Брой 11/2016
Проф. д-р Б. Делийска, д.м.н.
Клиника по нефрология, УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ” – София
През последните години се отделя значително внимание не само на подаграта, но и на хиперурикемията като рисков фактор, свързан с висок коморбидитет. Не е изключено нарастването на броя пациенти в света с високи стойности на пикочната киселина да е свързано с епидемичното разпространение на затлъстяването, както и преминаване към диети, богати на пурини, повишен прием на алкохол и безалкохолни напитки, подсладени с фруктоза. Хиперурикемията е рисков фактор и за свързаните с нея кардио-рено-васкуларни и други системни заболявания. Допълнителен ефект има често препоръчваното системното приложение на ниски дози аспирин и лечението с диуретици.
Хиперурикемията (Ху) е прекурсор на подаграта. Нивото на пикочната киселина (ПК) зависи от баланса между пурините в диетата, синтезата им в организма и отделянето им в предимно в урината, и в по-малка степен в изпражненията.
В еволюцията на човека се натрупват функционални мутации на гена за уриказа с прогресивна загуба на метаболизма на ПК и нарастване на нивото й. В началото това има положителен ефект – антиоксидантен, невропротективен, подобрява когнитивната функция и интелекта. Вероятно, поради тази причина е известен изразът, че подаграта е убила много повече интелигентни, отколкото прости мъже Впоследствие започва да се отчита, че повишените нива на ПК се свързват с различни неблагоприятни ефекти като подагра, нефролитиаза, ендотелна дисфункция, бъбречна фиброза и др.
Генезата на хиперурикемията и подаграта е многофакторна, като често причините са смесени – генетични, инсулинова резистентност, артериална хипертония (АХ), хронични бъбречни заболявания (ХБЗ), затлъстяване, диети, използване на диуретици, консумация на алкохол и газирани напитки, повишен прием на фруктоза и др. Установени са промени и в гена SLC2A9, който транспортира глюкозата, като генетични варианти на този транспортер се свързват с появата на Ху, подагра и болестта на Алцхаймер.
ХИПЕРУРИКЕМИЯ/ПОДАГРА И КОМОРБИДНОСТ
Анализ на данните на 2763 болни с подагра и хиперурикемия доказват повишена коморбидност, като затлъстяване, АХ, метаболитен синдром, атеросклероза, захарен диабет и дислипидемия, като честота им нараства с увеличаване давността на подаграта. Тя се включва в патофизиологичния механизъм като значим сърдечно-съдов рисков фактор, тъй като причинява развитие на оксидативен стрес, ендотелна дисфункция и структурни промени на съдовата стена. Установено е, че хиперурикемията повишава кислородния стрес и съдовата дисфункция, а при хронично повишените й стойности настъпват промени в съдовата стена. Някои автори предлагат нивата на ПК да се използват като биомаркер и потенциален терапевтичен таргет за лечение на стари и нови „кардио-метаболитни” промени. Хиперурикемията е свързана и с различни патофизиологични промени в бъбреците, които включват активиране на РААС, намаляване на креатининовия клирънс, артериопатии на аферентната артериола.
Многобройни са данните за връзката на Ху с появата и прогресията на ХБЗ, като последната е значим фактор за сърдечно-съдови заболявания и повишена смъртност. Тази зависимост е установена при анализ на данните на 177 570 от U.S. Renal Data System (USRDS) за 25 г. период. Според Vienna Health Screening проект върху 21 547 възрастни се отчита двойно по-голям риск от ХБЗ при болни с ПК 7.0–8.9 mg/dL и тройно по-висок при ПК над 9.0 mg/dL. Други големи проучвания като Atherosclerosis Risks in Communities и Cardiovascular Health Study, както и анализи на Okinawa General Health Maintenance Association Study също потвърждават асоциация между стойностите на ПК и терминална бъбречна недостатъчност. При анализ на данните от литературата в MEDLINE, EMBASE и Cochrane, абстрактите от годишната среща на American College of Rheumatology (ACR) – 2010/2011 г. и Европейската лига срещу ревматизъм (European League Against Rheumatism) се установява, че при асимптомна хиперурикемия и подагра хазартният риск за сърдечно-съдова коморбидност е умерено повишен. Това е една от причините, във връзка с която водещи ревматолози от 14 страни от Европа, Южна Америка и Австралия, след анализ на данни от различни проучвания разработват национални препоръки, включващи диагноза и поведение при подагра във връзка със значението й за кардиоваскуларната и бъбречна коморбидност, за захарния диабет и артериална хипертония. Според експертите, повишените стойности на ПК трябва да са „червен флаг” за метаболитен синдром и сърдечно-съдови заболявания. Това е т.н. „Инициатива на трите Е-та” (Evidence, Expertise, Exchange). Въз основа на тях, различни страни като Нова Зеландия, Австралия, Португалия и др. дефинират и собствени препоръки.
See comment in PubMed Commons below ХИПЕРУРИКЕМИЯ И ДИЕТА
Многобройни проучвания доказват връзката на подаграта с различни диетични грешки. Освен класическите фактори като повишен прием на богати на пурини храни, животински вътрешности, месни бульони, прием на месо от млади животни и от дивеч, алкохол, през последните години все повече внимание се отделя на значението на голямото количество фруктоза в храната и намаления прием на млечни продукти.
Алкохолът е един от важните диетични фактори, участващ в промяна на нивата на пикочната киселина, като увеличава продукцията на лактати и плазмената концентрация на хипоксантин и ксантин чрез ускоряване разграждането на адениновите нуклеотизи.
Едновременно с това се отчита положителния ефект от включването на мляко в ежедневното хранене, което има урикозуричен и урато намаляващ ефект.
Приемът на кафе има благоприятен ефект и понижава ПК по различни механизми. От една страна то е богато на антиоксиданти като фенол хлорогенова киселина и се предполага, че те подобряват инсулиновата чувствителност и повишават екскрецията на пикочна киселина. Същевременно, кофеинът (1, 3, 7-триметил ксантин) е метил-кантин и компетитивно инхибира ксантиноксидазата. Данните от проучването NHANES III, както и две други японски проучвания отчитат, че нивата на ПК намаляват с повишаване приема на кафе и се намалява риска от подагра.
Високото съдържание на фруктоза в газираните напитки, в продуктите от сладкарската промишленост, прекомерната употреба на големи количества прясно изцедени сокове може да причини Ху чрез повишен синтез на прекурсорите и намалено излъчване на пикочната киселина, поради конкурентност с транспортния протеин SLC2A9, особено при хора с вродена предиспозиция за Ху или подагра. Индуцираната от фруктозата Ху се свързва и с инсулинова резистентност, хипертония и бъбречни промени. Те са обратими при прилагане на ксантиноксидазни инхибитори /алопуринол и фебуксостат/. Фруктозата е основен компонент на модерните диети. Установено е, че повишеният й внос причинява хиперурикемия, инсулинова резистентност, митохондриална дисфункция, de novo липогенеза от черния дроб, повишена продукция на кислородни радикали. Глюкозните транспортери 2 и 5 са особено важни за абсорбцията и придвижването на фруктозата.
Проучването NHANES III отчете, че както безалкохолните напитки, така и натуралните сокове (напр. портокалов сок) са свързани с повишени нива на ПК., но „диетичните“ безалкохолни напитки не се свързват с хиперурикемия.
Много бедната на калории и въглехидрати диета причинява екстремна Ху, като освен това гладуването намалява екскрецията на пикочна киселина, поради конкурентност за транспорт между нея и кетоните.
Приемът на витамин С има благоприятен ефект върху стойностите на ПК. В двойно-сляпо, плацебо контролирано и рандомизирано проучване е отчетено, че прием на 500 мг/дн витамин С за двумесечен период намалява ПК с 0,5мг/дл., като се предполага негативна зависимост между приема на витамин С и риска от хиперурикемия и подагра.
През последните години има доста проучвания, свързани с благоприятния ефект от консумацията на череши при болни с подагра, като те намаляват освен нивото на ПК, но и честотата на подагрозните пристъпи. Предполага се, че този ефект е свързан със съдържащите се в тях антоцианини, които имат противовъзпалителни свойства, свързани или с инхибиране на циклооксигеназната активност или с ограничаване на азотен оксидните радикали. Двудневен прием на череши намалява с 35% риска от подагрозен пристъп, а ако консумацията им е съчетана с алопуринол, рискът намалява с 75%. Някои автори обясняват ефекта на плодовете с повишаване на гломерулната филтрация и намалена тубулна реабсорбция на пикочната киселина. В животински модели спадането на ПК при прием на череши се свързва с намалена чернодробна активност на ксантин оксидазата и ксантин дехидрогеназата.
ЛЕЧЕНИЕ НА ХИПЕРУРИКЕМИЯТА ПРИ ПАЦИЕНТИ С ХРОНИЧНИ БЪБРЕЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ
Единодушно е становището, че намаляването на стойностите на пикочната киселина може да ограничи уврежданията на таргетните органи. През 2012 American College of Rheumatology (ACR) обобщават препоръките за таргетните нива на ПК при провеждане на терапия. Отчита се, че съществува огромен брой болни, които се нуждаят от такава терапия, като само половината я провеждат, а 2/3 от тях са с много по-високи стойности на ПК от препоръчаните. Световен проблем е малкият брой пациенти, при които урато-понижаващата терапия е започнала рано и е продължила достатъчно за достигане и поддържане на таргетни стойности на ПК.
Лечението на хиперурикемията и подаграта е свързано освен със спазване на адекватен диетичен режим, но и с прилагане на инхибитори на ксантиноксидазата – алопуринол и фебуксостат. Алопуринолът е на пазара от 1966 г, а над 40 г. По-късно – през 2009 г. фебуксостатът е разрешен за употреба.
Фебуксостатът е не-пуринов селективен инхибитор на ксантиноксидазата, който потиска както редуцираната, така и оксидираната форма на ензима. Той се метаболизира с глюконидизация и окисляване в черния дроб и има двоен път на екскреция – уринен и фекален, съответно 49.1% и 44.9%, което го представя като ефикасен и безопасен при болни с лека до умерена степен на увреждане както на бъбреците, така и черния дроб.
Прилагането на урато-понижаващи медикаменти е ефикасно по отношение нивата на ПК и при фруктозо-индуцирана Ху в експериментални модели. Механизмът, по който вероятно въздейства алопуринолът, е свързан с подтискане на ксантин оксидазата в черния дроб и инхибиране експресията на глюкозния транспортер 5 в червата, чрез което се намалява резорбцията.
Прилагането на инхибитори на ксантиноксидазата има особено благоприятен ефект върху прогресията на ХБЗ, като по този начин намалява и сърдечно-съдовата патология.
Блокирането на ксантиноксидазата намалява оксидативния стрес, свързан с хипертонията и с ендотелната дисфункция, като фармакологичното потискане на ксантиноксидазата има значение не само за Ху, но и за лечение на хипертонията и ендотелната дисфункция.
Предполага се, че използването на алопуринол и фебуксостат преди настъпване на необратимите хистологични промени в съдовете и гломерулите би могло да спре тези изменения и да настъпи обратното развитие, което предпазва от редукцията на бъбречната функция.
Уместно е да се отбележи, че освен инхибитори на ксантиноксидазата, при болни с Ху/подагра следва да се преценява стриктно необходимостта от провеждане на диуретично лечение и препоръчване на ацетизал за продължителна терапия. От особено значение за антихипертензивната терапия при болни с Ху/подагра е да се подбират ангиотензин рецепторни блокери, които имат и уратопонижаващ ефект, като единствено такъв ефект е отчетен при лозартана.
Може да обобщим, че хиперурикемията има мултифакторна генеза. Нивата на пикочната киселина имат пряка връзка с проявата и прогресията на ХБЗ. Това налага активно терапевтично поведение от нефролога, с препоръки за адекватен хранителен режими, внимателно назначаване на диуретично лечение и прием на аспирин. Урато-понижаващата терапия трябва да се назначава рано в хода на установяване на болестта, да е продължителна и системна, като целта й трябва да бъде достигане и задържане на таргетните стойности на ПК. Само тогава може да се отчете благоприятния ефект върху свързаната с нея коморбидност.
