Муковисцидоза

Брой 1/2007

Доц. Д-р Ив. Галева, дм
Детска клиника, УМБАЛ „Александровска“ София

Предистория
Болестта муковисцидоза е най-разпространеното вродено животозастрашаващо заболяване сред бялата раса. Вероятно, наред с туберкулозата, е и едно от най-старите. Установено е, че някои муковисцидозни мутации имат древен фини­кийски произход, а разпространението им сред популациите отразява и движението на човешките маси по Земята.
въпреки че отделни елементи от клиничната картина на болестта се откриват в немската литература от 17 6., обособяването на заболяването като самостоятелна нозолозична едини­ца осъществяват Guido Fanconi и Dorothy Hansine Andersen през 30-me години на XX век. Но те всъщност полагат само началото, защото познанията и представите ни за болестта следват непрекъснатия научен прогрес като продължават да се обогатяват и променят до днес.
Първоначалните впечатления за вродена болеет на панкреаса, поради кистичната му фиброза, дава и името на болестта („кистична фиброза на пан­креаса“, „Cystic Fibrosis“, ,,CF“) и обяснява хроничната диария, невиреенето и кратката преживяемост.

Но гастроентеролозите скоро разбират, че не са сами .Към проблемите на храносмилателния тракт се приобщават и белодробните постоянна „коклюшоподовна“ кашлица, изпълнени с гъет, вискозен секрет деформирани бронхи, нестихващи белодробни инфекции и краен изход, основно предопреде­лен от функционалната съхраненост на дихателната система. Тези факти налагат не само колабориране с пулмолозите, но и значителен аванс преднина за последните.
Анзажирането в болестта на повече от една системи и особено спецификата на секретите в каналчестите орзани са сред основните дово­ди и за ново име на болестта: муковисцидоза („Mucoviscidosis“, „М“).
След приблизително две десетилетия „самос­тоятелен клиничен мегдан“ за гастроентеролози и пулмолози, неочаквано идва звездният миг и за дерматолозите с откритието, че в потта на болните от муковисцидоза, концентрацията на солта е повишена. Поводът е критичното състояние на муковисцидозно болни (МБ) кърмачета, хоспитализирани в един горещ летен ден поради алгиден колапс и тежки електролитни отклонения в детска клиника в New York, а публикацията е на di Sant’Agnese Р.А. и съавт. 1953г. Оказва се, че познанията ни за едни от най-просто устроените жлези у човека са,меко казано,нищожни и естествено следва бурното им изучаване. Но симптомът на „солената целувка“ и разработената през 1959 г. от Gibson L.E. и Cook R.E. методика на пилокарпиновия потен тест, полагат класическата, валид­на и до днес диагностична основа на заболяването.

Представата за болестта като „генерализирана екзокринопатия“ също бързо се компроментира още с първите съобщения за захарен диабет сред подрастващи МБ. Така в групата на специалистите се включват и ендокринолозите. Скоро, напълно основателно, се приобщават още хепатолозите (муковисцидозна чернодробна цироза), акушер-гинеколозите (намален фертилитет), андролозите (азоспермия, вродена атрезия на vas defference), УНГ специалистите (носна полипоза), хирурзите (мекониум илеус, органни транспланта­ции) и пр. и пр.

Защо болестта е толкова всеобхватна?
Обяснението е просто: му кобисцидозният дефект е на клетъчно нибо. Тоба установиха зенетиците (Francis Collins, Lap-Chee Tsui и John R. Riordan 19в9 з.), които разконспирираха патозенетичната причина за болестта дефектен апикален мембранен белтък Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR), както и генната му локализация в дългото рамо на 7-ма хромозома 7q 31.2. Терапевтичните успехи и свързаната с тях нарастваща преживяемост на болните, създадоха предпоставки за нови, непознати характе­ристики на болестта, както от соматичен, така и от психологичен и социален характер оперативни последици, психологични отклонения, нару­шение в социалната адаптация и пр. Ето защо напълно естествено,съвременният екип от муковисцидозни специалисти се допълва и от психолози, психиатри, физиотерапевти, диетолози, социални работници и пр.

Епидемиология
Муковисцидозата е най-честото летално наследствено заболяване за бялата раса средна честота 1 на 2500 до 3000 живородени. Сред европейците носител на болестта е всеки 2в. Няма полова предилекция. Унаследяването е автозомнорецисивно. Ако и двамата родители са носители на болестта, рискът за потомството им е 25 % бол­ни, 50% носители и 25% здрави деца.
Болестта е много no-рядка сред африканското население (носителството на CFTR ген е 1 на 65) и особено сред азиатското (носителство 1 на 90).
Носителите на болестта са клинично здрави (имат 50 % CFTR продукция, гарантирана от здра­вия им алел).
Сред различните хипотези, обясняващи оцеляването на такава летална мутация във времето е предимството на носителите на CFTR гена при заболяване от холера и коремен тиф (Salmonella typhi), тъй като нормалното функциониране на мембранния CFTR белтък гарантира симптоматиката на тези заболявания.

Симптоми и диагностика
Клиничната изява на болестта е доста разно­образна и зависи както от вида на унаследените мутациции, така и от степента на ангажираност на отделните системи, възрастта на болния, провеждащото се лечение, съпътстващия индувидуален генетичен фон, околна среда и пр.
За да се изяви болестта е необходимо и двата алела 6 7-ма хромозома да носят муковисцидозни мутации, които могат да бъдат еднакви (хомозиготно състояние на съответната мутация) или различни къмпаунд хетерозиготно състояние за дадена мутация. Известни са над 1000 муковис­цидозни мутации, които за удобство могат да се групират в 5 групи фиг.1.

При най-тежките мутации I и II гр. CFTR бел­тък изобщо не се синтезира или бързо се разгражда в ендоплазматичния ретикулум на клетката, тъй като е дефектен. При III гр. мутации CFTR белтъкът успява да достигне до апикалната клетъчна мембрана и да се инкорпорира в нея, но няма канална функция. При IV гр. мутации белтъкът има, макар и дефектна, канална функция за хлорните йони, а при V гр. мутации синтезът на белтъка е напълно нормален, но количеството му е недостатъчно за нормалната мембранна функция.
Сред отделните нации разпространеността на различните мутации е различна, но сред най-честите са: A F50в, G542X, N1303K, G551D, W12в2X и пр.
Генетичният дефект касае всички епителни клетки, застилащи каналчести структури, с на-силно изявена генна експресия 6 дихателната, храносмилателната и репродуктивната системи. В определен момент болестната симптоматика от дадена система може да доминира над останалите, но това не означава, че останалите са напъл­но пощадени и затова идеята за разделяне на заболяването на отделни клинични форми е неоправдана.

Раждането на муковисцидозно болно дете обикновено е неприятна изненада за клинично здравите родители, след традиционно нормално протичащата бременност и раждането на доносен плод. Много по-рядко болестта авансово може да подсказва за себе си чрез интраутеринното установяване на раздути черва на плода или при мекониум илеус при раждането до 10% от болните. Муковисцидозата съвсем не е единствената при­чина за мекониум илеус, но при всяко дете, преживяло оперативната интервенция по повод мекони­ум илеус, изключването на заболяването е наложително.

По правило при муковисцидозно болните панкреасната жлеза е фиброзирала, не освобождава необходимите смилателни ензими и бикарбонатна секреция. Но има и болни със съхранена, макар и в различна степен екзокринна панкреасна функция те не изостават във физическото си развитие и могат за заблудят клинициста. Панкреасният ензимен дефицит може да не е демонстративен през първите месеци от живота и ако детето е на естествено хранене (поради своята видова специфичност, кърмата се усвоява лесно и не изисква големи количества смилатени ензими). Но след включването на немлечни храни изпражненията стават обилни, мазни, зловонни и тегловният дефицит на болното е по-осезаем. Увеличеният обем на изпражненията, честотата на дефекациите, малнутрицията и увеличеното вътрекоремно налягане (поради перзистиращата кашлица), създават условия за пролапс на ректалната лигавица. Недостатъчната бикарбонатна секреция влошава неутрализацията на стомашния сок (бол­ните често имат парене в епигастриума, прояви на гастро-езофагеаленрефлукс и пр.), а увеличената консистентност на секретите често е причи­на за балониран корем, констипация или дистален чребен обструктивен синдром. Налице е и хиповитаминоза, особено на мастнорастворимите витамини A, D, Е и К. Хепатобилиарната система също не е пощадена напредващите фиброзни промени затрудняват освобождаването на жлъчните сокове, увеличават рисковете от калкулоза, компроментират протеино-синтезиращата чернодробна функция (стеатоза, хипопротеинемия, коагулопатия и пр), а крайната фаза е мукобисцидозна чер­нодробна цироза.

Субституиращото панкреасната функция ензимно лечение (Сгеоп 25000 Е) по време на всяко хране­не, в доза 1000-2000Е/кг/хранене, подобрява усвояването на храната и преодолява хипотрофията. Но дефицитът на бикарбонати остава и продължава да компроментира възстановяването на пълната смилателна и резорбивна функция на чревния тракт. Затова тези деца имат увеличени хранителни нужди (градивни и енергиини) и прилагането на рестриктивни диети, особено без мазнини е терапевтична грешка.
Белият дроб на муковисцидозно болните е нор­мален при раждането, но вроденият генетичен дефект предизвиква сериозни отклонения в нативната белодробна защита и той бързо се колонизира с микроорганизми. Белодробното възпаление настъпва рано, изключително агресивно е и предопре­дели продължителността и качеството на живот на болните. Обикновено в началото в храчката на болните се изолират Staph. Aureus, Haemophilus influenzae, Klebsiella, E. Coli и np., но скоро след това настъпва колонизация с Pseudomonas Aeruginosa и/ или Burkholderia cepacia. Последните два микроор­ганизма са изключително резистенти на антибиотично лечение те синтезират алгинат и сформират биофилм, застилащ бронхиалното дърво. Оформят се бронхиектазии, често съпътствани с кръвохрак. Антибиотично лечение се провежда както по време на обостряне на белодробното възпаление, така и профилактично поне веднъж в сезона. Сред най-често използваните антибиотици (венозни и орални) са Meronem, Vancomycin, Tobramycin, Piperacillin, Ciprofloxacin, Azithromycin и np. За инхалаторно приложение се използват TOBI или Colistin и по-рядко Gentamycin и Amikacin. Сред възможните причини за влошаване на белодробно­то състояние са и алергичната бронхопулмонална аспергилоза (Aspergillus fumigatus) и инфекции с Mycobacterium avium complex (MAC) група бак­терии, сходни с туберкулозните. При тези състояния традиционното антибиотично лечение не дава очаквания терапевтичен резултат.

За освобождаване на бронхиалното дърво от гъстите секрети са необходими и редовни инхалации с физиологичен разтвор, физиотерапевтични техники и избягване на състояния, водещи до дехидратация.
Левкоцитите, инфилтриращи белите дробове, при апоптозата си освобождават огромни коли­чества ДНК. Последната е гел и допълнително сгъстява секретите. Това налага ежедневно инха­латорно приложение на човешка рекомбинантна ДНК-аза (Pulmozyme), с цел ензимното ДНК разграждане.
Хроничното белодробно възпаление е предпоставка и за алергизиране на болния бронходилататорното лечение често е наложително. Лигавицата на горните дихателни пътища също не е пощадена често се установява хроничен синуит и носна полипоза.

Хроничната дихателна недостатъчност напредва неумолимо и се съчетава с белодробна хипертенсия и сърдечна декомпенсация.

Синтезът на CFTR белтъка е необходим за нормалното сформиране на vas defference и затова около 97% от муковисцизноболните мъже имат двустранна вродена атрезия и инфертилитет, въпреки съхранената спермопродукция. При жени­те вискозният цервикален секрет и съпътствуващата малнутриция също създават проблеми, но както биологичното бащинство, така и раждането на деца от муковисцидозни майки вече не са изключение.

Увеличените солеви загуби чрез потта налагат ежедневна консумация на повече солени хра­ни. Електролитните отклонения (хипохлоремия, хипонатриемия, алкалоза, алгиден колапс) са явна заплаха за болните, особено през летните горещини, при хипертермия, състояния на дехидрата­ция и пр.

Диагностициране:
За диагнозата на заболяването са достатъчни два от четирите посочени диагностични кри­терии:
1. Характерна за заболяването клинична симпто­матика.
2. Положителен потен тест (нормални стойности при концентрация на хлоридите в потта до 40 mmol/L, гранични между 40 mmol/L и 60 mmol/L и положителни > 60 mmol/L)
3. Установяване на генетичните мутации в двата алела.
4. фамилна обремененост за муковисцидоза.

Ранното разпознаване на заболяването повлиява своевременността на лечението, а оттам и про­дължителността и качеството на живот на бол­ния.
Съществува неонатален скрининг за ранна диаг­ноза в изсушена капка кръв от пъпната връв се определи нивото на имунореактивния трипсиноген (отразява функционалното състояние на пан­креаса). При всички деца с повишени стойности се провежда повторното му изследване и потен тест, а при възможност-и съпътствуващо генетично изследване. възможностите за неонатални диагностични грешки са минимални съхранена панкреасна функция, все още недостатъчно функциониращи потни жлези, редки муковисцидозни мутации и пр.

При родено вече в семейството дете с муковис­цидоза и установени генетични мутации, се препоръчва изследване за носителство на всички членове от фамилията (особено братя, сестри, племенници, братовчеди и пр.) и пренатална диагнос­тика при следващи бременности. Последната се провежда в началото на бременността, около 12та гестационна седмица, да за може, при поло­жителен резултат, семейството да има шанс за решение за аборт по медицински показания.
възможни са и изследвания за муковисцидозно носителство. За всяка нация могат да се опреде­лят първите 20 или 30 най-често срещани муко­висцидозни мутации. Недоказването им в конк­ретний индивид не изключва напълно риска за раждане на муковисцидозно болно дете, но увеличава сигурността до над 99 %.

За никои малцинствени групи е типично преобладаването на конкретна мутация в изключително висок процент (напр. за ромското население у нас тя е AF50в), което улеснява както диагностицирането на заболяването сред тях, така и откриването на носителите му.

Въпреки многократно нарасналите ни познания, болестта понастоящем остава не напълно победена и само в съвместните усилия с редица изследователи фармаколози, биолози, молекулярни генетици, химици, физици и пр. е очакваният надежден финал. Една народна мъдрост гласи: „Денят се познава от сутринта“. За муковисцидозата досега и „утрото“ и „денят“ са един безкраен низ от предизвикателства.