Брой 4/2021
Проф. д-р Ц. Дойчинова, специалист по инфекциозни болести
Д-р Р. Добрев, специалист по инфекциозни болести
Ръководител Клиника по инфекциозни болести, УМБАЛ Д-р Г. Странски – Плевен
Асистент Клиника по инфекциозни болести, УМБАЛ Д-р Г. Странски – Плевен
COVID-19 e вирусно заболяване, което се причинява от нов щам коронавирус, наричан още тежък остър респираторен синдром 2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 – SARS-CoV-2). Заболяването е обявено за пандемия от Световната здравна организация (СЗО) на 11 март 2020. Първоначалните проучвания показват, че SARS-CoV и SARS-CoV-2 бележат сходство в рецепторно свързващите домейни на ангиотензин конвертиращия ензим 2 (ACE 2), като по този механизъм навлизат в клетката на гостоприемника. (1) COVID 19 може да се прояви с широк спектър от симптоми, а именно – от лека настинка до животозастрашаващ остър респираторен дистрес синдром (ОРДС), полиорганна дисфункция и шок. Ключовата стъпка за превръщане на лекото заболяване в тежко е имунната дисфункция и дисрегулацията на цитокините, което води до така наречения „синдром на цитокиновата буря“. Ето защо ранната диагностика на цитокиновата буря е отлична стратегия за ефективна терапия и предотвратяване на тежките последици от коронавирусната инфекция. Дори е логично цитокиновата буря да се предполага и да се вземат мерки за нейното овладяване и при по-леки случаи, ако има подходящи средства с висока ефективност и отличен профил на безопасност.
COVID-19 предизвиква тези особености в имунния отговор, благодарение на своята специфика. SARS-CoV-2 представлява едноверижен РНК вирус с нуклеокапсид, обвит от протеинова обвивка, т. нар спайк протеин. В научната литература често се използва и термина S-протеин. Геномът на SARS-CoV-2 съвпада приблизително 79% с този на SARS-CoV. (2,3)
Както беше споменато ACE 2 рецепторите са прицелни за COVID-19. Те присъстват главно в алвеоларните епителни клетки тип II, които всъщност са 83% от всички ACE 2 експресиращи клетки в тялото (4), въпреки че експресията на тези рецептори се отбелязва и върху сърцето, бъбреците и ендотела. COVID-19 се свързва с ACE 2 рецепторите чрез своя S protein, след което навлиза в цитоплазмата, където отделя РНК генома си. Започва репликация, вследствие на която се отделят нови вирусни частици. Антиген представящите клетки на имунната система представят антигенните пептиди чрез големия комплекс на тъканна съвместимост (ГКТС). Вследствие на антиген презентирането се стимулират клетъчния и хуморалния имунитет. Имунните клетки отделят ексцесивно количество цитокини и хемокини – цитокинова буря, което бързо може да провокира остър респираторен дистрес синдром (ОРДС), мултиорганна дисфункция и дори леталитет.
Натрупаният световен опит оформя разнообразната клинична картина на COVID 19 – от леко протичащо заболяване до тежък остър респираторен дистрес синдром (ОРДС), полиорганна дисфункция и шок. (5)
Инкубационният период на SARS CoV-2 е от 2-14 дни. В повечето случаи се демонстрират симптомите в рамките на 5 дни от експозицията. Същественото от тези научни факти е, че разпространението на вируса е възможно преди появата на симптомите. (6,7) Заразяването става по типичния за вирусите въздушно-капков път от болен човек, но изследванията също така предполагат, че вирусът може да присъства и в изпражненията и да се разпространи чрез тоалетни чинии и мивки за баня. (8) SARS-CoV-2 е особено опасен за гериатричната популация и за пациенти с придружаващи заболявнаия като захарен диабет, сърдечносъдови заболявания и др. При тези болни за кратко време се развива интерстициална пневмония с бърза прогресия до ОРДС или септичен шок. Това е придружено от мултиорганна дисфункция, включително чернодробна дисфункция и дисеминирана интраваскуларна коагулация с високи нива на острофазови протеини, като успоредно с това са налице и характеристики, типични за синдрома на активиране на макрофагите (САМ, engl – macrophage activation syndrome MAS), като повишени нива на феритин. (9) Ключовата стъпка за трансформиране на леко протичащ COVID-19 в тежък и/или критичен е имунната дисфункция и дисрегулацията на цитокините, което води до така наречения синдром на цитокиновата буря. Именно затова е толкова важно да се идентифицират и лекуват състоянията на хиперинфламация, което би ограничило нивата на смъртност от COVID 19.
Цитокинова дисрегулация при COVID-19
Анализът на цитокиновата дисрегулация при пациенти с COVID 19 е важен научен елемент за прогнозиране хода на заболяването и предотвратяване на тежко и критично протичане. В тази връзка се установява повишена продукция на някои специфични проинфламаторни цитокини.
Изследване от Huang et al. установи, че нивата на IL-2, IL-7, IL-10, G-CSF, IP-10, MCP-1, MIP-1A и TNF-α корелират с тежестта на заболяването, като по-високи нива се откриват при пациенти, хоспитализирани в клиники за интензивно лечение. (10) Друго проучване от Diao et al. потвърждава, че тежестта на заболяването корелира с нивата на TNF-α, IL-6 и IL-10. Проучванията при пациенти с тежко протичащо заболяване категорично демонстрират ниски нива на CD4+ and CD8+ T cell популациите в негативна корелация с високи концентрации на TNF-α и IL-6.(11) Още в началото на века при изследване на SARS е доказано, че повишената продукция на IL-6 предизвиква супресия на T-клетъчната активация, вероятно поради началната лимфопения при тези пациенти.(12) Нещо повече, имунният отговор при пациенти с COVID-19 е необичайно изкривен към имуносупресивен Th-2, респективно към повишена експресия на инхибиторни фактори като PD-1 от функционално изчерпаните Т-клетки, което води до имунна дисфункция.(10-12)
Една от хипотезите за тези патологични имунни процеси е, че бързата вирусна репликация води до клетъчна апоптоза и масивно отделяне на проинфламаторни медиатори. Този феномен се нарича клетъчна пироптоза или с други думи – проинфламаторна форма на клетъчната апоптоза. (13) Друга хипотеза за тази цитокинова буря предполага, че антителата срещу шип протеина anti-S-IgG стимулират натрупването на провъзпалителни моноцити и макрофаги в белите дробове. (14) Както е илюстрирано по-горе, синдромът „цитокинова буря” при COVID 19 се характеризира с повишени нива на проинфламаторни цитокини като IL-2, IL-7, стимулиращ фактор на гранулоцитни колонии, интерферон-γ, индуцируем протеин 10, моноцитен хемоатрактант протеин 1, макрофагиален възпалителен протеин 1-α и тумор некрозис фактор-α. Ретроспективно многоцентрово проучване, проведено в Ухан, Китай, включващо 150 потвърдени случая на COVID-19, заключава, че повишеният феритин (средно 2 пъти по-висок при летален изход; p <0 , 001) и IL-6 (p <0,0001), са предиктори за фатален изход и тежко заболяване, което се причинява от вирус-индуцираната хиперинфламация.(15)
Цитокиновият профил при COVID-19 е много сходен с този при вторична хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, която също се тригерира от вирусна инфекция. (16) Всички тези изследвания още веднъж обръщат внимание, че бързият и добре координиран неспецифичен имунен отговор е първа линия на зашита от вирусната инвазия. При COVID-19 имунната дисрегулация и последващият ексцесивен имунен отговор водят до тежко протичане на заболяването, понякога с песимистичен изход. (17-19) Експерименти in vitro на клетъчно ниво показват забавено освобождаване на цитокини и хемокини в дихателните епителни клетки, дендритните клетки (DCs) и макрофагите в ранния стадий на SARS-CoV инфекция. По-късно по тази причина клетките секретират ниски нива на антивирусни фактори интерферони (IFN) и високи нива на възпалителни цитокини IL-1, IL-6, TNFα и хемокини CCL-2, CCL-3 и CCL-5. (20–22) Всички тези анализи подкрепят тезата, че при инфекция с SARS-CoV-2 високите титри на вируса и нарушената регулация на цитокиновия отговор причиняват възпалителна цитокинова буря. Възпалителната цитокинова буря е придружена от имунопатологични промени в белите дробове Следователно ефективното потискане на цитокиновата буря предотвратява влошаване на състоянието и подобряване на прогнозата при пациенти с инфекция от COVID-19. (23)
Медиакментозната терапия на синдрома цитокинова буря при COVID-19 включва широка гама от лекарства, прилагани до момента при заболявания, протичащи с нарушен имунен отговор и възпаление. Това са chloroquine и hydroxychloroquine, използвани за лечение на малария и някои ревматологични заболявания; Il-6 и IL-1 инхибитори; инхибитори на ензима янус-киназа или т.нар JAK инхибитори, антивирусни медикаменти, използвани за лечение на Ебола и СПИН, като например Remdesivir, Lopinavir и др.; конвалесцентна плазма; TNF-α блокатори и кортикостероиди.
Въпреки, че тези медикаменти се използват в медицинската практика, те не са регистрирани като специфични за лечение на COVID-19. Освен това новo проучванe, публикувано на 04.01.2021 г., демонстрира, че имунната дисрегулация не затихва след овладяване на инфекцията, а продължава повече от 2 месеца. (24) Проучването е проведено в Университета Албама, САЩ и проследява две групи болни – хоспитализирани и нехоспитализирани. Изследвани са Т и B-клетъчни маркери за активиране и изчерпване. Установява се, че при хоспитализираните пациенти броят на клетките от вродения и придобития имунитет са понижени (освен В-клетките). Важно е да се отбележи, че и при двете групи пациенти маркерите за активиране и изчерпване на имунните клетки са увеличени през първите два месеца от инфекцията.
При нехоспитализираните лица маркерите за активиране и клетъчно изчерпване дори се увеличават с течение на времето и са право пропорционални на възрастта. Данните сочат, че трябва да се мисли дългосрочно за овладяване на имунната дисрегулация и възпалението като се търсят безопасни и ефективни алтернативи с висок профил а безопасност при продължителна употреба. Наскоро проведени проучвания демонстрират убедителни данни за природни екстракти с имунорегулиращо и противовъзпалително действие при COVID-19. В научната документация се открояват екстрактите от Uncaria tomentosa (Cat’s Claw) и Tanacetum Parthemnium. Тези два екстракта са налични и в България. Те се съдържат в оптимални количества в продукт с търговско наименование Imuflam под формата на капсули за перорална употреба. Imuflam заслужава вниманието на специалистите, тъй като представлява двукомпонентна комбинация от високостандартизирани екстракти, доказани за лечение на COVID-19. Съдържа 350 мг екстракт от растението котешки нокът – Cat’s Claw (Uncaria tomentosa) и 150 мг екстракт от растението Tanacetum parthenium.
Cat’s Claw
Котешкият нокът действа основно като имуномодулатор и осигурява защита на организма срещу вируси, бактерии и гъбички, балансира цитокина TNFα, чрез което овладява възпалението. Анти TNFα действието на Cat’s Claw го определя като природно биологично средство. Има данни и за други ефекти на екстракта Uncaria tomentosa, а именно антимутагенен, антиоксидантен, антиагрегантен и тонизиращ ефект. U. tomentosa демонстрира сигнификантен in vitro инхибиторен ефект по отношение репликацията на херпес симплекс вирус тип 1. Проучването показва, че основният антивирусен ефект на екстракта се дължи на инхибиране на свързването на вируса с клетката гостоприемник. (25)
Според други проучвания приложението на Uncaria tomentosa по време на ваксинация показва повишена ефективност на пневмококова ваксинация, поради увеличаване на съотношението лимфоцити/неутрофили в периферната кръв.(26) Доказателствата за антивирусните свойства на Cat’s Claw обръщат внимание върху екстракта като възможност за приложение и при COVID-19. Като част от усилията в световен мащаб за намиране на ефективни терапии и превенции за COVID-19 се изследва кристалната структура на основната протеаза Mpro на SARS-CoV-2, наричана още 3CLpro с цел намиране на инхибитор, който би бил с репрезентативен лечебен ефект. В тази връзка е проведено многостепенно изчислително проучване за оценка на потенциалните антивирусни свойства на компонентите на екстракта от лечебното растение Uncaria tomentosa, фокусирано върху инхибирането на Mpro. Чрез in silico метод и подход, базиран на структурна биоинформатика, се изчислява възможността за свързване и взаимодействие на основните вещества в екстракта с 3CLpro. Изследвайки енергиите на свързване на всички 26 компонента на Cat,s Claw, се отдиференцират най-надеждните от тях по отношение на COVID-19. За максимална аналитичност енергиите на свързване на биологично активните вещества от екстракта на Uncaria tomentosa с 3CLpro се сравняват с тези на антивирусните медикаменти Remdesivir, Ritonavir и Lopinavir.
След скрининг на 26 ключови съединения от Uncaria tomentosa по отношение на инхибиторния им потенциал чрез възможност за свързване с 3CLpro в мястото на разцепване на веригата на протеина, 3 от тях демонстрират впечатляващ потенциал. Това са специофилин, кадамбин и проантоцианидин B2. Тези вещества показват възможност за свързване, еквивалентна на известните протеазни инхибитори, одобрени от FDA, а именно известните антивирусни лекарства. Енергията на свързване на веществата от екстракта Uncaria tomentosa и антивирусните лекарства е висока спрямо другите субстанции и варира от -8,1 до -9,2 kcal / mol.
Като цяло тези резултати потвърждават, че трите съединения, и по-специално алкалоидните, имат добри прогнози за инхибиторни профили. Въпреки, че трите вещества се открояват със своите инхибиторни ефекти в проучването се дискутира предпочитание към приложение на целия екстракт, а не на търсене на изолиран синтез. Изолираните вещества не са толкова активни, тъй като липсва синергизма на комбинацията. Освен това много растения съдържат химически съставки, които биха могли да инхибират лекарствената резистентност при вирусни заболявания. Находките от проучването насочват към използването на Cat,s Claw при COVID-19 като коадювантна и/или алтернативна терапия.(36)
Tanacetum parthenium
Екстрактът от Tanacetum parthenium съдържа различни вещества от различни химични групи, а именно сесквитерпенови лактони, флавоноиди и др. (фиг. 2) Биологично действащото вещество, спрямо което е проведена стандартизацията на екстракта, е parthenolide. В 150 мг екстракт се съдържа високо количество parthenolide – 0,6 мг, което обуславя и неговата висока ефективност. От значение са и флавоноидите, измежду които и добре познатия антиоксидант кверцетин, които разширяват ефективността на екстракта чрез синергично действеи с parthenolide.
Фармакодинамиката на parthenolide е доказана в множество проучвания. Той притежава антиинфламаторен, антимикробен, антимигренозен, антитуморен и антиоксидантен ефект. (37-39)
Parthenlide показва мощни инхибиторни ефекти върху провъзпалителни пътища като NF-kB. Важно е, че parthenolide може значително да намали продукцията на IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 и TNF-α, установени в няколко модела на човешки клетъчни популации in vitro (моноцити, макрофаги, неутрофили) и in vivo изследвания (38, 39). NF-κB е важен активатор на проинфламаторните процеси в човешкото тялото. NF-κB контролира експресията на гените, декодиращи хемокини и цитокини, вкл. проинфламаторни – IL-8, IL-1, IL-2, IL-6 and TNFα; индуцириуемите ензими циклооксигеназа 2 (COX-2) и индуцируемата азотен оксид синтетаза iNOS, a също и интрацелуларни адхезионни молекули, растежни фактори, остро фазови протеини и имунни рецептори. Всички тези фактори играят критична роля за контрола на много инфламаторни процеси. (40) Един от ефективните лечения за редуциране на тези сигнални проинфламаторни пътища е parthenolide (PN). Проучванията показват, че PN инхибира активността на NF-κB субединицата чрез инхибиране на IκB (инхибиторен протеин на NF-kB комплекс) киназно медиирано фосфорилиране на IκB (41), което предполага, че PN е новo терапевтичнo средство за лечение на COVID-19.
Обединявайки фармакодинамичните свойства на екстрактите Cat,s Claw и Tanacetum parthenium, природният продукт Imuflam регулира имунитета и потушава възпалението.
Imuflam е подходящ при лечение на Covid-19 както за леки, така и за тежки случаи. Прием на Imuflam в началните етапи на заболяването ще предотврати развитието на синдрома „цитокинова бура” и последващите усложнения. Уместно е Imuflam да се приема и от лица, контактни на COVID-19. Базирайки се на научните данни за незатихващата имунна дисрегулация минимум 2 месеца след заболяването, Imuflam ще трябва да се назначи на пациенти след преболедуване на COVID-19. Дозовият режим на Imuflam е 2 пъти по 1 капсула след хранене минимум 3 месеца.
Заключение
Хиперинфламацията при COVID-19 е резултат на имунна дисрегулация, което води до ексцесивна продукция на проинфламаторни цитокини. Лечението на имунната дисрегулация и възпалението още в ранните етапи на COVID-19 предотвратява влошаване в хода на заболяването и подобрява прогнозата. Имунната дисрегулация не затихва минимум 2 месеца след преболедуване на COVID-19. Imuflam e с висока антивирусна, имунорегулаторна и антиинфламаторна ефктивност, като успоредно с това е с отличен профил на безопасност при продължителна употреба. Това прави Imuflam част от терапевтичните решения при Covid-19.
Библиография
1. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S et al.: SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically-proven protease inhibitor. Cell 2020; 181: 1-10.
2. Lu R, Zhao X, Li J et al.: Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet 2020; 395: 565-74.
3. Zhou P, Yang X-L, Wang X-G et al.: A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 2020; 579: 270-3.
4. Zhao Y, Zhao Z, Wang Y, Zhou Y, Ma Y, Zuo W: Single-cell RNA expression profiling of ACE2, the putative receptor of Wuhan 2019-nCov. BioRxiv 2020: 2020.01.26.919985.
5. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons from the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases. From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA 2020.
6. Li Q, Guan X, Wu P, et al. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia. N Engl JMed 2020.
7. Chan JF, Yuan S, Kok KH, et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to person transmission: a study of a family cluster. Lancet 2020; 395:514.
8. Ong SWX, Tan YK, Chia PY, Lee TH, Ng OT, Wong MSY, Marimuthu K. Air, Surface Environmental, and Personal Protective Equipment Contamination by Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) From a Symptomatic Patient. JAMA. 2020 Mar 4. doi: 10.1001/jama.2020.3227.
9. Huang C, Wang Y, Li X et al.: Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395: 497-506.
10. Huang C, Wang Y, Li X et al.: Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395: 497-506.
11. Diao B, Wang C, Tan Y et al.: Reduction and functional exhaustion of T cells in patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). MedRxiv 2020: 2020.02.18.20024364.
12. Guan W-J, Ni Z-Y, Hu Y et al.: Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med 2020.
13. Yang M: Cell pyroptosis, a potential pathogenic mechanism of 2019-nCoV infection. SSRN Electron J 2020.
14. Liu L, Wei Q, Lin Q et al.: Anti-spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS CoV infection. JCI Insight 2019; 4.
15. Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med 2020; published online March 3. DOI:10.1007/s00134-020-05991-x.
16. Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Lopez-Guillermo A, Khamashta MA, Bosch X. Adult haemophagocytic syndrome. Lancet 2014; 383: 1503–16.
17. Shannappanavar R et al. Dysregulated type I interferon and inflammatory monocyte-macrofage responses cause lethal pnevmonia in SARS CoV pnevmonia in mice, Cell Host Microbe 2016; 19(2): 181-93 PubMed: 26867177, eng
18. Davidson S, Maini MK, Wack A. Desease-promotin effects of type I interferons in viral, bacterial, and coinfections. J Interf Cytpkine Res 2015; 35(4):252-64 PubMed; 25714109
19. Shaw AC, Goldstein DR, Montgomery RR. Age-dependent dysregulation of innate immunity. Nature Rev Immunol 2013; 13(12):875-87 PubMed PMID: 24157572
20. Law HKW et al. Chemokine up-regulation in SARS-coronavirus-infected monocyte derived human dendritic cells. Blood 2005; 106(7):2366-74 PubMed PMID:15860669.
21. Cheung CY et al. Cytokine responses in sever ARDS coronavirus infected macrophages in vitro:possible relevance to pathogenesis. J Virol 2005; 79(12):7819-26 PubMed PMID:15919935
22. Lau SKP et al. Delayed induction of proinflamtory cytokines and suppression of innate antiviral response by the novel Middle East respiratory syndrome: implicationsfor pathogenesis and treatment. J Gen Virol 2013; 94(Pt12):2679-90 PubMedPMID:24077366
23. Wan S., Yi Q., Fan S., Lv J., Zhang X.,Guo L et al. Characteristics of lumfocyte subsets and cytokines in peripheral blood of 123 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus pneumonia. 2020
24. Jacob K, Sushma Boppana et al. Sustained cellular immune dysregulation in individuals recovering from SARS-CoV-2 infection:Journal Clin Investigation 2021; 131 (1): e 14091
25. T. Caon, S. Kaiser, C. Feltrin et al., “Antimutagenic and antiherpetic activities of different preparations from Uncaria tomentosa (cat’s claw),” Food and Chemical Toxicology, vol. 66, pp. 30–35, 2014.
26. C. ˚ Akesson, R. W. Pero, and F. Ivars, extract of Uncaria tomentosa, prolongs lymphocyte survival in vivo,” Phytomedicine, vol. 10, no. 1, pp. 23–33, 2003.
27. Z. Haider, M. M. Subhani, M. A. Farooq et al., “In silico discovery of novel inhibitors against main protease (Mpro) of SARS-CoV-2 using pharmacophore and molecular docking based virtual screening from ZINC database,” 2020.
28. S. Khaerunnisa, H. Kurniawan, R. Awaluddin, and S. Suhartati, “Potential inhibitor of COVID-19 main protease (Mpro) from several medicinal plant compounds by molecular docking study,” 2020.
29. C. Navan, “Possible drug candidates for COVID-19,” 2020.
30. K. Gao, D. D. Nguyen, R. Wang, and G.-W. Wei, “Machineintelligence design of 2019-nCoV drugs,” 2020
31. L. Mittal, A. Kumari, M. Srivastava, M. Singh, and S. Asthana,“Identification of potential molecules against COVID-19 main protease through structure-guided virtual screening approach,” Journal of Biomolecular Structure and Dynamics, pp. 1–19, 2020. C.
32. Wang, P. W. Horby, F. G. Hayden, and G. F. Gao, “A novel coronavirus outbreak of global health concern,” Ge Lancet, vol. 395, no. 10223, pp. 470–473, 2020.Y.
33. Kumar, H. Singh, and C. N. Patel, “In silico prediction of potential inhibitors for the main protease of SARS-CoV-2 using molecular docking and dynamics stimulation based drug-repurposing,” Journal of Infection and Health,vol. 13, no. 9, pp. 1210–1223, 2020.
34. X. Wang, R. S. Dhindsa, G. Povysil et al., “Transcriptional inhibition of host viral entry proteins as a therapeutic strategy for SARS-CoV-2,” 2020.
35. H. Amawi, G. I. Abu Deiab, A. A. A. Aljabali, K. Dua, and M. M. Tambuwala, “COVID-19 pandemic: an overview of epidemiology, pathogenesis, diagnostics and potential vaccines and therapeutics,” Gerapeutic Delivery, vol. 11, no. 4,pp. 245–268, 2020.
36. Andres F. Yepes-P´erez et al. Investigating Potential Inhibitory Effect of Uncaria tomentosa (Cat’s Claw) against the Main Protease 3CLpro of SARS-CoV-2 by Molecular Modeling
37. Pareek et al., 2011
38. George et al., 2012;
39. Wang et al., 2015
40. Abad M.J., Guerra J.A., Bermejo P., Govil J., Singh V.K., Mishra S.K. Phytochemistry and pharmacology of Tanacetum: recent developments (2008).
41. Dai Y., Guzman M.L., Chen S., Wang L., Yeung S.K., Pei X.Y., Dent P., Jordan C.T., Grant S. The NF (Nuclear factor)-κB inhibitor parthenolide interacts with histone deacetylase inhibitors to induce MKK7/JNK1-dependent apoptosis in human acute myeloid leukaemia cells. Br. J. Haematol., 2010, vol. 151, no. 1, pp. 70–83. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08319.x
