху състоянието на сърдечно-съдовата система, подобрява имунната функция на организма за преодоляване на инфекции и дори е измежду помощните средства при лечение на рак. При тежките случаи на инфекция с COVID-19 се установява тежък остър респираторен синдром, наречен SARS-Cov-2, акроним идващ от английската терминология (Severe Acute Respiratory Syndrome-Cov-2). Въпреки че причината за това бързо влошаване остава да се изясни, клиничният му ход има прилики със синдрома на злокачествено активиране на макрофагите, вторична форма на хемофагоцитен лимфохистоцитен синдром с хиперсекреция на белодробно-увреждащи провъзпалителни цитокини, от което следва че интравенозното приложение на високи дози витамин С може да бъде ефективен, като се има предвид неговата мощна противовъзпалителна активност[2].
Фармакокинетика
Витамин С изпълнява повечето от биологичните си функции вътреклетъчно и се възприема от клетките активно с участието на специфични мембранни преносители. Абсорбцията, разпределението и задържането на витамин С в организма се ръководят предимно от семейството на сатурабилни натрий-зависими транспортери (SVCT). Разнообразната експресия и концентрация на тези преносители в организма са довели до много сложна, специфична и нелинейна фармакокинетика на витамин С на физиологично ниво. Обаче изглежда, че фармакокинетиката на витамин С се променя от нулева до първостепенна, като показва постоянен и независим от дозата полуживот когато се прилага като интравенозна инфузия.
След една доза витамин С циркулира в плазмата, филтрира се свободно от бъбречните гломерули и се резорбира в проксималния тубул чрез първия транспортер на витамин С, зависим от натрий (SVCT1). Докато SVCT1 регулира хомеостазата на витамин С в цялото тяло, високоафинитетният, вторият натриево зависим транспортер на витамин С с нисък капацитет (SVCT2) защитава метаболитно активните клетки от оксидативен стрес, улеснява натрупването на витамин С, където е необходимо. От друга страна, дехидроаскорбиновата киселина (окислената форма на витамин С) се транспортира от семейството на глюкозни преносители (GLUT), чиято активност се редуцира, за да се предотврати необратимото му разлагане. В ситуации като сепсис намалява абсорбцията на витамина в клетките, поради повишеното освобождаване на цитокини, т.е. необходима е неговата принудителна суплементация, с цел запазване клетъчната функция.
Биологични ефекти
Витамин С е донор на електрони и следователно редуциращ агент с антиоксидантно действие. Всички известни физиологични и биохимични действия на витамин С се дължат на неговото действие като донор на електрони. Витамин С има имуностимулиращо действие, антиоксидантни, противовъзпалителни, антивирусни свойства и възможни антимутагенни ефекти [4,5]. Доказано е, че витамин С подобрява хемотаксиса на неутрофилите, фагоцитозата и следователно микробния клирънс. [5,6] В допълнение, той насърчава пролиферацията на Т-клетките и клетките естествени убийци, които модулират функциите им. [7]
Витамин С също е необходим за синтеза на катехоламини (образуване на адреналин от допамин от ензима допамин бета-хидроксилаза) [8,9] и за супрареналната стероидогенеза10; Витамин С подобрява синтеза на норадреналин чрез рециклиране на тетрахидробиоптерин, критичен кофактор в синтеза на катехоламини, като повишава експресията на тирозин хидроксилазата. [211] Освен това, той е и кофактор за алфаамидиращия пептидил глицин монооксигеназа, необходима за ендогенен синтез на вазопресин. [12] Прилагането при пациенти преди сърдечна хирургия предполага, че прилагането на витамин С в предоперативния период намалява потискането на надбъбречната жлеза, индуцирано от анестетика етомидат. [13] Напоследък има значителен интерес към употребата на витамин С за лечение на хемодинамично нестабилни пациенти, тъй като синтезът на вазопресори норепинефрин и вазопресин може да играе важна роля за подпомагане на сърдечно-съдовата функция по време на тежки инфекции и септичен шок [14] Nabzdyk и Bittner [15], в неотдавнашна статия, правят обобщение на използването на витамин C за лечение на пациенти в критично състояние.
Burns подчератва ролята на Vitamin C при пациенти с тежки изгаряния. Увеличената пропускливост на капилярите е клинична характеристика на нараняванията при изгаряне, което е свързано със значителна екстравазация на течности и протеини и генерирането на свободни радикали, които са се изявили като важни медиатори на клетъчно ниво, предизвикващи допълнителна увреда при изгаряне. Непрекъснатото вливане на витамин С изглежда полезна добавка за минимизиране на неблагоприятните ефекти от активизиране на свободните радикали и намаляване на изискванията за реанимация и хидратация при пациенти с изгаряне. [16,17] Изглежда, че високите дози витамин С подобряват бариерната дисфункция и запазват микросъдовата цялост, без да влияе на активирането на левкоцитите. [18] В проучване на кучета, претърпели изгаряне, приложението на витамин С (14 mg/ kg / h) намалява липидната пероксидация, изтичането на протеини и необходимостта от и.в. хидратация. [19]
Рандомизирано, двойно-сляпо проучване при овце показва значително намаляване на нетния баланс на течностите и плазмената липидна пероксидация сред овце, които са претърпели изгаряне, по-голямо от 40% от общата площ на тялото, които са лекувани с хидратация, заедно с високи дози аскорбинова киселина. [20] Проучванията в хуманната медицина също са обещаващи. Показано е, че витамин С (1584 mg / kg / ден) се понася добре в рандомизирано проспективно проучване на пациенти с повече от 30% изгорена площ и намалена необходимост от и.в. хидратация, заедно с цялостното подобрение на функцията на белите дробове, което води до значително намаляване на дните на механична вентилация. [21]
Сепсис
Наскоро се увеличи интересът към употребата на витамин С като допълнително лечение за сепсис. Това се дължи на резултатите от проучването на Mariket al. [22], в което те прилагат коктейл от витамин С (1,5 g и.в. на всеки 6 часа), хидрокортизон (50 mg и.в. на всеки 6 часа) и тиамин (200 mg и.в. на всеки 12 часа) при 47 пациенти със сепсис, приети в интензивното отделение. Пациентите, лекувани с този режим, имат абсолютно намаление на общата смъртност с 30%, независимо от придружаващите заболявания и в сравнение с предвидения риск от смъртност, установен преди началото на лечението. В момента се провеждат няколко рандомизирани контролирани клинични проучвания, включително изпитванията VICTAS, ACTS и HYVCTTSSS, които имат за цел да потвърдят благоприятното въздействие на витамин С и други антиоксидантни витамини при критично болни пациенти със сепсис. [23,24,25]
Пневмония и ARDS
Остър респираторен дистрес синдром (ARDS) обикновено се придружава от неконтролирано възпаление и окислителна хиперувреда на алвеолокапилярната бариера. За съжаление, има много малко изследвания при критично болни пациенти с ARDS, при които е употребяван витамин С i.v. във високи дози. Като адювантна терапия, проучвания върху животни показват, че витамин С повишава устойчивостта към инфекция, причинена от коронавирус, а също така променя чувствителността към инфекция. [26] Nathens et al. [27] прилагат 1 g аскорбинова киселина на всеки 8 часа в комбинация с перорален витамин Е в продължение на 28 дни при 594 хирургично болни и установяват значително по-ниска честота на остро увреждане на белите дробове и множествена органна недостатъчност. В клинично проучване, описано от Sawyer et al. [28], са използвани големи дози на аскорбинова киселина и други антиоксиданти (токоферол, N-ацетилцистеин и селен) при пациенти с установен ARDS и е показано намаляване на смъртността с 50%.
Bharare [29] прилагат 50 mg/kg на всеки 6 часа в продължение на 96 часа за лечение на повтарящи се ARDS с добри резултати и без страничен ефект. Fowler et al.30 описва случая на 20-годишна жена с вирусен ARDS (риновирус и ентеровирус D68), която е получила високи дози витамин С и.в. в друго проучване, в което витамин С и.в. при пациенти с тежка пневмония, лекуваните с витамин С имат значително по-ниска болнична смъртност. [31] Клиничните изследвания, проведени в Университета на Вирджиния, разкриха, че високите нива на витамин С в плазмата действат “плеотропно”, за да намалят системното възпаление и да коригират коагулационните аномалии, предизвикани от сепсис, като същевременно намаляват съдовото увреждане (изпитване CITRIS-ALI; идентификатор NCT02106975). Тези критично болни пациенти често имат ниска концентрация на антиоксиданти. Следователно, може да се очаква положителен ефект от високи дози витамин С.
Физиологично SARS’Cov’2 е различен от типичния ARDS: извънсъдовата белодробна течност е нормална или само незначително повишена; следователно, по дефиниция това не е типичен белодробен дистрес синдром. Освен това, комплайънса (разтегливостта) на белите дробове е доста добър, въпреки че има тежка хипоксия, поради интрапулмонален шънт и не налага обдишване с повишено налягане, както е при типичния ARDS. Това предполага микроваскуларно и /или макроваскуларно заболяване, вероятно дисеминирана вътресъдова коагулация (в сериите за аутопсия често се откриват микротромби в белодробното кръвообращение), а оттам и подчертаното повишаване на D-димера, или друго алтернативно обяснение, което все още не е изяснено. В Китай вече се използва витамин С и.в. във високи дози при SARS’Cov’2.
Клинично изпитване на фаза 2 за потвърждаване на неговата ефективност е регистрирано в болница Zhongnan на Университета Ухан (идентификатор: NCT04264533): в посоченото проучване пациентите получават 24 g витамин С и.в. ежедневно в продължение на 7 дни. От друга страна, групата експерти в клиничното лечение на болестта COVID-19 в Шанхай препоръчва включването на високи дневни дози витамин С при критично болни пациенти, засегнати от SARS-CoV-2, тъй като са наблюдавали, че тази стратегия води до значително подобрение на индекса на оксигенация. [32] Някои болници вече са включили витамин С и.в. в схемата на лечение с азитромицин и хидроксихлорохин, заедно с орален цинк (220 mg), дори при пациенти с не тежко засягане. Интензивното отделение в Университетската болница North Shore в Ню Йорк също прилага витамин C в дози от 3 g на всеки 6 часа, заедно с хидрокортизон и тиамин (така нареченият протокол Marik, по името на неговия създател).
Протокол за и.в. приложение на витамин С
За лечение на пневмония и хипервъзпаление, причинени от COVID-19, витамин С трябва да се прилага във високи дози. В наши дни се публикуваха няколко протокола с различни дози и честота на приложение. Вероятният неблагоприятен прооксидантнтен ефект на витамин С при високи дози не се демонстрира „in vivo“, нито се знае в каква доза се среща. Цитокиновата буря генерира реактивни молекули кислород, които могат да бъдат ефективно лекувани с дози от 30-60 g витамин С. В същото време, сравнително високото ниво на витамин С може да подобри хемотаксиса на белите кръвни клетки (неутрофили, макрофаги и др. лимфоцити, В клетки, NK клетки). Таблица 1 показва протокола за администриране, който се прилага рутинно в практиката в много испански болници. Този протокол е гъвкав и трябва да бъде адаптиран към клиничното състояние на пациента и адювантните терапии, които той получава. Например, прилагането на озон може да доведе до необходимост от промяна на дозата и честотата на и.в. приложение на вит. С, оставяйки свободен интервал от 3 часа между двата вида терапия. Феритинът е добър маркер за реакция на терапията и прогнозиране.
Таблица 1 Протокол за и.в. приложение на витамин С при инфекция с COVID-19. Централният венозен достъп е за предпочитане при много високи дози (>50 g) по време на инфузията да се контролират: кръвна картина, бъбречна функция, желязо, феритин, електролити).
IL-6 и феритинът са маркери за еволюция и отговор на лечението.
Витамин С може да повиши нивата на феритин, което вероятно е белег за дефрагментация на образувалите се тромби.
За разтваряне се използва стерилна вода (рингер лактат или физиологичен серум са алтернатива).
Доза за и.в. приложение на витамин С: 0,2-0,5 g / kg / ден
Честота: ежедневно, най-често разделена на 2 или 4 апликации.
Скорост на инфузия: 0,25-0,5 g / min ( продължителност на инфузията между 1 и 4 часа в зависимост от дозата)
Продължителност: 7-10 дни
Ако е необходимо да се добавят калций, магнезий, в препоръчителни дози: Zince Sulfate 220 mg / 24 h, тиамин (400 mg / 24h), витамин D 5000-10 000 IU / 24h, витамин E 1600 IU / 48 h, мелатонин 6 mg / 24 h.
Защитете системата от пряка силна светлина, тъй като вит. С е фоточувствителен и при относително бавната инфузия има риск да се окисли преди да постъпи в циркулацията.
Заключение
Витамин С може да бъде ефективна терапия при лечението на SARS-CoV-2, поради антиоксидантния му капацитет, антивирусните му свойства, подобряването на активността на имунната система и нейната противовъзпалителна активност. В допълнение, витамин С може също да помогне за отстраняване на натрупаната при белодробен дистрес алвеоларна течност, като предотвратява активирането и натрупването на неутрофили, намалява щетите, причинени на нивото на алвеоларния епител. Приложението му е безопасно чрез интравенозно вливане при максимални дози от 100 g, при условие че са взети описаните предпазни мерки.
Озонотерапия
Въпреки, че има категорични научни данни за клиничната полза от приложението на озонотерапията, тя все още не е напълно приета за стандартна клинична употреба. Да не забравяме, че озонът е газ, който се състои от 3 кислородни атома (O3). Генераторите на озон за медицинска употреба го произвеждат от чист медицински кислород чрез неговата преработка, подлагайки кислородния газов поток на висок волтов градиент (4-13 KV) и реализирайки следната реакция 302+ 68.400 cal = 203. В резултат винаги се получава смес от кислород (не по-малко от 95%) и озон (не повече от 5%) . Например, една концентрация от 50 мкг/мл генерират газова смес с относителна концентрация 97,5% кислород и 2,5% озон. Медицинските озонови генератори произвеждат озонови концентрации от 1 до 100 мкг/мл, но предимно концентрации от 10 до 70 мкг/ мл се използват за медицински цели. Тъй като озонотерапията се характеризира с простота на приложението, голяма ефективност, добра поносимост и практическото отсъствие на странични ефекти, в страни като Русия, Куба, Турция, тя е призната като рутинен клинично-терапевтичен метод на национално ниво. В Испания и Италия се прилага на базата на специфични разрешителни болнични разпоредби в някои региони.
Ефективността на озона срещу патогени е добре призната: озонът изглежда е най-добрият съществуващ агент за стерилизация на вода. [34] Все повече данни се натрупват в подкрепа на твърдението, че поради биологичните си свойства озонотерапията вероятно може да играе роля и в комплексната терапия срещу COVID-19 като допълнение към стандартните схеми на лечение.
Фармакокинетика
Озонът е газ и той физически се разтваря в чиста вода, съгласно закона на Хенри в зависимост от температурата, налягането и концентрацията на озон. За разлика от кислорода, поради голямата си нестабилност, озонът реагира веднага с околните молекули щом се разтвори в биологична течност. В организма той има полуживот от милисекунди, поради високия си афинитет към ковалентни двойни връзки, като има специално предпочитание към въглерод-въглеродни връзки, характерни за полиненаситените мастни киселини в циркулиращите липопротеини, като в резултат се генерират метаболити с по-дълъг полуживот (наречени озониди) под формата на реактивни кислородни молекули и продукти на липидната оксидация, а именно: пероксиди, хидропероксиди и алдехиди. Тези молекули действат като сигнални биомолекули, опосредстващи биохимичните и имуномодулиращите ефекти, ключови за озоновата терапия. Озонът реагира бързо с биомолекули, които имат тази двойна връзка и предизвиква бърза реакция на окисляване, с последващото образуване на вторични молекули, които са причините за неговото терапевтично действие. Следователно, терапевтичната ефикасност на озоновата терапия се дължи на умерения и контролиран оксидативен стрес, предизвикан от реакциите, които генерира с различни биологични клетъчни структури. [35]
Биологични ефекти
Вирусите са чувствителни към озон, въпреки че тази чувствителност е променлива. Установено е, че вирусите с липидна обвивка са най-чувствителните, а коронавирусът е един от тях. Коронавирусът има обвивка, богата на цистеин и неговата структура трябва да е непокътната, за да се осъществява вирусната активност. Цистеинът съдържа тиолова или сулфхидрилна група (SH); много вируси, включително коронавирусите, изискват тези сулфхидрилни групи за влизане и сливане към лизозомите на клетката гостоприемник [36]. Сулфхидрилните групи са уязвими към окисляване и следователно са податливи на озон, поради неговата екстремна окислителна сила. Пероксидите, създадени от прилагането на озон, окисляват цистеините [37,38] и показват дългосрочни антивирусни ефекти, които могат да послужат за допълнително намаляване на вирусното натоварване. След като капсидът (обвивката) им бъде наранена, вирионите не могат да поддържат цялост и/или да се репликират. Създаването на дисфункционални вируси, поради озоновото въздействие, предлага изключително интересни терапевтични възможности. Освен това, озонът има имуномодулираща функция върху имунната система чрез активиране на различни транскрипционни фактори в цитоплазмата, по-специално:
1) индуцируем фактор на хипоксията тип 1 алфа (FHI-алфа),
2) ядрен фактор Kappa B (NF-B),
3) транскрипционен фактор Nrf2.
Тези фактори задействат чрез освобождаването на активни протеини всички полезни механизми, които му се приписват. Някои се активират или модулират преди други и затова озоновата терапия е с кумулативен ефект в зависимост от дозата, до определена безопасна концентрация. Трябва да подчертаем подобряването на тъканната оксигенация, която озонът постига чрез увеличаване на оксихемоглобиновата концентрация посредством активизиране на 2-3 дифосфоглицерат (ДФГ) и в същото време стимулиране на гликолизата. Тези два ефекта предполагат увеличаване на енергийната генерация под формата на АТФ, което на нивото на еритроцита ще му позволи да поддържа и подобрява отделянето на кислород към най-хипоксичните тъкани. Обикновено има хипоксия при пациента, засегнат от COVID-19, така че този оксигениращ ефект би бил много полезен. Относно въздействието върху левкоцитите, може да подобри фагоцитната активност на неутрофилите, а в моноцитите и лимфоцитите водородният пероксид е разпознат като вътреклетъчно сигнално съединение, способно да активира тирозин киназа, която фосфорилира нуклеарния фактор капа-бета (NF-кB) с последващия синтез на различни биологично активни протеини [36]. Добре известно е, че NF-кB играе ключова роля в регулирането на имунния отговор при инфекция и при възпаление [37,38]. От голямо значение е и способността на озона да предизвиква освобождаване и модулиране на интерферони и някои цитокини, които намаляват възпалението, а именно IL-4, IL-6, IL-10, TNF.
Основни протоколи за озонова автохемотерапия.
Озоновата автохемотерапия (АХТ) се състои от няколко относително прости етапа:
1. извличане на кръв от венозната система, обикновено между 50 и 250 мл, която
2. се смесва с обем кислород-озон в концентрации от 15 до 70 мкг/мл и
3. след това отново се влива в тялото по и.в. път, за да предизвика описаните позитивни ефекти.35
Начините за калкулиране на концентрацията и количеството аплициран озон са дадени по-долу:
• Озонова концентрация: мкг/мл • Доза: концентрация на озон за обем газ (мкг/мл × мл = мкг озон. ) (мкг/мл × мл = мкг O3). Следователно, общата доза се изчислява просто като умножим концентрацията на озон по обема на газ. Като пример, ако озонираме кръвен обем от 150 мл с 150 мл на газ (съотношение 1: 1) с концентрация на озон 30 мкг/мл, общата доза ще бъде 4,5 мг озон, постъпили в кръвта на пациента. Ниска, средна и висока концентрация (мкг/мл) на използваната газова смес са съответно 5-10; 10-35; 35-70, която съотвтства съответно на ниска средна и висока обща терапевтична доза (в мг ), а именно 0,25-1,0; 1,0-3,5; 3,5-8,75.
Озоновите концентрации за системно приложение варират от 10 до 70 мкг/мл. Концентрации над 80 мкг/мл трябва да се избягват, имайки предвид риска от хемолиза при по-високи концентрации, намаление и последваща невъзможност за активиране на имунокомпетентните клетки. Страничните ефекти, които могат да се наблюдават, са минимални. Световната федерация по озонова терапия (WFOT) оценява честотата на усложненията на 0,0007%. Като се имат предвид плеотропните му полезни ефекти, може понякога да се наложи редуциране на досегашната медикаментозна терапия с друга индикация, например, антидиабетна или антихипертензивна, поради антихипертензивен и стимулиращ усвояването на глюкозата ефект. Има много статии за озонотерапията и нейната ефективност срещу вируси.
Cespedes et al. [40] лекува пациенти с хроничен хепатит В в продължение на една година с озонова АХТ и пациентите показват негативиране на повърхностния антиген, позитивиране на антителата срещу повърхностния антиген, значително намаляване на вирионния товар и нормализиране на ченодробните трансаминази, което демонстрира функционалното възстановяване на пациента, свързано с благоприятен имунен отговор. Същият екип лекува ХИВ позитивни пациенти в продължение на 2 години и получават значително намаляване на вирусното натоварване до неоткриваеми стойности и увеличение на CD4 и CD8. [41] Екипът на Робърт Джей [42] лекува експериментално с озонова автохемотрансфузия 5 пациенти, заразени с вируса Ебола, и получава подобрение при всички тях след 10-дневно лечение. Подобно на COVID-19, вирусът Ебола също предизвиква цитокинова буря, на която озонът е в състояние да противодейства чрез своето имуномодулиращо действие.
Опит при критично болни пациенти
За съжаление, въпреки демонстрираните благоприятни ефекти, опитът с приложението на озонотерапия при критично болни пациенти е оскъден. В случаите, когато озоновата АХТ се прилага при критични болни, оксигенацията се подобрява в жизненоважните органи и в исхемичните области, в допълнение към поддържане на дихателните, сърдечните и бъбречните функции. Ако метаболитните промени при конкретен пациент не са необратими, в рамките на 3-4 дни на лечение с озонова АХТ се наблюдават повишен синтез на антиоксидантни ензими и индуцирането на хемооксигеназа-1, които намаляват оксидативния стрес, причинен едновременно от инфекцията, възпалението, тъканната некроза и глобалния дисметаболизъм.
Bocci и Brito [43] съобщават за пациент, който е развил ARDS в следоперативния период на аортна дисекция и е лекуван с ECMO. След добавянето на озонова АХТ те наблюдават подобрение 3 дни след включване на новата терапия като започват с доза 40 мкг/мл и намаляване на концентрациите до 25 мкг/мл в следващите дни. В Италия озонова АХТ е стартирана при пациенти с COVID-19. Проучванията все още не са публикувани, но в лична комуникация са споделни много позитивни резултати. В Интензивното отделение на клиничния център Grupo Policlínica, Ibiza, Испания се описват впечатляващи клинични и лабораторни резултати, дори само след 2 последователни терапевтични сесии с озонова АХТ е протоколът,прилаган в испанските болници, в които озоноват АХТ е приета с решение на директората на болниците за лечение на пациенти позитивни по COVID-19 (ежедневно приложение) и профилактика на медицински персонал, директно ангажиран с лечението на тези пациенти (приложение два пъти седмично).
Описаният тук протокол за приложение е гъвкав, в зависимост от клиничното състояние на пациента и клиничната еволюция. Озоновата терапия е безопасна и нейната честота на приложение може да се увеличи при необходимост.
Заключение
Озонът има биологични свойства, които го правят подходяща терапия при пациенти, заразени с вируса COVID19. Неговият противовъзпалителен и имуномодулиращ капацитет противодейства на освобождаването на цитокини и способността му да стимулира отделянето на азотен окис, вазодилататор с антитромбоцитно действие при микроциркулацията, превръща озона в надеждна допълнителна терапия за тези пациенти. Озонът също има много вероятен антивирусен ефект, въздействайки върху вирусните капсидни липопротеини, като прави вируса изключително ниско вирулентен.
Таблица 2. Протокол за прилагане на автохемотерапия с озон при COVID-19 инфекция
1. Осигуряване на надежден периферен венозен достъп, за предпочитане с 19-20 G абокат (ествествено, ако при пациента вече е установен централен венозен достъп е най-благоприятно да бъде използван именно последния)
2. Отнемат се 150-250 ml кръв (желателно във вакуумна банка, съдържаща 12 мл натриев цитрат, с цел превенция на тромбозирането на прясно изтеглената кръв, алтернатива на цитрата е Хепарин в доза 15-29 IU/мл кръв)
3. Начална доза (първи ден): 50 мкг/мл озон на мл кръв. Повишете до 70 мкг/мл, ако е необходимо в следващите дни.
4. Общ обем на добавената към кръвта кислородно/озонова смес 200 мл. Разклащайте бавно и внимателно бутилката, докато озонът се смесва с кръвта в бутилката и по време на приложението.
5. Обратното вливане на озонираната кръв се извършва за 10-15 минути. Честота на приложение: ежедневно. Първите дни е възможно и два пъти дневно, но най-малко с 6-часов интервал между вливанията.
6. Ако витамин С също се прилага и.в., оставете интервал между двете венозни манипулации поне 3 часа. Обемът може да бъде увеличен в следващите дни до 250 мл както и намаляване на броя сесии за период от време, в зависимост от клиничния отговор. При по-тежко засегнати пациенти е желателно да се проведат 10 терапевтични сесии.
Основен литературен източник:
Hernández A, et al. Dos terapias conocidas podrían ser efectivas como adyuvantes en el paciente crítico infectado por COVID-19. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2020. https://doi.org/10.1016/j.redar.2020.03.004
