Брой 11/2016
Д-р K. Давидов, д-р E. Попов, д.м., д-р В. Роглев, д-р А. Попов, д-р Д. Златанов, д-р Н. Стоянов, д-р Б. Божков
Отделение по урология, МБАЛ ”Токуда Болница – София”
Въведение
Интерстициалният цистит (ИЦ) е недобре проучено заболяване, характеризиращо се с неясна болка в областта на пикочния мехур с различна сила, придружавана от различни уринарни симптоми. Въпреки, че отначало се е смятало, че това е относително рядко състояние, оказва се неговата честота нараства през годините, поради различни причини, включително популяризирането на проблема сред лекарите и неясните диагностични критерии
Дефиниция и епидемиология
През 1990 г. Националният Институт по Диабет и заболявания на бъбрека (National Institute for Diabetes and Kidney Diseases – NIDDK) предлага използването на критерии за поставянето на диагнозата ИЦ. Тези критерии скоро се оказват полезни при научни проучвания, но прекалено рестриктивни за клинична употреба. Международното дружество по Континентност (International Continence Society – ICS) предлага термина „синдром на болезнен пикочен мехур” (painful bladder syndrome – PBS). Този термин се дефинира като синдром, състоящ се от „супрапубична болка, свързана с изпълването на пикочния мехур, придружена от други симптоми, като например дневна и нощна дизурия при отсъствие на доказана инфекция или друга патология”. Използвайки подобна дефиниция, Европейското дружество за проучване на интерстициалния цистит – European Society for the Study of Interstitial cystitis – ESSIC – предлага термина болков синдром на пикочния мехур – bladder pain syndrome – BPS.
Поради множеството дефиниции и използвани диагностични критерии, честотата на ИЦ варира значително по света. Тази разлика може да е резултат и от расови/етнически различия. По-стари проучвания показват честота на ИЦ значително по-ниска от тази в по-новите серии (18.1/100.000 жени и 10.6/100.000 мъже и жени общи, 52-197/100.000 жени и 40-100/100.000 мъже). Като се използва самооценка за диагнозата ИЦ, честотата е значително по-голяма (865/100.000 жени и 501/100.000 мъже и жени). Когато са използвани въпросници без клинична оценка, честотата на симптомите е 30 до 50 пъти по-висока при жените и 60-100 пъти по-висока при мъжете. В Европа описваната честота е по-ниска (8-16/100.000 жени), но при използването на въпросници тя се покачва до 450/100.000 жени.
ИЦ засяга по-често жените, със съотношение жени/мъже, вариращо от 5/1 до 10/1. Пациентите над 50 години имат по-висок риск от ИЦ. Средната възраст при поставяне на диагнозата е 40-50 години. Жените биват диагностицирани на по-млада възраст в сравнение с мъжете. Вероятно съществува генетична предиспозиция при ИЦ: честотата е значително повишена при близкородствени роднини на болни от ИЦ и при хомозиготни близнаци.
За поставяне на диагнозата ИЦ пациентите трябва да имат:
• болка в пикочния мехур или дизурия
• гломерулации или Хънтерови язви при цистоскопия/хидродистензия
• нито едно от следните:
◦ цистометрична вместимост на мехура в будно състояние над 350 мл със скорост на изпълване 30-100 мл на минута;
◦ липса на интензивен позив за уриниране при изпълване с 100 мл газ или 150 мл течност;
◦ неволеви детрузорни контракции при цистотонометрия;
◦ липса на полакиурия – под 8 уринирания на ден;
◦ липса на никтурия;
◦ продължителност на симптомите под 9 месеца;
◦ възраст под 18 години;
◦ цистит (бактериален, химичен, пост-радиационен);
◦ простатит;
◦ вулвит (херпес)или вагинит;
◦ рак (на пикочния мехур, на матката, на шийката на матката, вагинален, уретрален);
◦ конкременти в пикочния мехур или в дисталния уретер, уретрални дивертикули
Патофизиология
Етиологията на ИЦ е неясна. Предложени са няколко патофизиологични механизми, включващи уротелна дисфункция, активиране на мастоцитите, невронално възпаление и имунологични механизми.
При здрави индивиди, протективният слой на пикочния мехур е относително непроницаем за разтворените в урината вещества. Обаче, този протективен слой е нарушен при увреден при ИЦ, което води до повишена пропускливост. Токсични уринарни субстанции, като калият бива най-важната от тях, проникват в епитела и активират невроналните окончания. Мастоцитите също вероятно играят важна роля в патогенезата на ИЦ. Пациентите имат два пъти повече мастоцити в пикочния мехур, като над 70% са активирани, сравнено с 10.5 при здрави индивиди. Активираните мастоцити действат чрез отделяне на няколко вазоактивни и инфламаторни медиатори.
Неврогенното възпаление също е възможен патофизиологичен механизъм. Положителна регулация на рецепторите и повишаване плътността на нервните влакна се наблюдават в периферните и централните нерви (спинална рефлексна дъга на сакрално ниво), където прогресията на заболяването се характеризира с активиране на сензорните нерви на пикочния мехур. Увеличената честота на автоимунни заболявания при пациенти с ИЦ предполага и възможен подлежащ автоимунен механизъм. Интересно е, че заболяването на Сьогрен и СЛЕ имат много по-висока честота при пациенти с ИЦ.
Клинична картина
Клиничната картина варира, но има няколко общи клинични прояви. Пациентите имат симптоматика няколко години преди диагнозата. Най-честите симптоми са полакиурията, дизурията, неудържими позиви за уриниране, никтурия. В ранните фази пациентите се представят с малко леки и интермитентни симптоми, които се задълбочават с течение на времето и показват тенденция за стабилизиране след няколко години.
Честото уриниране е чест първоначален симптом. Неудържимият позив за уриниране и болката обикновено се развиват по-късно. Уринирането, за да се избегне инконтиненция, е типично за свръхактивния пикочен мехур, докато при ИЦ честото уриниране цели облекчаване на болката. ESSSIC не включва неудържимия позив за уриниране в дефинирането на пациентите, които следва да бъдат изследвани за ИЦ, тъй като това е основният симптом на синдрома на свръхактивен пикочен мехур, който е много по-чест от ИЦ. NIDDK използва липсата на никтурия като критерий за изключване на диагнозата ИЦ. Обаче, в ранните фази на заболяването никтурията не винаги е налице, тя се появява по-късно. Болката е най-честият и проблемен симптом към момента на диагностицирането и е задължителен за диагнозата ИЦ според ESSIC. Обаче, в ранните фази много пациенти съобщават за усещане на напрежение или дискомфорт в пикочния мехур, но не и болка като с течението на времето това се превръща в болка с нарастващ интензитет. Болката най-често се облекчава временно след уриниране. Обаче, не винаги е налице болка при изпълването на мехура. Болката най-често е локализирана супрапубично, въпреки че и локализацията и характера и са силно изменчиви; болката може да е локализиран в хипогастриума, уретрата, вагиналната област, долната част на гърба, скротума и ректума. Тя често се представя като напрежение, сърбеж, парене. Тя най-често се влияе от сексуалната активност. Диспареунията е честа находка при пациенти с ИЦ.
ИЦ има тенденция към обостряния и ремисии. Обострянията могат да бъдат провокирани от стрес, обостряне на алергични симптоми, пушене, консумация на храна, богата на калий и напитки, съдържащи биогенни амини и кофеин. Обострянето на симптомите често настъпва в пре-менструалната седмица.
Диагноза
ИЦ остава диагноза на изключването след като са отхвърлени всички други видими патологии и наслагващи се синдроми. Не съществува дефинитивен диагностичен тест.
Анамнеза и физикален преглед
Първата стъпка към диагнозата е подробна медицинска история и задълбочен физикален преглед. Не съществуват специфични физикални находки. Обаче, бимануалната палпация при жените и ректалното дигитално изследване при мъжете са задължителни. Важно е да се изключи дисфункция на тазовото дъно. Често е налице варираща по сила болезненост в коремната стена, тазовото дъно, уретрата и мехурната шийка.
Лабораторни изследвания
Не съществуват специфични диагностични лабораторни тестове. Изследването на урина и микроскопията и посявката на урина се извършват при всички пациенти за изключване на хематурия и инфекция. При пациенти над 40 години и при пациенти с анамнеза за тютюнопушене, хематурия или повишен риск от карцином на пикочния мехур следва да се обмисли извършването на уринна цитология. Пациентите с хематурия следва да бъдат подложени на цистоскопия. Изследвани са много уринни маркери като Интерлевкин-6, но никой не е показал диагностична стойност. Анти-пролиферативният фактор, който е повишен в урината при пациентите с ИЦ, засега е най-обещаващият маркер.
Въпросници и дневници на уринирането
Два въпросника са най-често използвани за оценка на симптомите: O`Leary Sant Symptom Index and Problem Index и Pelvic Pain and Urgency/Frequency symptom scale. Тези скали са полезни основно при проследяване на прогресията на заболяването, но и двете са използвани и като скринингов инструмент. Дневникът на уринирането може да е изключително полезен за скрининг на Свръхактивен пикочен мехур и обективизиране на симптомите. Още повече той може да бъде използван за мониториране ефекта от терапията.
Допълнителни диагностични тестове
Цистоскопия – доскоро цистоскопията със или без хидродистензия беше основна за поставяне на диагнозата според критериите на NIDDK. Обаче, това сега се смята от някои експерти за твърде рестриктивно и понастоящем цистоскопията не се смята задължителна за поставяне на диагнозата ИЦ. В САЩ цистоскопията обикновено се извършва по преценка на лекаря. Тя се извършва и при наличието на хематурия или трябва да се изключи друга патологична находка на пикочния мехур. Обратно, в Европа цистоскопията с хидродистензия се смята за важна, дори задължителна за поставянето на диагнозата. Тя е пререквизит по критериите на ESSIC и се използва за класифициране на заболяването. Когато се комбинира с биопсия на пикочния мехур, тя може да е полезна при прогнозата и избора на лечение, напр. при пациенти със значително намален обем на мехура има минимален шанс от фармакологично повлияване. Цистоскопията позволява визуализация на Хънтеровите язви и гломерулации (точковидни петехии), които първоначално са се смятали за патогномонични за ИЦ, но сега се наблюдават само в авансиралите случаи. Още повече симптомите могат да не корелират с гломерулациите, наблюдавани при цистоскопия, тъй като такива се наблюдават и при здрави жени.
Биопсия
Докато биопсията на пикочния мехур е все още широко използвана в Европа, тя не е задължителна за диагнозата тъй като липсват специфични находки в подкрепа на диагнозата. Обаче, тя често е необходима за изключване на малигнитет или друга патология. Биопсията може да е полезна при избора на метода на лечение, например при наличието на множество мастоцити пациентите могат да се повлияят от антихистаминови препарати.
Тест за калиева чувствителност (potassium-sensitivity test PST) и уродинамика.
PST се състои в инстилиране последователно в пикочния мехур на 40 мл стерилна вода и после 40 мл калиев хлорид. Усилване на болката при инстилирането на калиев хлорид се счита показателно за мехурна хиперсензитивност и ИЦ. PST не се препоръчва с диагностична цел; той е положителен само в 75 % от пациентите с ИЦ и дава фалшиво негативни резултати при напреднало заболяване или след лечение, както и фалшиво положителни резултати при детрузорна нестабилност и уринарни инфекции. Обаче, то може да отграничи групата от пациенти, които биха имали ефект от подходящо лечение (виж по-долу). Въпреки, че уродинамиката не е задължителна за диагнозата, тя може да помогне за изключването на детрузорна нестабилност – често припокриване между синдрома на свръхактивен пикочен мехур и ИЦ.
Лечение
Не съществува консенсус относно лечението на ИЦ, което остава основно емпирично. Повечето от данните, относно ефективността на терапевтичните опции, е добита от неконтролирани проучвания или серии. Терапевтичният план включва: поддържаща терапия и специфични терапевтични дейности за ИЦ. Последните целят да повлияят на подлежащите вероятни патофизиологични механизми.
Поддържаща терапия
Това включва общи мерки, които могат да облекчат симптомите или да предотвратят обострянията. Психосоциалната поддръжка е изключително важна. Съпътстващите заболявания следва да се лекуват агресивно. Факторите, свързани с обострянето на заболяването, като определени храни и напитки, следва да се избягват. Бихейвиористичната терапия, включваща избягване на тригеририщите фактори и планирано редовно уриниране, което увеличава капацитета на мехура, също може да е полезна. Физикалната терапия също може да облекчи симптомите.
Специфични терапевтични мероприятия
Интравезикални терапевтични процедури
Хидродистензията се състои в разтягане на пикочния мехур над обичайния му капацитет под обща или спинална анестезия и може да доведе до краткосрочно облекчаване на симптомите. Диметил-сулфоксида (DMSO) е одобрен от FDA за интравезикална употреба при ИЦ. Смята се, че той инхибира активацията на мастоцитите и има аналгетични и анти-инфламаторни свойства. Съществуват малки по обем проучвания, които подкрепят неговата употреба. Интравезикалното приложение на хепарин (обикновено комбиниран с лидокаин и натриев бикарбонат за усилване съответно на аналгезията и абсорбцията) в различни комбинации дава добър ефект относно честота на ремисиите. Съществуват ограничени проучвания, съобщаващи за добър ефект от интравезикалната инстилация на натриев хиалуронат и хондроитин сулфат. Въпреки, че първият медикамент е одобрен за лечение при ИЦ в Канада, данните са оскъдни. Интравезикалното прилагане на БЦЖ в миналото е изглеждало, че има ефект, но напоследък се оказва, че няма предимство пред плацебо при рефрактернте случаи на ИЦ.
Перорални медикаменти
Пентозан полисулфат (PPS) е единственото перорално лекарство за лечение на ИЦ, одобрено от FDA. PPS е полизахарид с разклонена верига, който се ексретира в урината, където се смята, че възстановява увредения защитен слой на пикочния мехур. Има проучвания, които показват, че приложението на PPS 100 мг три пъти дневно е ефективно и добре толерирано. Обаче, само 6 % от PPS се екскретира в урината и в едно скорошно проучване се оказва, че не е по-ефективен от плацебо.
Само едно проучване показва ефективност на доксепин и пироксикам; обостряне се наблюдава скоро след спиране на препарата. Монтелукаст – препарат, използван в лечението на астма, се е оказал ефективен в рамките на едно малко проучване. Херцетин – флаваноид с антиалергични и анти-инфламаторни свойства, води до облекчаване на симптомите.
Смята се че преднизона облекчава състоянието при тежък ИЦ. За циклоспорина също се смята, че облекчава симптомите при рефракторен ИЦ, въпреки че се наблюдава релапс след спиране на циклоспорина. В друго проучване метотрексат намалява тежестта на болката при жени с рефрактерен ИЦ.
Хидроксизин се използва като медикамент на избор в доза 50-75 мг/ден. Обаче, едно скорошно проучване показва, че той няма предимство пред плацебо. Счита се, че амитриптилин в дози между 12.5 и 125 мг/ден подобрява симптоматиката.
Други лечебни опции
Сакралната невронална стимулация е използвана с добри резултати, базирайки се на по-стари данни, че директната сакрална стимулация лекува дисфункциите на уринирането. За тази цел се използва едно имплантируемо устройство, одобрено от FDA за лечението на полакиурия и неудържими позиви за уриниране. Недостатъци на метода са високата цена, нуждата от чести хирургически манипулации и рискът от инфекция и болка в оперативната рана.
Използват се и аналгетични медикаменти, включващи декстроамфетамин, резинефератоксин, ботулинов токсин, габапентин и прегабалин. Отговорното приложение на аналгетици, включително опиати, е оправдано при рефрактерните случаи.
Ние смятаме, че хронично мултифакторно заболяване като ИЦ се нуждае от холистичен подход. Поддържащата терапия е важна като първа стъпка. Като помним винаги, че трябва да лекуваме без да вредим, ние предлагаме да се започне с лечебни средства, които са по-малко инвазивни, с по-малко странични ефекти и с повече натрупан клиничен опит. Лечебните методи, свързани със значителни странични ефекти, трябва да бъдат запазени само за тежките рефрактерни случаи.
Ключови изводи
1. ИЦ е енигматично хронично заболяване с неясна етиология, характеризиращо се с тъпа болка в пикочния мехур с различна тежест, придружена с уринарни симптоми. Въпреки, че първоначално се е считало, че това е доста рядко заболяване, неговата честота нараства през годините. То се наблюдава предимно при жени на средна възраст и нарушава значително качеството на живот.
2. Диагнозата ИЦ е диагноза на изключване. Затова е изключително важно да се изключат други по-чести заболявания с по-лоша прогноза (например карцинома на мехура) с подобна клинична картина.
3. Тъй като не съществува консенсус за лечението, препоръчително е да се започне с лечебните опции, които са най-малко инвазивни, имат по-малко странични ефекти и повече натрупан опит, като терапевтичните опции със значителни странични ефекти се запазват за рефрактерните тежки случаи.
