Брой 12/2020
Гл. ас. д-р В. Димитрова, д.м. , Доц. д-р Д. Петкова, д.м., Ас. д-р Т. Добрева
Клиника по белодробни болести, УМБАЛ “Св. Марина“ – Варна
През последните 16 години семейството на бетакоронавирусите беше идентифицирано като причина за няколко тежки и фатални епидемии. Това са коронавирусът от 2003 год. (SARS-CoV-1), който причини огнище на тежък остър респираторен синдром (Severe Acute Respiratory Syndrome-SARS) в Китай и коронавирусът на Близкия изток от 2012 год., който предизвика огнище на (Middle East Respiratory Syndrome-MERS) в Саудитска Арабия (1,2). Най-новото огнище на коронавирус вероятно се е развило на местния пазар в Китай през декември на 2019 год. с основни прояви от страна на респираторния тракт като пневмония, остра хипоксемична дихателна недостатъчност, синдром на остър респираторен дистрес синдром (ARDS)
(3, 4). Установено е, че причинителят е РНК β-коронавирус, наричан сега коронавирус-2 причинител на тежък остър респираторен синдром (SARS-CoV-2).
Болестта е известна вече като коронавирусна болест 2019 или COVID-19 (3). Симптомите в началото са най-често от страна на дихателната система кашлица, диспнея, треска и възпалено гърло подобно на SARS-CoV-1 и MERS (5, 6). При тежко протичане на заболяването клиничният ход на пациента се усложнява от развитието на пневмония с ARDS, остра хипоксемична дихателна недостатъчност и/или смърт (7). Докато дихателната система е най-често засегната, извънбелодробните прояви на болестта могат да включват засягане на сърдечносъдовата, стомашночревната, чернодробната, бъбречната, неврологична, очна и дерматологична системи, които също могат да бъдат ангажирани от COVID-19. Това може да доведе до значителни последици за здравето на пациента. Непредсказуемостта на болестта представлява голяма тежест за здравеопазването и икономическите системи в целия свят. Това се дължи на оскъдните познания за рисковите фактори за тежък COVID-19, недостатъчните диагностични техники за откриване на SARS-CoV-2, както и отсъствието на специфично и ефективно медикаментозно лечение.
Пандемията е налице вече в повече от 200 държави с над 50 милиона потвърдени случая и над 1 мил. и над 250 хил. смъртни случая към 08 ноември 2020 год. Смъртността, свързана с COVID-19, е значително по висока отколкото при нейните предшественици SARS-CoV-1 и MERS взети заедно. Броят на установените случаи непрекъснато нараства и от огнището в Китай бързо се разпространява в много различни области и страни в целия свят за кратък период от време. Следователно разбирането на клиничните прояви на COVID-9 е от решаващо значение (8).
Пациентите с лека клинична картина първоначално може да не се нуждаят от хоспитализация, но клиничните признаци и симптоми могат бързо да се влошат с прогресия на болестта до заболяване на долните дихателни пътища през втората седмица от началото на симптомите. Пациентите със съпътстващи заболявания са изложени на по-висок риск от прогресия до тежък COVID-19. Рисковите фактори за прогресиране до тежко заболяване могат да включват, но не се ограничават само до по-възрастни пациенти със съпътстващи хронични белодробни заболявания като например умерена до тежка астма или ХОББ, онкологично заболяване, сърдечна и бъбречна недостатъчност, мозъчносъдова болест, чернодробно заболяване, захарен диабет, имуносупресирани болни и затлъстяване (9).
Пълният списък на симптоми при болни с COVID-19 според CDC (Centers for disease control and prevention) включва треска или студени тръпки, кашлица, задух или затруднено дишане, лесна умора, болки по мускулите и тялото, главоболие, загуба на вкус или мирис, болки в гърлото, запушен нос или хрема, гадене, повръщане или диария. Други често срещани симптоми са общо неразположение и слузно-гнойна експекторация. При инфектираните болни тази палитра от симптоми може да варира от безсимптомно протичане и леки симптоми до тежко заболяване. Този списък не включва всички възможни симптоми. CDC продължава да го актуализира, докато се натрупват все повече знания за SARS-CoV-2. Симптомите могат да се появят 2-14 дни след първата среща с вируса. При пациенти с тези симптоми трябва да се извърши PCR на назофарингеален секрет, с оглед диагностика на COVID-19. Показани за провеждане на PCR тест за SARS-CoV-2 са пациенти, които имат симптоми на COVID-19 инфекция, хора които са имали близък контакт (в рамките на поне 15 минути) с пациент, потвърден за COVID-19, или лица, насочени да се тестват от местните здравни власти. Не всеки контактен трябва да бъде тестван. Ако все пак тествате пациент той трябва да се карантинира/изолира в дома до получаване на резултат от теста и да следва съветите на здравните специалисти (10).
В проучване от Китай Guan et al. съобщават (n=1 099), че 67,8% от пациентите с COVID-19 са имали кашлица, 33% са имали експекторация, а 18,7% са имали задух (11). Друго проучване (n=262) на пациенти в Пекин установява, че кашлица се е появила при почти половината (45,8%) от пациентите с COVID-19, а диспнея се е появила при 7% от пациентите (13). Многобройни проучвания, проведени в различни страни, също демонстрират подобни констатации, че кашлицата е преобладаващият белодробен симптом (12). Основната причина за развитието на тези симптоми е наличието на тежка пневмония при пациенти с COVID-19, въпреки че белодробните симптоми могат да варират според тежестта на заболяването при представянето. В проучване на Huang et al. (n=41) при пациенти с потвърдена инфекция с SARS-CoV-2 най-честите симптоми са висока температура (98%), последвана от кашлица (76%), като над половината (55%) от пациентите съобщават за диспнея (5). Пациентите с тежка пневмония могат да се влошат и да развият животозастрашаваща остра дихателна недостатъчност и ARDS, изискващи интензивно лечение и изкуствена белодробна вентилация (ИБВ). ARDS е белодробно увреждане, при което се установява хипоксемия, неповлияваща се от кислородотерапия (11). Метанализът (n=656) от наблюдателни проучвания и доклади показва, че близо една трета (32,8%) от пациентите с COVID-19 развиват ARDS по време на хоспитализацията (7). Ретроспективен анализ на клиничното протичане при 85 пациенти с потвърден COVID-19, показва че 74,1% от пациентите са развили ARDS в хода на инфекцията (14). Lai et al. (n=72) установяват, че около 20% от пациентите развиват ARDS и повече от 25% от пациентите с COVID-19 се нуждаят от прием в интензивно отделение (15). В едно по голямо ретроспективно проучване (n=710) на Yang et al., се установява че 61,5% от пациентите с пневмония на COVID-19 са починали за 28 дни със среден интервал от приема в интензивно отделение до смъртта 7 дни (16).
Данни от проучвания за COVID-19 от началото на пандемията, проведени в Китай, Европа и САЩ установяват, че клиничните прояви на болестта могат да прогресират от леко заболяване на горните дихателни пътища до умерено или тежко заболяване като бързо прогресиращ пневмонит, дихателна недостатъчност, синдром на остър респираторен дистрес и полиорганна недостатъчност с фатален изход. Естествената история на заболяването може да бъде разделена на четири различни фази от контакта на пациента с вируса до критично заболяване, при което преките цитотоксични ефекти на SARS-CoV-2, коагулопатията и имунният отговор заемат важно място за прогресия на заболяването (17). Вече е установено, че попадайки в горните дихателни пътища, SARS-CoV-2 се свързва с рецепторите за ангиотензин конвертиращия ензим-2 (ACE-2) (3, 26, 27). Тези рецептори се експресират в алвеоларни клетки тип I и II и епителните клетки на дихателните пътища (25). Вирусът навлиза в тези клетки чрез клетъчно медиирана ендоцитоза и отключва каскада от провъзпалителни цитокини като интерлевкин IL -1β, IL-6 и тумор некротизиращ фактор (TNF) (28). Вирусът намалява експресията на ACE-2. Забележителен е фактът, че SARS-CoV-1 и SARS-CoV-2 свързват един и същ ACE-2 рецептор, но SARS-CoV-2 се свързва с този рецептор с 10-20 пъти по-голям афинитет (26). От респираторна инфекция COVID-19 може бързо да еволюира в системно заболяване, както е видно от наличието на извънбелодробни прояви. Системните прояви са свързани с възпалителен синдром (повишени серумни нива на интерлевкин-6 и възпалителни хемокини), лимфопения, коагулопатия или ефекти, свързани с дисрегулация на имунната система, наличие на антикардиолипинови антитела IgA, анти β2 гликопротеинови IgA и IgG, студови аглутинини, директна инфекция на ендотелните клетки на белодробните капиляри в резултат на свързването на SARS-CoV-2 с ACE-2 рецептора или в резултат на хиперактивиран вроден имунен отговор (17).
Инкубационният период се развива между 0-14 ден, когато се наблюдават първите клинични симптоми, инфекция на горните дихателни пътища (URTI) (ринит и аносмия) и/или инфекция на долните дихателни пътища (LRTI) (кашлица, треска и гръдна болка). Втората фаза се характеризира с персистиращи симптоми на LRTI, които водят до медицинска консултация и/или хоспитализация. Във втората фаза на заболяването според тежестта на протичането му могат да се наблюдават отклонения в някои кръвни изследвания. След това, между 9-ти до 12-ти ден от появата на симптомите (фаза III) може да настъпи внезапно влошаване, причинено от синдрома на цитокинова буря и тромбоза в белодробни или извънбелодробни съдове, които биха могли да доведат до развитието на остър респираторен дистрес синдром (фаза IV) и смърт(17).
Извънбелодробни прояви се наблюдават при една четвърт до една трета от хоспитализираните пациенти. Четири механизма участват в патофизиологията на полиорганното увреждане:
1. Пряка вирусна токсичност
2. Дисрегулация на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (RAAS).
3. Увреждане на ендотелните клетки и тромбоза
4. Дисрегулация на имунната система и синдром на освобождаване на цитокини, който причинява дисеминирани увреждания на всички органи.
Хистопатологичните анализи идентифицират вируса в белия дроб, бъбреците, миокарда, мозъка и стомашно-чревната тъкан. Експресията на ACE-2 и TMPRSS2 са потвърдени от наличието на едноклетъчна РНК последователност в епителните клетки на тези органи. Свързването на SARS-CoV-2 чрез ACE-2 рецептора в ендотелните клетки на артериалните и венозните капиляри генерира струпване на вродени имуносупресивни клетки с протромботични характеристики (синдром на „вирусен сепсис“), благоприятстващи микро и макротромбоемболични събития (инсулт, инфаркт, миокардит и перикардит) (17).
Възрастните пациенти с SARS-CoV-2 инфекция могат да бъдат групирани в следните категории по тежест на протичане на заболяването. Критериите за всяка категория обаче могат да се припокриват или варират в зависимост от клиничните насоки и състояние на пациента, като те могат да се променят с течение на времето.
1. Асимптоматична или безсимптомна инфекция: Лица, които имат положителен PCR тест за SARS-CoV-2 (т.е. тест за амплификация на нуклеинова киселина или тест за антигени), но които нямат симптоми, съответстващи на COVID-19.
2. Леко заболяване: Лица, които имат някой признаци и симптоми на COVID-19 (напр. треска, кашлица, възпалено гърло, общо неразположение, главоболие, мускулни и ставни болки, гадене, повръщане, диария, загуба на вкус и мирис), но които нямат задух, диспнея или промени в белодробния паренхим при рентгенография на гръден кош. По-възрастните пациенти и тези със съпътстващи заболявания са изложени на по-висок риск от прогресия на заболяването, следователно трябва да бъдат внимателно наблюдавани докато се постигне клинично възстановяване.
3. Умерено заболяване: Тази група включва лица, които показват белези на LRTI по време на клиничната оценка или образни изследвания, но които имат насищане на кислорода (SаO2) ≥ 94% на стаен въздух и ДЧ < 24/мин. Като се има предвид, че пневмонията може бързо да прогресира при тази група пациенти с COVID-19 се препоръчва внимателно проследяване. Ако има сериозни подозрения за бактериална пневмония или сепсис се започва веднага емпирична антибактериална терапия. Ежедневно пациента се проследява и терапията може да се деескалира или да се спрат антибиотиците, ако няма данни за бактериална инфекция. При тези пациенти не се препоръчва някаква специфична антивирусна или имуномодулираща терапия за лечение. На този етап все още няма събрани достатъчно данни, за да бъде дадена препоръка за или против за лечение с ремдезивир при тази група пациенти с COVID-19. Не се препоръчва да се използва дексаметазон или други кортикостероиди за лечение, освен ако пациентът има друга клинична индикация за кортикостероидна терапия. В отворено рандомизирано клинично проучване, в което участват 596 пациенти с умерен COVID-19, пациентите, получили 5 дни ремдезивир, са имали по-добър клиничен статус на 11-я ден от тези, които са получили стандартни грижи (OR 1,65; 95% CI 1,09-2,48; р=0,02). Разликата намерена обаче между групите е с несигурно клинично значение (30). В рандомизираната оценка на терапията на пациенти с COVID-19 инфекция в RECOVERY - многоцентрово, отворено проучване в Обединеното кралство, са включени две групи хоспитализирани пациенти, които получават дексаметазон плюс стандартни грижи, или само стандартни грижи (контролно рамо). Участниците не се нуждаят от кислородотерапия при включване в проучването. При тях не се наблюдава полза от лечението с дексаметазон: 17,8% участници в тази група и 14% в контролната умират в рамките на 28 дни след включването (rate ratio 1,19; 95% CI 0,91 -1,55) (31). 4.Тежко заболяване: Това са пациенти, които имат SaO2 < 94% и се нуждаят от кислородотерапия, като съотношението на артериалното парциално налягане на кислорода към насищането на кислорода PaO2 / FiO2 < 300 mm Hg, ДЧ > 30/мин. или имат белодробни инфилтрати от образното изследване ангажиращи >50% от паренхима. При тези пациенти бързо може да се наблюдава клинично влошаване. Кислородотерапията трябва да се приложи незабавно като се използва назална канюла или устройство за подаване на кислород с голям поток. Насоките на Обединеното кралство препоръчват при тази група да се започне възможно най-рано Ремдезивир 200 mg в първия ден, последван от 100 mg интравенозно за 4 дни или до дехоспитализацията, което от двете настъпи първо или комбинация от ремдезивир (доза и продължителност, както по-горе) плюс дексаметазон 6 mg интравенозно или перорално до 10 дни или до изписване от болницата, или ако ремдезивира не може да се използва, вместо него може да се използва дексаметазон. Терапията с ремдезивир може да бъде удължена до 10 дни, ако не се наблюдава значително клинично подобрение на ден 5.
Комбинацията от ремдезивир и дексаметазон не е изследвана в клинични проучвания, но са намерени теоретични причини за комбинирането на тези лекарства. Насоките препоръчват добавяне на дексаметазон към лекарствения режим на пациенти, които в момента получават ремдезивир, но които клинично се влошават. Ако дексаметазона не е наличен, може да се използва алтернативен кортикостероид като преднизон, метилпреднизолон или хидрокортизон. Причината, поради която рутинната монотерапия с дексаметазон не се препоръчва, е че кортикостероидите могат да забавят вирусния клирънс, когато се прилагат без антивирусно лекарство. Резултатите от обсервационно проучване показват, че забавеният вирусен клиърънс може да е проблем и при пациенти с нетолкова тежък COVID-19, които получават кортикостероиди без антивирусни лекарства. За кортикостероидите също е доказано, че водят до забавен вирусен клирънс и/или по-лоши клинични резултати при пациенти с други вирусни респираторни инфекции (32-34).
Пациентите с тежък COVID-19 могат да развият системен възпалителен отговор, който води до остро белодробно увреждане и полиорганна дисфункция. Мощните противовъзпалителни ефекти на кортикостероидите могат да предотвратят или смекчат тези хипервъзпалителни ефекти. По този начин комбинирането на антивирусно с противовъзпалително средство може повлияе вирусната инфекция, както и да намали потенциално увреждащия възпалителен отговор, който е следствие от инфекцията. Някои експерти първоначално препоръчват ремдезивир самостоятелно и ограничават употребата на комбинирана терапия до онези пациенти, които клинично се влошават докато са на ремдезивир. Болните, които показват доказателства за персистиращо възпаление (например въз основа на лабораторни параметри) и/или тези, които имат коморбидности, дават по-висок риск от прогресия на заболяването.
5.Критично заболяване: Това са пациенти, които имат дихателна недостатъчност, септичен шок и/или мултиорганна недостатъчност. Тежките случаи на COVID-19 могат да бъдат свързани с остър респираторен дистрес синдром, септичен шок, който може да бъде предизвикан от вирусната инфекция, наличие на сърдечносъдова дисфункция, повишаване нивата на множество възпалителни цитокини, които провокират цитокинова буря и/или обостряне на съпътстващите заболявания. При всеки пациент, настанен в интензивно отделение (ICU), успешното лечение на COVID-19 включва повлияване както на състоянието, което първоначално е довело до хоспитализацията, така и на другите съпътстващи заболявания и вътреболнични усложнения. Тъй като има несигурност относно това дали започването на ремдезивир носи клинична полза при тази група пациенти насоките не препоръчват използването на ремдезивир самостоятелно. За пациенти, които първоначално са получавали монотерапия с ремдезивир и са прогресирали до необходимостта от добавяне на кислород с голям поток или неинвазивна вентилация, трябва да се започне лечение с дексаметазон и ремдезивир и то да продължи до завършване на курса на лечение. Ако дексаметазон не е наличен, могат да се използват еквивалентни дози други кортикостероиди като преднизон, метилпреднизолон или хидрокортизон (30).
В проучването RECOVERY лечението с дексаметазон дава предимство за оцеляването сред участниците, които се нуждаят от кислородотерапия, но не и от инвазивна механична вентилация при включване в проучването: 23,3% от участниците, лекувани с дексаметазон, са починали в рамките на 28 дни в сравнение с 26,2% при само стандартна грижа (rate ratio 0,82; 95% CI, 0,72–0,94). (31) При ACTT-1 не се наблюдава разлика във времето за възстановяване между групите на ремдезивир и плацебо (recovery rate ratio 1, 09; 95% CI 0,76–1,57), ако са включени пациенти, които се нуждаят от кислород с висок дебит или неинвазивна вентилация (n=193). Post hoc анализът не показва полза за оцеляването на 29 ден. Проучването не установява разлики в резултатите в рамките на тези подгрупи. Тъй като има несигурност по отношение на клиничната полза от използването на ремдезивир самостоятелно, в тази подгрупа не се препоръчва използването на монотерапия с ремдезивир при тези пациенти.
Комбинацията от ремдезивир и дексаметазон не е изследвана в клинични проучвания, следователно безопасността и ефикасността не са известни. Въпреки липсата на данни от клинични изпитвания, препоръките подчертават наличието на теоретични причини да се използва комбинацията дексаметазон и ремдезивир. Една от причините за комбинирано лечение на ремдезивир и дексаметазон е, че антивирусната терапия може да намали отделянето на вируса или да предотврати вредните клинични резултати, наблюдавани при пациенти с други вирусни инфекции, получили кортикостероиди (35). При огнища на други коронавирусни инфекции (напр. MERS и SARS-CoV-1) употребата на кортикостероиди е свързана със забавен клирънс на вируса (32,33). За хоспитализирани пациенти с COVID-19, които се нуждаят от инвазивна механична вентилация или екстракорпорална мембранна оксигенация (ECMO), които са наскоро интубирани, се препоръчват дексаметазон плюс ремдезивир в дози и продължителност обсъдени по-горе.
В проучването RECOVERY се наблюдава полза от дексаметазон за оцеляването сред участници, които се нуждаят от инвазивна механична вентилация при рандомизация: 29,3% от участниците в групата на дексаметазон са починали в рамките на 28 дни след включването в сравнение с 41,4% смъртност в контролното рамо (rate ratio 0,64; % CI, 0,51-0,81). След публикуването на проучването RECOVERY бяха изнесени резултати от няколко други по-малки рандомизирани клинични проучвания, които изследват ролята на кортикостероидите при критично болни пациенти с COVID-19. Мета-анализ на седем рандомизирани контролирани проучвания сравнява 28-дневната смъртност на критично болни пациенти с COVID-19, които са получавали кортикостероиди (дексаметазон, хидрокортизон или метилпреднизолон) с тези, които са получили обичайните грижи или плацебо. В този мета-анализ 92% от включените 1 703 пациенти са били на инвазивна механична вентилация. Установена е смъртност 32,7% при пациенти, които са получавали кортикостероиди и 41,4% при пациенти, които са били рандомизирани да получават обичайните грижи или плацебо (OR 0,66; 95% CI, 0,53–0,82).
Причината, поради която комбинацията с дексаметазон е приоритет пред монотерапията с ремдезивир, е че има несигурност по отношение на клиничната полза от употребата на ремдезивир в тази група (39). В ACTT-1 не се наблюдава разлика във времето за възстановяване между групите на ремдезивир и плацебо (recovery rate ratio 0,98; 95% CI, 0,70–1,36) сред участниците, които са били на механична вентилация или ECMO в началото (n = 285). В post hoc анализ на смъртните случаи до 29 ден няма данни, че ремдезивир е повлиял на смъртността в тази подгрупа (HR 1,13; 95% CI, 0,67-1,89). Тъй като обаче проучването не е открило разлики в резултатите, съществува несигурност относно ефекта на ремдезивир върху хода на COVID-19 инфекцията при пациенти, които са на ИБВ или ECMO. Няма налична информация за продължителността на механичната вентилация при участниците в проучването (38).
Някои клиницисти не започват емпирична широкоспектърна антимикробна терапия при пациенти с тежко заболяване на COVID-19, а други рутинно използват такава терапия. За лечение на септичния шок обаче емпиричната широкоспектърна антимикробна терапия е стандартна грижа. За възрастни с COVID-19 и рефрактерен септичен шок, които не получават кортикостероиди, се препоръчва използването им в ниски дози. За хемодинамична поддръжка при критично болни пациенти се препоръчва инфузия с норепинефрин. За възрастни с COVID-19 и остра хипоксемична дихателна недостатъчност, въпреки конвенционалната кислородна терапия, се препоръчва кислород с висок дебит с назална канюла (HFNC) пред неинвазивна вентилация с положително налягане (NIPPV). При възрастни на механична вентилация с COVID-19 и ARDS се препоръчва използването на вентилация с нисък дихателен обем VT 4-8 ml/kg.
Ако не се наблюдава бързо подобрение на оксигенацията, въпреки оптимизираната вентилация, се препоръчва използването на инхалаторен вазодилататор като спасителна терапия (30).
Натрупват се все повече данни в литературата за клинична изява при пациенти с COVID-19 на миокардит и перикардна дисфункция при приблизително 20% от пациентите. Остри сърдечносъдови увреждания и аритмии също са описани при пациенти с COVID-19. Въпреки че SARS-CoV-2 е предимно белодробен патоген, бъбречната и чернодробната дисфункция са последователно описани при пациенти с тежка COVID-19. Бъбречна заместителна терапия се налага в повече от 15% от случаите на критично заболяване. Наблюдавано е, че критично болните пациенти с COVID-19 имат протромботично състояние, което се характеризира с повишаване на определени биомаркери и има очевидно увеличение на честотата на венозна тромбоемболична болест при тази популация. В някои проучвания тромбоемболични усложнения са диагностицирани дори и при пациенти, които са получавали профилактика с НМХ или НФХ. Проучванията от аутопсии предоставят допълнителни доказателства както за тромбоемболично заболяване, така и за микросъдова тромбоза при пациенти с COVID-19. Някои автори обръщат особено внимание на рутинното наблюдение на пациентите в интензивни отделения за венозна тромбоемболия (9).
Плазмата от донори, възстановили се от COVID-19, може да съдържа антитела срещу SARS-CoV-2, които могат да помогнат за потискане на вируса и модифициране на възпалителния отговор. Но към момента няма достатъчно натрупани данни, които да дадат сигурна препоръка за използването на продукти, получени от кръв за лечение на COVID-19 като реконвалесцентна плазма и имуноглобулини. Понастоящем няма достатъчно данни от добре контролирани рандомизирани клинични проучвания за оценка на ефикасността и безопасността на реконвалесцентната плазма за лечение на COVID-19. В Съединените щати 70 000 пациенти са получили реконвалесцентна плазма чрез програмата за разширен достъп (EAP) на клиниката Mayo, която е предназначена предимно да осигури широк достъп до изследваната реконвалесцентна плазма, но не включва контролно рамо. Както FDA, така и клиниката Mayo извършват ретроспективни, индиректни оценки на ефикасността, като използват натрупаните данни и предполагат, че пациентите, получили плазма с по-високи титри на неутрализиращи антитела срещу SARS-CoV-2, ще имат по-добри клинични резултати от тези, които са получили плазмени единици с по-ниски титри на антителата.
Въпреки че получените резултати отговарят на критерия „може да бъде ефективен“, анализите на EAP не са достатъчни, за да установят ефикасността или безопасността на реконвалесцентната плазма, поради липсата на рандомизирана, нелекувана контролна група и наличие на възможно потенциално объркване. Няма широко достъпен и общоприет най-добър тест за измерване на неутрализиращи антитела, а плазмените титри на антителата при пациенти, които са се възстановили от COVID-19 са силно променливи. Наред с това хоспитализираните пациенти с COVID-19 може вече да имат титри на неутрализиращи антитела на SARS-CoV-2, които са сравними с тези на плазмените донори, което потенциално ограничава ползата от реконвалесцентната плазма при тази популация пациенти (36,37). Към момента продължават няколко рандомизирани, плацебо контролирани проучвания за лечение с реконвалесцентна плазма при пациенти с COVID-19.
Препоръките на Обединеното кралство подчертават, че не трябва да се използват мезенхимни стволови клетки и не SARS-CoV-2 специфичен интравенозен имуно глобулин (IVIG) за лечение на пациенти с COVID-19, освен в клинично изпитване. Тази препоръка не трябва да изключва използването на IVIG, когато е свързано с лечение на други усложнения, възникващи по време на COVID-19.
Оптималната образна техника все още не е дефинирана за хора със симптоматична COVID 19 инфекция. Първоначалната оценка на тези пациенти може да включва рентгенова снимка на гръдния кош, ултразвук или компютърна томография. Лабораторното изследване включва пълна кръвна картина с диференциално броене, чернодробни и бъбречни функционални тестове. Въпреки че не е част от стандартните грижи, измерването на нивата на възпалителни маркери като С-реактивен протеин (CRP), D-димер и феритин може да има важна прогностична стойност (9).
Има все по-голям брой проучвания, които съобщават за персистиращи симптоми при някои пациенти след възстановяване от остър COVID-19. Понастоящем има ограничена информация за разпространението, продължителността, основните причини и ефективни стратегии за управление на тези продължителни признаци и симптоми (44). Някои от симптомите се припокриват със синдрома на пост интензивно лечение, който е описан при пациенти без COVID-19, но продължителни симптоми и увреждания след COVID-19 се съобщават и при пациенти с по-леко заболяване, включително амбулаторни пациенти (45,46). Някои от съобщаваните постоянни симптоми са умора, болки в ставите, болки в гърдите, сърцебиене, задух и влошено качество на живот (47,48). Едно проучване от Китай установява, че белодробната функция все още е нарушена 1 месец след изписването от болницата (49).
Проучване от Обединеното кралство съобщава, че сред 100 хоспитализирани пациенти (32-ма са имали нужда да бъдат настанени в отделение за интензивно лечение и 68 са хоспитализирани в други болнични отделения), 72% от пациентите в отделението за интензивно лечение и 60% от пациентите в други отделения са имали умора и задух от 4 до 8 седмици след изписването от болницата. Авторите на изследването предполагат, че за някои от тези пациенти може да е необходима рехабилитация след дехоспитализацията (47). Неврологични и психиатрични симптоми също са докладвани при пациенти, които са се възстановили след остър COVID-19. Съобщава се за високи нива на тревожност и депресия при някои пациенти, оценени чрез скали с подходящи въпроси (50). Съобщава се, че по-младите пациенти изпитват повече психиатрични симптоми от пациентите на възраст над 60 год. (48). Пациентите могат да продължат да съобщават за главоболие, промени в зрението, загуба на слуха, вкуса или мириса, нарушена подвижност, изтръпване на крайниците, треперене, миалгия, загуба на паметта, когнитивно увреждане и промени в настроението до 3 месеца след диагностицирането на COVID-19 (51,52). Необходими са повече изследвания, за да се разбере по-добре патофизиологията и клиничния ход на тези последствия след инфекцията и да се идентифицират стратегиите за управление на пациентите.
Предвид предстоящия грипен сезон, когато се очаква, че грипните вируси и SARS-CoV-2 ще циркулират в общността, трябва да се извършва изследване за SARS-CoV-2 и тестване за грип при всички пациенти, хоспитализирани с остри респираторни симптоми. Трябва да се обмисли и тестване за други патогени в зависимост от клиничните обстоятелства, особено при пациенти с грип, при които бактериалната суперинфекция е добре познато усложнение. Лечението на грипа е еднакво при всички пациенти, независимо от коинфекцията с SARS-CoV-2. Препоръчва се хоспитализираните пациенти да започнат емпирично лечение за грип възможно най-скоро с Oseltamivir. Антивирусното лечение за грип може да бъде спряно, когато той е изключен чрез анализ за доказване на нуклеинова киселина в назофарингеален секрет от горни дихателни пътища за неинтубирани пациенти или в горните и долните дихателни пътища за интубирани пациенти. Oseltamivir няма активност срещу SARS-CoV-2 (41).
Oseltamivir няма известни взаимодействия с ремдезивир. Стандартната доза на медикамента се абсорбира добре дори при критично болни пациенти. CDC не препоръчва инхалаторен Zanamivir и перорален Baloxavir за лечение на грип при хоспитализирани пациенти, поради недостатъчни данни за безопасност и ефикасност. Въз основа на ограничени данни развитието на придобита в обществото вторична бактериална пневмония с COVID-19 изглежда рядко и може да е по-често при грип (42, 43). Типични бактериални причинители на придобитата в обществото пневмония, свързана с тежък грип, са метицилин резистентни Staphylococcus aureus (MRSA), метицилин чувствителни Staphylococcus aureus (MSSA), Streptococcus пневмония и Streptococcus от група А (40).
Пациентите с COVID-19, които развиват нови респираторни симптоми с или без треска или респираторен дистрес и без ясна диагноза трябва да бъдат изследвани за възможността за вътреболничен грип.
Книгопис:
1.Ksiazek TG, Erdman D, Goldsmith CS et al. . A novel coronavirus associated with severe acute respiratory syndrome. N Engl J Med. (2003) 348:1953–66.
2. Hui DS, Azhar EI, Kim YJ, et al East respiratory syndrome coronavirus: risk factors and determinants of primary, household, and nosocomial transmission. Lancet Infect Dis. (2018)
3. Velavan TP, Meyer CG. The COVID-19 epidemic. Trop Med Int Health. (2020) 25:278–80. 4. Li Q, Guan X, Wu P, et al. Early transmission dynamics in Wuhan, China, of novel coronavirus-infected pneumonia. N Engl J Med. (2020) 382:1199–207.
5. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. (2020)
6. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. (2020)
7. Rodriguez-Morales AJ, Cardona-Ospina JA, Gutierrez-Ocampo E, et al. Clinical, laboratory and imaging features of COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Travel Med Infect Dis. (2020) 34:
8. Kemmian J, Christen H. John K. et al Pulmonary and Extra-Pulmonary Clinical Manifestations of COVID-19 Front med (Lausanne) 2020; 7: 526.
9. Symptoms and Management of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) FAQ, Medscape 01.07.2020
10. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) CDC (Centers for disease control and prevention)
Open Access Published: October 10, 2020
11. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. (2020) 382:1708–1720.
12. Wang D, Hu B, Hu C et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019. novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA. (2020) 323:1061–9.
13. Tian S, Hu N, Lou J, Chen K, Kang X, Xiang Z, et al. . Characteristics of COVID-19 infection in Beijing. J Infect. (2020) 80:401–6.
14. Du Y, Tu L, Zhu P et al. Clinical features of 85 fatal cases of COVID-19 from Wuhan: a retrospective observational study. Am J Respir Crit Care Med. (2020) 201:1372–9.
15. Lai CC, Shih TP, Ko WC et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and coronavirus disease-2019 (COVID-19): the epidemic and the challenges. Int J Antimicrob Agents. (2020) 55:
16. Yang X, Yu Y, Xu J et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med. (2020) 8:475–81.
17.Melenotte C., Silvin A., Goubet AG, et al Immune responses during COVID-19 infection Jornal OncoImmunology vol.9 2020, Issue 1
18. Zhang JJ, Dong X, Cao YY, et al. Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-CoV-2 in Wuhan, China. Allergy. (2020) 75:
19. Yang J, Zheng Y, Gou X et al. Prevalence of comorbidities in the novel Wuhan coronavirus (COVID-19) infection: a systematic review and meta-analysis. Int J Infect Dis. (2020) 94:
20. Fu L, Wang B, Yuan T et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019. (COVID-19) in China: a systematic review and meta-analysis. J Infect. (2020) 80:656–65.
21. Di Mascio D, Khalil A, Saccone G. et al. Outcome of coronavirus spectrum infections (SARS, MERS, COVID 1−19) during pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol MFM. (2020) 2:
22. Tian S, Hu N, Lou J, Chen K et al. Characteristics of COVID-19 infection in Beijing. J Infect. (2020) 80:401–6.
23. Liu K, Fang YY, Deng Y et al. Clinical characteristics of novel coronavirus cases in tertiary hospitals in Hubei Province. Chin Med J. (2020) 133:1025–31.
24. Meo SA, Alhowikan AM, Al-Khlaiwi T et al. Novel coronavirus 2019-nCoV: prevalence, biological and clinical characteristics comparison with SARS-CoV and MERS-CoV. Eur Rev Med Pharmacol Sci. (2020) 24:2012–9.
25. Li YC, Bai WZ, Hashikawa T. The neuroinvasive potential of SARS-CoV2 may play a role in the respiratory failure of COVID-19 patients. J Med Virol. (2020) 92:552–55. 10.1002/
26. Wrapp D, Wang N, Corbett KS et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science. (2020) 367:1260–3.
27. Sun P, Lu X, Xu C et al. Understanding of COVID-19 based on current evidence. J Med Virol. (2020) 92:548–51.
28. Conti P, Ronconi G, Caraffa A et al. Induction of pro-inflammatory cytokines (IL-1 and IL-6) and lung inflammation by Coronavirus-19 (COVID-19 or SARS-CoV-2): anti-inflammatory strategies. J Biol Regul Homeost Agents. (2020) 34:
29. Yang JM, Meng X, Xue F et al . ACE2 in the context of 2019-n CoV infection: friend or foe? Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. (2020) 48:
30. COVID 19 Treatment Guidelines. Therapeutic Management of Patients with COVID-19
Last Updated: October 9, 2020
31. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, et al. Dexamethasone in hospitalized patients with COVID-19–preliminary report. N Engl J Med. 2020.
32. Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, et al. Corticosteroid therapy for critically ill patients with Middle East Respiratory Syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2018; 197(6):757-767.
33. Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. SARS: systematic review of treatment effects. PLoS Med. 2006;3(9):e343. 34.Rodrigo C, Leonardi-Bee J, Nguyen-Van-Tam J, Lim WS. Corticosteroids as adjunctive therapy in the treatment of influenza. Cochrane Database Syst Rev.
35. Beigel JH, Tomashek K, Dodd L, et al. Remdesivir for the treatment of COVID-19—final report. N Engl J Med. 2020;
36. Gharbharan A, Jordans CCE, Geurtsvan Kessel C. et al. Convalescent plasma for COVID-19: a randomized clinical trial. Med Rxiv. 2020;
37. Agarwal A, Mukherjee A, Kumar G, et al. Convalescent plasma in the management of moderate COVID-19 in India: an open-label parallel-arm phase II multicentre randomized controlled trial (PLACID Trial). Med Rxiv. 2020:
38. Beigel JH, Tomashek K, Dodd L, et al. Remdesivir for the treatment of COVID-19—final report. N Engl J Med. 2020;
39. Li Q, Li W, Jin Y, et al. Efficacy evaluation of early, low-dose, short-term corticosteroids in adults hospitalized with non-severe COVID-19 pneumonia: a retrospective cohort Study. Infect Dis Ther. 2020.
40. Uyeki TM, Bernstein HH, Bradley JS, et al. Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America: 2018 update on diagnosis, treatment, chemoprophylaxis, and institutional outbreak management of seasonal influenza. Clin Infect Dis. 2019;68(6):e1-e47.
41. Zhou Y, Fu X, Liu X, et al. Use of corticosteroids in influenza-associated acute respiratory distress syndrome and severe pneumonia: a systemic review and meta-analysis. Sci Rep. 2020;10(1):3044.
42. Vaughn VM, Gandhi T, Petty LA, et al. Empiric antibacterial therapy and community-onset bacterial co-infection in patients hospitalized with COVID-19: a multi-hospital cohort study. Clin Infect Dis. 2020;
43.Adler H, Ball R, Fisher M, Mortimer K, Vardhan MS. Low rate of bacterial co-infection in patients with COVID-19. Lancet Microbe. 2020.
44. Marshall M. The lasting misery of coronavirus long-haulers. Nature. 2020; 585(7825):339-341.
45. Rawal G, Yadav S, Kumar R. Post-intensive Care Syndrome: an Overview. J Transl Int Med. 2017; 5(2):90-92.
46. Tenforde MW, Kim SS, Lindsell CJ, et al. Symptom duration and risk factors for delayed return to usual health among outpatients with COVID-19 in a multistate health care systems network—United States, March-June 2020. 47. Halpin SJ, McIvor C, Whyatt G, et al. Postdischarge symptoms and rehabilitation needs in survivors of COVID-19 infection: A cross-sectional evaluation. J Med Virol. 2020
48. Cai X, Hu X, Ekumi IO, et al. Psychological distress and its correlates among COVID-19 survivors during early convalescence across age groups. Am J Geriatr Psychiatry. 2020; 28(10):1030-1039.
49. Huang Y, Tan C, Wu J, et al. Impact of coronavirus disease 2019 on pulmonary function in early convalescence phase. Respir Res. 2020; 21(1):163.
50. Mazza MG, De Lorenzo R, Conte C, et al. Anxiety and depression in COVID-19 survivors: Role of inflammatory and clinical predictors. Brain Behav Immun. 2020
51. Lu Y, Li X, Geng D, et al. Cerebral micro-structural changes in COVID-19 patients – an MRI-based 3-month follow-up study. EClinical Medicine. 2020 ; 25:100484.
52. Heneka MT, Golenbock D, Latz E et al. Immediate and long-term consequences of COVID-19 infections for the development of neurological disease. Alzheimers Res Ther. 2020 ; 12(1):69
Адрес за кореспонденция:
Д-р Валентина Димитрова, д.м.
ОИЛНВ, Клиника по белодробни болести
УМБАЛ „Св. Марина“ Варна
Варна бул. „Хр. Смирненски 1“
valya_70@abv.bg
