Брой 2/2022
Доц. д-р Д. Паскалев
Медицински университет – Варна
1. Определение
Йодните контрастни материи (КМ) намират все по-широко приложение в съвременната медицина. През 80-те години на миналия век са натрупани множество данни за бъбречна увреда след употреба на КМ, особено след коронарна ангиография, и тогава е въведен терминът „контрастно-индуцирана нефропатия“ (КИН). Според ESUR (European Society of Urogenital Radiology) КИН е състояние на остро увреждане на бъбречната функция (повишаване на серумния креатинин ≥ 44 μmol/l или с повече от 25% от изходното ниво) в резултат на вътресъдово приложение на КМ в рамките на 3 дни от тяхното въвеждане и при липса на други етиологични причини (1,4,6,18). През 2012 г. KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) предлага ново наименование – „контрастно-индуцирана остра бъбречна увреда“ (КИ-ОБУ); КИ-ОБУ се дефинира като повишаване на креатинина с 50% от изходното ниво в рамките на 7 дни от приложение на КМ или с 0,3 mg/dl (26,52 μmol/l) за 48 часа (8,11). Това определение остава всеобщо прието днес в клиничната практика.
2. Епидемиология
Рискът от възникване на КИН при нормална бъбречна функция е между 0% и 5%, но при наличие на ренална увреда той възлиза на 12-27%. Рискът се повишава до 50% при пациенти със захарен диабет (ЗД). От друга страна, дори лекото повишение на креатинина с 25-35 μmol/l вече е свързано с повишен леталитет в следващите 30 дни, като тази тенденция се задържа до една година (7,16).
През 2002 г. се изясни, че КИН е третата по честота причина за остра бъбречна увреда (ОБУ) при хоспитализирани болни (13), което води до удължаване на болничния престой и повишен леталитет (7,11).
3. Рискови фактори
Главни рискови фактори за възникване на КИН са бъбречната недостатъчност и захарният диабет (табл. 1).
3.1. Хроничното бъбречно заболяване (ХБЗ) непрекъснато нараства в световен мащаб, като в развитите европейски страни то достига 5-10% от популацията. У нас ХБЗ засяга около 12,8% от населението (2). Наличието на бъбречна недостатъчност в медицинската практика се преценява по нивото на серумния креатинин, респективно по креатининовия клирънс, т.е. гломерулната филтрация (ГФ). Креатининът не е идеален маркер, тъй като зависи от мускулната маса, пола, расата и храненето; освен това, при ХБЗ той допълнително се излъчва и чрез тубулна секреция (8,17). Някои медикаменти като Cimetidin и Trimethoprin потискат тубулната екскреция и респ. повишават серумния креатинин (8). Мъжете и афроамериканците имат по високи средни стойности на креатинина в сравнение с жените, респ. с бялата раса, поради по-голяма мускулна маса. Около 15-30% от креатинина в организма се внася с месото от храната (17). В ежедневната практика ГФ се изчислява по формулите на Cockroft &Gault; MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) и CKD-Epi (Chronic Kidney Disease – Epidemiology Collaboration), като за предпочитане са последните две. Приема се, че ГФ ≤ 60 ml/min/1,73m2 е онази гранична стойност (cut-off), под която рискът от КИН значително нараства (1,4,7,8).
3.2. Захарен диабет
Броят на пациентите със ЗД непрекъснато нараства в световен и национален мащаб. Понастоящем от ЗД в България са засегнати около 520 886 души, като се очаква техният брой през 2023 г. да достигне 526 448 (5). Пациентите със ЗД са най-често подложени на изследване с КМ, поради различните усложнения на болестта. Приема се, че КИН възниква в 5,7-29,4% от случаите със ЗД. Все още не е ясно доколко диабетът е рисков фактор per se, но диабетната нефропатия достоверно завишава риска (1,4,7,8,11).
3.3. Възраст. Senectus insa-nabilis morbus est (Seneca)
Според СЗО възрастта от 60 до 74 години е напреднала (т.нар. „трета възраст“), а от 75 до 89 години – старческа, като относителният дял на възрастното население непрекъснато нараства както в световен мащаб, така и у нас.
По данни на НСИ за България през 2019 г. относителният дял на хората между 65-79-годишна възраст е 16,5%. Стареенето е естествен процес, който засяга целия организъм, а бъбреците са едни от най-чувствителните органи в него. Бъбречната маса, която достига до 400 g на 40-годишна възраст, постепенно се редуцира до 300 g на около 90 години, основно за сметка на реналния кортекс. С напредване на възрастта броят на нефроните намалява и от около 1 млн. за бъбрек числото им остава приблизително 600 000 при здрави възрастни над 80 години. Самите гломерули стават по-малко налобени, увеличават се мезангиалните, а намаляват епителните клетки. В базалната мембрана и мезангиума започва да се отлага хиалин. Така общата филтрационна площ се редуцира, а ГФ при здрави лица в напреднала възраст намалява с по 1 ml/min за година след четвъртата житейска декада. Бъбречният плазмоток също се редуцира с около 10% за всяко десетилетие след 40-годишна възраст. В допълнение, възрастните по-често употребяват диуретици, нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) и др., които се смятат за рискови (вж. 3.11). Така възрастта се превръща в независим рисков фактор за възникване на КИН, дори при липса на друго заболяване (диабет, хипертония, нарушен липиден профил) (3,4,8).
3.4. Пол
Съществува връзка между овариалните хормони, ренин-ангиотензиновата система (РАС) и бъбречния кръвоток, която поставя жените в по-висок риск от КИН. В ретроспективно проучване, обхващащо 8628 пациента след перкутанна коронарография, женският пол се е оказал независим рисков фактор за развитие на КИН (OR=1,4; p<0,0001), а леталитетът в продължение на една година е бил по-висок при жените в сравнение с мъжете (14%vs10%; p<0,05) (6,7).
3.5. Сърдечна недостатъчност
Конгестивната сърдечна недостатъчност (III-IV клас по NYНА) се приема за независим рисков фактор за възникване на КИН, като значението ú нараства при наличие на ХБЗ и/или ЗД. Това се свързва с редуцирания сърдечен дебит, водещ до намален бъбречен кръвоток. Много от тези пациенти приемат диуретици или не могат да бъдат адекватно оводнени преди изследването, поради опасност от хиперхидратация или белодробен оток (вж. 6.1). По този начин вътресъдовият ефективен обем е намален, което повишава риска от КИН. Пациенти, приемащи аспирин, АСЕ-инхибитори и ARB-блокери, също са с завишен риск от развитие на КИН, поради тяхното въздействие върху бъбречната хемодинамика (4,6,7,18). Според по-нови данни, АСЕ-инхибиторите и ARB-блокерите не оказват негативен ефект за възникване на КИН (8).
3.6. Анемия
Анемичният статус влошава бъбречната исхемия и повишава риска от КИН. Хематокрит (Ht) под 0,39 за мъже и под 0,36 за жени засилват възможността за развитие на КИН; приема се, че ниският базален Ht е независим рисков фактор. Всяко снижение на Ht с 0,03 води до сигнификантно повишаване на риска от КИН при пациенти с или без ХБЗ (11%, респ. 23%). Така ниският базален Ht се явява независим рисков фактор при болни с ХБЗ (ренална анемия) (7).
3.7. Хиперурикемия (подагра)
Всички КМ имат урикозуричен ефект, водещ до повишена тубулна секреция на пикочна киселина. Освен това пикочната киселина стимулира РАС, засилва образуването на свободни кислородни радикали, увеличава синтезата на ендотелин-1 и инхибира образуването на NO в ендотелните клетки. По този начин се засилва вазоконстрик-цията на реналните съдове (7,15). Според някои автори, хиперурикемията корелира едиствено с възрастта, но не и с други основни рискови фактори (15).
3.8. Хиперхолестеролемия
Приема се, че повишеното ниво на холестерола е рисков фактор за развитие на КИН, което се свързва с нарушената синтеза на NO в ендотела – важен вазодилататор на бъбречните съдове (7).
3.9. Хиповолемия
Намаленият вътресъдов ефективен обем (дехидратация, чернодробна цироза, нефротичен синдром и др.) води до засилена Na-реабсорбция, която е О2-консумиращ процес. Това отключва неврохуморални вазоконстриктивни стимули и така се затруднява медуларното снабдяване с О2. Хиповолемията и възникналата вазоконстрикция след приложение на КМ засилват риска от КИН (7).
3.10. Хипертония
Приема се, че е нарушена ендотелната синтеза на NO, важен вазодилататор на реналните съдове. Освен това, при хипертоници е намален броят на функциониращите нефрони, които са подложени на хиперфилтрация – известен патогенетичен фактор за бъбречна увреда и прогресия на ХБЗ (9,20). Така хипертонията се явява рисков фактор за КИН (6,7).
3.11. Нефротоксични медикаменти
НСПВС и селективните СОХ-α инхибитори потискат образуването на простагландини и така намаляват тяхната вазодилататорна функция. В резултат на това се повишава вулнерабилността на бъбречния паренхим след приложение на КМ. Високорисково е едновременното приложение на аминогликозиди и сулфонамиди с фурантрил. Манитолът повишава метаболитното натоварване и О2-консумация от бъбречната тъкан (7).
По тази причина приложението на НСПВС и диуретици се приема за рисков фактор за възникване на КИН (8) (вж. 6.7).
3.12. Протеинурия
Протеинурията е известен рисков фактор за прогресия на ХБЗ. Установен е повишен риск от КИН при пациенти с протеинурия
≥ 1 g/ден и ГФ < 60 ml/min/1,73 m2. Приема се, че КМ и протеинурията имат сходен патогенетичен ефект върху бъбречните тубули (14). Днес протеинурията се смята за независим рисков фактор за КИН (8).
3.13. Остър миокарден инфаркт (ОМИ)
ОМИ в рамките на 24 часа преди приложението на КМ се явява рисков фактор за КИН (7).
3.14. Количество и вид на КМ
Рискът от възникване на КИН нараства с увеличаване на обема инжектирана КМ. Всеки 100 ml КМ се асоциират с 12% покачване на риска от КИН. Рискови количества КМ в зависимост от серумния креатинин са (1,4,7):
нормални стойности:
300-400 ml (300 mgI/ml)
130-300 μmol/l : 150 ml
над 300 μmol/l : 100 ml
Осмоларитетът на КМ се приема от повечето автори като рисков за възникване на КИН. Прилагането на изоосмоларни (осмолалитет равен на плазмения, т.е. 280 mOsm/kg H2O) и нискоосмоларни (600-900 mOsm/kg H2O) КМ се асоциира с по-нисък риск от КИН в сравнение с високоосмоларните КМ (1400-1500 mOsm/kg H2O). От друга страна се обръща внимание, че изоосмоларните КМ (напр. iodixanol) имат по-висок вискозитет, водещ до по-силна еритроцитна деформация (1,4,6). Според по-нови данни няма разлика в риска от КИН между изо- и нискоосмоларни КМ (8). В някои страни високоосмоларните КМ са извадени от употреба (8).
3.15. Място на въвежданена КМ
Приема се условно, че интраартериалното въвеждане на КМ е с по-висок риск в сравнение с интравенозната апликация (1,4,8).
4. Патогенеза и патохистология
Патогенезата на КИН е все още ненапълно изяснена. Приема се, че бъбречната увреда се дължи както на хемодинамични нарушения, така и на токсично въздействие на КМ върху бъбречните тубули (фиг.1).
4.1. Хемодинамични нарушения
Инжектирането на КМ първоначално води до краткотрайна вазодилатация, последвана от продължителна вазоконстрикция. Последната се свързва със снижен бъбречен кръвоток и респ. намалена ГФ. Редукцията на реналния кръвоток е значително по-
изразена в бъбречната медула в сравнение с кортикалната част и това засилва хипоксията в този регион. При здрави индивиди 30 минути след i.v. приложение на КМ (коронарография) бъбречният кръвоток спада с 8%, докато при ХБЗ това намаление достига 40% и продължава повече от 3 часа. Високоосмоларните КМ предизвикват засилена натриуреза и диуреза, които активират тубулогломерулната обратна връзка. Това води до вазоконстркция на vas afferens с последващо намаление на ГФ и повишена съдова резистентност. Нискоосмоларните КМ, чийто осмолалитет е 2-3 пъти по висок от този на плазмата, активират по-слабо този механизъм, а изоосмоларните КМ не оказват съществен ефект. В допълнение, високоосмоларните КМ предизвикват еритроцитна деформация, която влошава медуларната хипоперфузия и засилва регионалната тъканна хипоксия (1,4,6,7).
4.2. Токсично въздействие
Възходящото рамо на бримката на Хенле, която е разположена във външната медуларна зона, се характеризира с висока метаболитна активност, нуждаеща се от адекватно О2-снабдяване. Настъпващата медуларна хипоксия след приложения КМ води до повишен оксидативен стрес с генериране на редица свободни кислородни радикали, които са силно цитотоксични за тубулните клетки. В тях се образува и отделя повишено количество аденозин, в резултат на засилено разграждане на АТФ. Повишеното аденозиново ниво има вазоконстриктивен ефект върху коронарните и реналните съдове, допълнително активира тубулогломерулната обратна връзка, което води до свиване на vas afferens и снижена ГФ. Освен това, свободните кислородни радикали засилват ефекта на редица вазоконстриктори като тромбоксан А2, ангиотензин II, ендотелин-1 и норадреналин. По този начин в бъбречната медула се развива
своеобразен circulus vitiosus след приложение на КМ (1,4,6,7,16).
4.3. Патохистология
Тубулните лезии при КИН се изразяват с развитие на фокална и дифузна вакуолизация или некроза на клетките на проксималния тубул – т.нар. осмотична нефроза. Възможна е и картината на остра кристална нефропатия в резултат на повишено излъчване на пикочна киселина (4,6).
5. Клинична картина, диагноза и диференциална диагноза
5.1. Клинична картина и диагноза
В повечето от случаите КИН протича като неолигурична остра бъбречна недостатъчност (ОБН). Серумният креатинин се повишава в следващите 24-48 часа от приложението на КМ, а след това в рамките на 3-7 дни започва да спада. Възможно е и развитие на „класическа“ ОБН с наличие на снижена диуреза – под 400-500 ml/24 ч. В някои от случаите това налага ХД-лечение, като според различни автори това се случва в 0,4-1,1% до 10%. Възможно е съчетаване на ОБН с някои остри алергични реакции – белодробен оток, бронхоспазъм, аритмии и др. (1,4). Рентгенологично се описва задръжка на КМ в бъбреците и жлъчния мехур; т.нар. нефрографски ефект се наблюдава от 24 до 48 часа след контрастното изследване (4). Лабораторно в седимента се откриват гранулирани и епителни цилиндри, както и свободни тубулни клетки. Липсата на такава находка не изключва КИН (11). За отчитане промените в бъбречната функция днес като по-надежден и точен маркер от креатинина се посочва нивото на цистатин С (Cystatin C) – нискомолекулярен протеазен инхибитор, който се излъчва само с гломерулна филтрация и не се секретира или абсорбира в тубулите. При настъпване на бъбречна увреда цистатин С се повишава по-рано от креатинина. За отчитане на реналните лезии се предлага изследване на NGAL (неутрофилен желатиназо-асоцииран липокалин). NGAL се приема за „бъбречен тропонин“. След тубулна увреда NGAL се освобождава и навлиза в урината и в плазмата (2 часа след ноксата), т.е. повишава се преди креатинина. Това го прави нов и достоверен маркер за ОБУ, включително и при КИН (16). За момента в нашата клинична практика креатининът остава главният биохимичен показател за проследяване на КИН. Пункционна бъбречна биопсия се налага много рядко. Диагнозата на КИН е преди всичко клинична диагноза (7,11,16).
5.2. Диференциална диагноза
Прави се основно с атероемболичната бъбречна болест. Около 80% от случаите с холестеролови емболи възникват при кардиоваскуларни хирургични интервенции или съдова катетеризация (8). Атероемболите възникват при разязвена атеросклеротична плака и водят до оклузия на малките бъбречни артерии. Основни симптоми при атероемболичната бъбречна болест са: пролонгирано и прогресивно влошаване на реналната функция, често за дни и седмици, като в повечето случаи бъбречната увреда е необратима и изисква диализно лечение; мултиорганно засягане; системни белези на емболизация – livedo reticularis по краката; цианоза; симптоми на васкулит – фебрилитет, артралгия, обща отпадналост, повишен CRP и ускорена СУЕ. Диагнозата се поставя чрез кожна и бъбречна биопсия (8,19). Следва да се отбележи, че подобни емболи могат да възникнат и в хода на контрастното изследване, което затруднява
диагнозата.
6. Терапевтични мерки за превенция на КИН
6.1. Адекватна хидратация (оводняване)
До този момент това е единственият доказан метод за превенция на КИН. Предлага се вливане на 0,9% физиологичен разтвор в доза 1,0-1,5 ml/kg/h 6 часа преди и след приложение на КМ. При прием per os се назначава 100 ml/h течност за същото време (7), но оралната хидратация не е еквивалентна на интравенозната инфузия на физиологичен разтвор (8). Оводняването се асоциира със следните позитивни ефекти (1,4,6):
Ø намалява активността на РАС
Ø потиска се тубулогломерулната обратна връзка
Ø засилва се водносолевата диуреза
Ø разрежда се КМ и намалява нейното токсично действие
Ø потиска се образуването на ендотелин и други вазокон-стрикторни медиатори
Ø избягва се тубулната обструкция.
При диализни пациенти оводняване не се провежда, поради опасност от хиперхидратация, респ. белодробен оток. При диализно болни със запазена остатъчна диуреза се извършва хемодиализна (ХД) процедура за извличане на КМ и съхраняване на резидуалната диуреза (лично мнение). При всички пациенти на диализно лечение се препоръчва прилагането на ниско- и изоосмоларни КМ. При ХД-болни без остатъчна диуреза не се извършва синхронзация с ХД-процедура, освен по преценка на лекуващия нефролог при опасност от други нежелани ефекти (бронхоспазъм, уртикария, хипотония) (18). Приема се, че прилагането на КМ до 100 ml не повлиява остатъчната диуреза при пациенти на перитонеална диализа (8).
Поради повишената продукция на свободни кислородни радикали в тубулите (където средата е кисела), някои автори препоръчват назначаване на Na-бикарбонат за алкализация, респ. за намаляване на оксидативния стрес (7). Според други, прилагането на Na-бикарбонат не повлиява развитието на КИН (11). Препоръчва се инфузия на Na-бикарбонат, заедно с физиологичен разтвор, когато времето за подготовка е скъсено в условията на спешност (8).
6.2. N-ацетилцистеин (NAC)
NAC е антиоксидант и предшественик на глутатиона, който е важен компонент в антиоксидантната клетъчна система. Дълго време се използваше в стандартна профилактична схема от 600 mg i.v. преди приложението на КМ, с последващо назначение per os 2 x 600 mg за 48 часа (1,4,6). По-нови данни не показват съществен ефект от даването на NAC. Така неговото приложение остава под въпрос (7,11) и дори се отхвърля (8).
6.3. Аскорбинова киселина (vit C).
Vit C е известен водоразтворим антиоксидант, неутрализиращ свободните радикали супероксиден йон и хидроксилов йон. Някои съобщения посочват аскорбиновата киселина като вазодилататор на коронарните артерии и a. brachialis. В голямо проучване (231 пациента) болните са разделени на: получаващи 3 g vit C под формата на дъвчащи таблетки 2 часа преди назначаване на КМ, и на плацебо група. При всички е проведена адекватна хидратация. В изследваната група се дават допълнително по 2 g vit C през нощта и на сутринта след процедурата. Развитие на КИН се отчита в 9% от получаващите аскорбинова киселина и в 20% от контролната група (р=0,02). Това очертава ролята на vit C като ефективна профилактична мярка за възникване на КИН (7). Назначаването на аскорбинова киселина все още остава извън конвенционалната схема за превенция на КИН (8).
6.4. Статини
Статините стимулират производството на NO и намаляват оксидативния стрес в ендотела. Големи проучвания показват, че пациенти, получили статини преди контрастно изследване, са с достоверно намален риск от КИН, както и от бъбречна недостатъчност, изискваща ХД-лечение. Някои автори препоръчват статини във висока доза (Simvastatin 80 mg; atorvastatin 40 mg и 80 mg) преди назначаване на КМ за редукция на риска от КИН (7), докато други остават скептични по отношение на тяхното приложение (8,11).
6.5. Allopurinol
Алопуринолът е инхибитор на ксантиноксидазата и по този начин възпрепятства образуването на пикочна киселина и генерирането на свободни кислородни радикали, които участват в патогенезата на КИН (вж. 3.7). Метаанализ върху 1141 пациенти с интервенционална коронарография с ниско- и изоосмоларни КМ разкрива достоверно снижение на КИН при тези, получавали Allopurinol (RR 0,39; CI 0,20; 0,74; p=0,004) (10). Други автори посочват, че даването на 300 mg Allopurinol per os снижава риска от КИН при високорискови болни (7). Конвенционалното включване на медикамента за превенция от КИН изисква допълнителни изследвания.
6.6. Допамин (Dopamine)
Допаминът в ниски дози (2-5 μg/kg/min) се приема като метод за поддържане на бъбречната перфузия, дори при хемодинамично не-стабилни пациенти. Досега проведените проучвания при КИН са все още малко и нерандомизирани. В големи проучвания с Допамин, които са рандомизирани и контролирани, резултатите са статистически недостоверни (7). Съществуват данни, че медикаментът има благоприятен ефект при недиабетици, но при пациенти с диабет повишава риска от КИН (1,4). Възможно е противоречивите резултати да се дължат на факта, че допаминът активира едновременно и двата типа допаминови рецептори. Стимулирането на тип 2 рецептор (за разлика от тип 1) води до вазоконстрикция с намаляване на бъбречния кръвоток и редукция на ГФ (4). Освен това, допаминът може да предизвика опасни аритмии с възможен летален край (6). По тази причина допаминът вече не се използва за превенция на КИН (8).
1. Богов Б. Контрастно-индуцирана нефропатия, в: Е. Паскалев (ред.), Нефрология, БУЛГАРРЕСУРС, София, 2015, 670-675
2. Делийска Б. Хронично бъбречно заболяване, Ibid, 677-678
3. Костадинова А, Р Робева. Бъбреци и стареене, Ibid, 587-591
4. Паскалев Д, Б Касърова, С Минкова и сътр. Нефропатия, индуцирана от контрастни вещества, MD, 2009, 6(2), 42-49
5. Цветкова А. Оценка на здравни технологии – от политики до пациента. Приложение на здравни технологии при скрининг, терапия и профилактика на захарен диабет тип 2, МУ-Варна, Варна, 2020, 72-75
6. Erley C, I Wahba, G Porter. Imaging agents, in: M De Broe, G Porter (eds). Clinical nephrotoxins. Renal injury from drugs and chemicals, 3-rd Ed, Springer. Science, New York, 2008, 716-724
7. Elserafy A, T Abdelsalam. Contrast-induced nephropathy, 2020, doi: http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.90457
8. Isaka Y, H Hayashi, K Aonuma, et al. Guidline on the use of iodinated contrast media in patients with kidney disease 2018, Clin Exp Nephrol, 2020, 24, 1-44
9. Keller G, G Zimmer, G Mall, et al. Nephron number in patients with primary hypertension, N Engl J Med, 2003, 348(2), 101-108
10. Ma G, G Wang, D Xiao, et al. Meta-analysis on allopurinol preventive intervention on contrast-induced acute kidney injury with random controlled trials PRISMA, Medicine, 2019, http://dx.doi.org/10.1097/MD.0000000000015962
11. Mehdi A, J Taliercio, G Nakhoul. Contrast media in patients with kidney disease: An update, Clev Clin J Med, 2020, 87(11), 683-694
12. Mehran R, E Aymong, E Nikolsky et al. A simple risk score for prediction of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention, J Am Coll Cardiol, 2004, 44(7), 1393-1399
13. Nash K, A Hafeez, S Hou. Hospital-acquired renal insufficiency, Am J Kidney Dis, 2002, 39, 930-936
14. Piskinpasa S, B Altun, H Akoglu et al. An uninvestigated risk factor for contrast-induced nephropathy in chronic kidney disease: proteinuria, Renal Failure, 2013, 35(1), 62-65
15. Pelliccia F, V Pasceri, G Patti et al. Uric acid and contrast-induced nephropathy: an updated review and meta-regression analysis, Adv Interv Cardiol, 2018, 14, 4(54), 399-412
16. Shams E, H Mayrovitz. Contrast-induced nephropathy: a review of mechanisms and risks, Cureus, 2021, 13(5): e14842; doi: 10.7759/cureus.14842
17. Thomas L, Creatinin, in: L Thomas (ed), Labor und Diagnose, 7. Auflage, TH-Books, Frankfurt/Main, 2008, 535-541
18. Thomsen H, S Morcos, T Altmen et al. ESUR guidelines on contrast media, in: A Baert, K Sartor (eds), Medical Radiology. Diagnostic Imaging, Springer, Berlin etc, 2006, 146-152
19. Vaidya P, N Finningan. Atheroembolic kidney disease, 2021, https://www.nobi.nlm.nih.gov/books/NBK422417
20. Wang X, M Garrett. Nephron number, hypertension, and CKD: physiological and genetic insight from humans and animal models, Physiol Genomics, 2017, 49, 180-192
21. Yin WJ, L Zhou, D Li et al. Protective effects of amlodipine pretreatment on contrast-induced acute kidney injury and overall survival in hypertensive patient, Frontiers Pharmacol, 2020, 11, article 44; www.frotiersin.org
