Брой 12/2019
Чл. кор. проф. д-р Ч. Славов д.м.н., д-р Р. Георгиева
Клиника по урология с извършване на специфична дейност по андрология – УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ“ – София
Въведение
Простатният карцином (ПК) е заболяване с неоспоримо значение, поради високата заболеваемост и смъртност. Въпреки широко разпространеното, дори в медицинските среди, твърдение, че пациентите с ПК ще загинат “с него, а не от него“, истината е, че той се нарежда на второ място по смъртност при мъжете след белодробния карцином1. Актуалната заболеваемост и смъртност за страната възлизат съответно на 5678 и 1032 случая за 2018 г, бележеща тенденция за бавно, но стабилно увеличение в сравнение с предходни години.
В България ПК заема 17% от всички новооткрити немеланомни неопластични заболявания при мъже между 60-74 г и 28% при мъже над 75 г като 5-годишната преживяемост се регистрира в едва 53% от случаите , в сравнение с тази в САЩ – 96% и Северна Европа 86%.
Етиологията на простатния карцином е неясна. Рисковите фактори според възможността за въздействие върху тях могат да се разделят на два вида – конституционни и фактори на средата. Към първите спадат: възраст, фамилна обремененост2, расова принадлежност. Втората включва фактори, подлежащи на промяна – диета, физическа активност, телесно тегло, прием на медикаменти и др. След откриване на повече от 100 локуси и асоциативнни връзки в генома на карцинома на простатната жлеза се налага и генетичната предиспозиция на този вид тумор3.
Диагностика
ПК е от тези заболявания, при които анамнестичните данни нямат особена диагностична стойност, поради липсата на съществени клинични оплаквания, особено в ранните (орган – ограничени) фази на болестта. Наличието на симптоматика, най-често асоциирано със съпътстващо доброкачествено уголемяване на жлезата (ДПХ), се изразява в затруднено уриниране, никтурия, дизурия и хематурия. Локално авансиралият процес може да се презентира като обструктивна уропатия и оток на долни крайници. Близо 10% от мъжете дебютират с признаци на генерализиран процес – влошаване на общото състояние, редуциране на тегло, болки по костите, патологични фрактури и миелопатия. Това наложи въвеждането на протоколи за ранната диагностика и своевременно лечение на тези пациенти.
Изследването на туморния маркет (простата – специфичен антиген -ПСА) като скринингов метод е тема, предизвикваща множество дискусии. От една страна, на този етап не съществува друг неинвазивен метод за ранна икономически съобразена диагностика. От друга страна, масовото му приложение може да доведе до свръхдиагностициране и съответно свръхлечение на пациенти. На този етап Европейското урологично дружество препоръчва изследването на ПСА да започне на възраст 50 г (45 при наличие на фамилна обремененост). В зависимост от възрастта, стойностите на ПСА, индикиращи необходимостта от допълнително уточняване, са представени в таблица 1. Скоростта на увеличаване на маркера също трябва да се взима предвид при оценката на вероятността за наличен малигнен процес. Чувствителността на метода е 65%, а специфичността – 47%.
Ограниченията на този биомаркер изхождат от факта, че той е „орган“, а не „карцином“ специфичен, т.к. той се произвежда както в нормалните, така и в малигнените простатни клетки. При наличие на „дразнител“, оказващ влияние върху тъканта, се наблюдава увеличение на количеството ПСА в кръвта. Следва да се знае, че фалшиво позитивните резултати от ПСА са между 20% и 40 %.Това се наблюдава при уроинфекции, простатит, ДПХ, остра ретенция на урина, катетеризация, конкременти в пикочния мехур и др. Същият ефект се наблюдава и при механични стимули в перинеалната област – колоездене4, травми, простатен масаж, ректално туширане и др.
Особено внимание се изисква при пациенти, претърпели оперативно лечение на ДПХ – отворена аденомектомия и трансуретрална резекция на жлезата (ТУРП). След транзиторно постоперативно покачване на стойностите на ПСА те постепенно се нормализират, достигайки нормални стойности между 3-ти и 6-ти месец. След този период е необходимо възобновяване на скрининговите мероприятия.
Тъй като мнозинството от простните аденокарциноми водят началото си от периферната зона на жлезата, заболяването има характерна палпаторна находка, лесно установима при извършване на дигитално ректално изследване (ДРИ). То e незаменима част от физикалното изследване на пациентите, предоставящо важна информация за размерите, формата, повърхността, консистенцията и наличието на възли и неравности, които биха могли да бъдат потенциални неопластични огнища. Въпреки своята ключова роля в откриването и стадирането на ПК, ДРИ е неоспоримо субективен метод с висока специфичност (над 90%), но ниска чувствителност (28%), фалшиво позитивни и негативни резултати, съответно 58 и 16%.5
Повишени стойности на ПСА, заедно със съмнителната находка при последващо ДРИ, са индикации за извършване на простатна биопсия (ПБ). Златен стандарт е извършването на ПБ под ехографски контрол. Достъпът може да е ректален (най-често), или перинеален. В практиката все повече навлиза извършването ЯМР насочена биопсия – fusion biopsy. Наличието на негативен резултат от биопсичното изследване не може изцяло да отхвърли наличието на малигнен процес. При персистиране на високите стойности на ПСА, и особено при увеличаващи се такива, или при наличие на палпаторна находка, е необходимо извършването на повторна биопсия. При наличие на хистологично потвърждение на простатния карцином се пристъпва към уточняване на степента на прогресия.
Част от предоперативното стадиране на болестта е използването на мултипараметрична магнитнорезонансна томография (mpMRI, МРТ), с цел откриване на локално авансиране, както и извършването на костна сцинтиграфия за изключване на костни метастази. Магнитно-резонансният образ на постоперативните изменения при простатната биопсия (кръвоизливи, възпаление и исхемизиране на тъканта) наподобява този на клетъчно-пролиферативен процес. Това налага спазването на интервал от 6 до 8 седмици между процедурата и провеждането на МРТ.
Нови методики като Галий-68 PSMA PET/CT сканирането показват обещаващи резултати и постепенно се налагат като златен стандарт в предоперативното стадиране на ПК, както и в терапевтичното проследяване на този тип пациенти7.
Предоперативното стадиране на ПК се базира на гореописаните фактори – ПСА, ДРИ, хистологичен резултат, МРТ и костна сцинтиграфия. Въз основа на това пациентите се разделят на няколко рискови групи:
1. Нисък риск локализиран – ПСА под 10ng/mL и Gleason < 7 (ISUP1) и cT1-2a; 2. Среден риск локализиран – ПСА 10 – 20ng/mL или Gleason 7 (ISUP 2/3) или Т2b; 3. Висок риск локализиран – ПСА над 20ng/mL или Gleason >7 (ISUP 4 /5) или Т2с;
4. Локално авансирал – всеки ПСА, всеки Gleason при Т3-4 или N+.
За всяка от гореописаните групи съществува утвърден начин на поведение, което би довело до най-ползотворни резултати.
Все по-голямо приложение намират т.нар генетични панели и изследвания за мутация в гените – BRCA1 и BRCA2. Изследванията на полигенен сбор (PHS polygenic hazard score) може да определи началото на агресивност на процеса и да се подходи индивидуално3.Това са елементите на персонализираната и прецизирана медицина, набираща все по-голяма скорост в съвременната медицинска практика7.
Лечение
Едно от първите решения относно лечението на пациент с новооткрит ПК е дали наистина има нужда от такова. Две от стратегиите – активно проследяване и изчаквателно наблюдение, се базират на разбирането, че множество от пациентите с ПК няма да се облагодетелстват от едно агресивно поведение, като се вземе предвид отношението риск/вреда.
Активно проследяване се прилага при пациенти с нисък риск и очаквана продължителност на живота над 10 години, като алтернатива на оперативния подход. При него се цели максималното отлагане на дефинитивно лечение (хирургично или лъчетерапия), с цел избягване на негативните усложнения от тези подходи. Поведението при него включва изследване на ПСА, ДРИ и извършването на повторни простатни биопсии. Все още няма консенсус за оптималния интервал между контролните изследвания.
Изчаквателното наблюдение има палиативна цел – при него се цели облекчаване на симптомите на ПК. Прилага се при пациенти с локализирано заболяване и очаквана продължителност на живота под 10 години, които не са подходящи за лечение, с цел ерадикация.6
Оперативно лечение
Бихме могли да го разделим на две основни групи в зависимост от целта на терапията – излекуване (радикална простатектомия) или палиативно (дезобструктивна ТУРП).
Радикалната простатектомия (РП) е поведение, целящо дефинитивно излекуване, запазвайки континенцията и по възможност потентността. Може да бъде предложена както като самостоятелна форма на лечение, така и като част от мултимодална терапия. Идеалните кандидати за РП са пациенти с локализиран процес и очаквана продължителност на живота над 10 години, независимо от рисковата група. Възможно е да бъде приложена и при високо селектирани пациенти с локално авансирало заболяване. При нискорискови пациенти с малка вероятност за екстракапсуларно разпространение се цели съхраняване на съдово-нервния сноп, с цел запазване на еректилната функция на пациентите. РП може да бъде извършена и след лъчетерапия при неуспешен контрол на болестта, въпреки увеличените рискове от усложнения, дължащи се на нововъзникналите тъканни промени.
1. Отворена „класическа“ простатектомия – техническото изпълнение на класическата ретропубична РП е описано и добре известно. Основно предимство на този метод е, че може да се използва при жлези с голям обем. Това най-често е необходимо, когато, наред с карцинома, е налице и напреднала доброкачествена хиперплазия. Тактилното усещане по време на операцията и възможността за конвертиране на техниката при необходимост са неоспорими предимства и част от причините ОРП да персистира като златен стандарт, спрямо който се измерва успеха на новите технологично подпомогнати методики.
2. Лапароскопска и робот-асистирана простатектомия – минимално инвазивни методи, набиращи все по-голяма популярност. Поради високата специфичност на методите и ограниченото им приложение в определени клинични центрове на този етап няма достатъчно достоверни метаанализи, сравняващи минимално инвазивните с ОРП.
Към настоящия момент не съществува консенсус за „правилен“ оперативен подход. Множество проучвания сравняват отворена, лапароскопска и робот-асистирана простатектомия, без да има данни за категорично предимство при някой от методите.9,10,
За момента най-ключовият фактор за избор на оперативен подход, с максимално благоприятен резултат, е опитът на оператора.
Трансуретралната резекция на простатната жлеза (ТУРП) е оперативен метод, обикновено резервиран за лечение на доброкачествената простатна хиперплазия. В контекста на простатен карцином тя намира приложение при лечение на едно от усложненията на същия – субвезикална обструкция. По характер тя е палиативна циторедуктивна терапия, позволяваща подобряване качеството на живот.
Други хирургични методи са:
Криохирургия – минимално инвазивен метод, при който в простатната жлеза се въвеждат метални сонди, които изстудяват до –180° С, водейки до необратими увреди в простатната тъкан. Кандидати за крихирургия са пациенти с ПСА под 20 ng/mL и оценка по Gleason <7. Обемът на жлезата не трябва да надвишава 40мл. Усложненията след криохирургия включват: eректилна дисфункция (до 90%), инконтиненция (5%), болки в тазово дъно (1.4%), ретенция на урина (2%). На този етап няма достатъчно данни за онкологичните резултати на метода.
Високоинтензитетен фокусиран ултразвук, предизвикващ разрушаване на тъкани, посредством механични и термални ефекти, известни като кавитация. Цел на процедурата е да се предизвика нагряване на малигнената тъкан до 65° С, при което се постига коагулационна некроза. Няма солидни научни доказателства за дългосрочен ефект.
Двустранна орхиектомия – прилага се при метастатично разпространение на ПК, с цел постигане на андрогенна блокада. Предимства на метода са неговата бързина и редките локални усложнения. Може да се комбинира с допълнително прилагане на антиандрогени към хирургичната кастрация – концепция, позната като пълна (тотална или максимална) андрогенна блокада, стимулираща апоптозата на простатните клетки. Хирургичната кастрация е златен стандарт за андрогенна блокада при ПК, с която се сравняват всички останали видове хормонотерапия.
Лъчелечение
Също като радикалната простатектомия, лъчетерапията (ЛТ) може да бъде приложена както като самостоятелен метод за лечение на ПК, така и в контекста на мултимодален подход в комбинация с РП и хормонотерапия. Разделя се на два основни вида – дефинитивна перкутанна лъчетерапия (ДЛТ) и трансперинеална брахитерапия, която от своя страна може да бъде с ниска мощност на дозата (перманентна интерсициална брахитерапия) и с висока мощност на дозата (временни импланти). Последната дава висок процент на усложнения в околните тъкани и органи – уретрални структури, микционно-дизурични оплаквания, инконтиненция, еректилна дисфункция и повишен риск от развитие на неоплазми на ректум/пикочен мехур.
ЛТ се прилага и след РП при неблагоприятен резултат от трайния хистологичен препарат (позитивни хирургични граници), или при наличие на биохимичен рецидив, т.нар. “salvage”, или спасителна ЛТ. При пациенти със среден и висок риск се прилага в комбинация с неадювантна /адювантна хормонотерапия. Резултатите от ЛТ са сходни с тези при радикалната простатектомия.
Хормонотерапия
Хормонотерапията (ХТ) се базира на разбирането, че простатният карцином е хормонозависим тумор, чийто растеж се стимулира от андрогените. По тази причина с прилагането на андроген-потискаща терапия ние постигаме забавяне на растежа, а в някои случаи регрес на неопластичния процес. ХТ може да се прилага или като монотерапия, или в комбинация с други методи (неоадювантна и адювантна). Първата се използва при симптоматични или високорискови пациенти, неподлежащи на оперативно лечение/лъчетерапия.
Неоадювантната ХТ се прилага 3 до 6 месеца преди оперативна намеса/лъчетерапия. Адювантната хормонотерапия се прилага след дефинитивно лечение при пациенти със среден и висок риск за екстракапсулно разпространение на болестта или при наличие на биохимична прогресия (повишаването на ПСА след радикално лечение).
Препаратите, които се използват се разделят на антиандрогени (Apalutamide, Biclutamide, Enzalutamide), ЛХРХ антагонисти (Degarelix) или ЛХРХ агонисти (Leuprolide, Goserelin ), като последните са най-широко използвани. Приложението на тези препарати е инжекционно на 1-, 2- ,3-, 6-месечни или едногодишни интервали. След първоначалното приложение на агонистите се наблюдава вид обостряне на симптоматиката, т.нар. “flare up” феномен, – костни болки, невъзможност за уриниране, бъбречна недостатъчност, компресия на гръбначния мозък , дължащи се на преходното повишаване на нивата на тестостерон. Съвременните схеми на лечение включват започването на антиандрогени преди прилагането на ЛХРХ агонисти, с цел избягване на описаните странични ефекти.
Кастрация-резистентен простатен карцином
Като кастрация-резистентен простатен карцином (КРПК) се определя тумор, който продължава да се развива, въпреки андроген-отнемащата терапия. Критериите за КРПК са: нива на тестостерон под 1.7 nmol/L , 3 регистрирани повишаващи се с по 50% нива на ПСА, изследвани през 1 седмица и/или поява на нови метастази. КРПК може да бъде разделен на неметастатичен и метастатичен. Поведението при КРПК включва няколко терапевтични подхода. Като първа линия на терапия се включват aнтиандрогени от ново поколение, дори и преди появата на метастази – Abiraterone , Enzalutamide. Както втора линия на лечение се прилага химиотерапия с Docetaxel или Cabazitaxel. Приложението на имунотерапия под формата на противотуморна ваксина – Sipuleucel-T също влиза в съображение. С цел костна протекция се препоръчва използване на Бифосфонати и моноклонални антитела.
Заключение
Простатният карционом е заболяване без ясна етиология, но с ясна зависимост от възрастовата група. Тенденциите за увеличаване на очакваната продължителност на живот поставя необходимостта за ранна диагностика, преди първите клинични прояви на болестта. Наличието на множество подходи позволява изготвянето на пациент-ориентиран терапевтичен план на поведение, максимално запазване качеството на живот и постигане на над 90% карцином специфична преживяемост повече от десет години.
1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin 2016;66:7-30
2. Seibert Tyler M, Fan Chun Chieh, Wang Yunpeng, Zuber Verena, Karunamuni Roshan, Parsons J Kellogg et al. Polygenic hazard score to guide screening for aggressive prostate cancer: development and validation in large scale cohorts BMJ 2018; 360 :j5757
3. Mejak, S.L., Bayliss, J., and Hanks, S.D. (2013). Long distance bicycle riding causes prostate‐specific antigen to increase in men aged 50 years and over. PLoS One 8: e56030.
4. Daniel Jones, Charlotte Friend, Andreas Dreher, Victoria Allgar, and Una Macleod The diagnostic test accuracy of rectal examination for prostate cancer diagnosis in symptomatic patients: a systematic review
5. .Gosselaar, C., Roobol, M.J., Roemeling, S., andSchroder, F.H. (2008). The role of the digital rectal examination in subsequent screening visits in the European randomized study of screening for prostate cancer (ERSPC) Rotterdam. Eur. Urol. 54: 581–588.
6. Kumaraswamy G Kallur, Prashanth G Ramachandra, Krishnappa Rajkumar, Shivakumar S Swamy, Indiresh Desai, Clinical Utility of Gallium-68 PSMA PET/CT Scan for Prostate Cancer
7. Den, R. B.,et al 2016 Prostate cancer and prostatic diseases, 19(4), 374–379;Hyung L. Kim et al 2019,Prostate Cancer and Prostatic Diseases vol22,399–405
8. Schumacher, F. R., Al Olama, A. A., Berndt, S. I., Benlloch, S., Ahmed, M., Saunders, E. J., … & Goh, C. (2018). Association analyses of more than 140,000 men identify 63 new prostate cancer susceptibility loci. Nature genetics, 50(7), 928.
9. .Hanan Goldberg, MD, Urologic Oncology Fellow (SUO), University of Toronto, Princess Margaret Cancer Centre GoldbergHanan at The 15th Meeting of the EAU Section of Oncological Urology ESOU18 – January 26-28, 2018 – Amsterdam, The Netherlands
10. Robot-assisted laparoscopic prostatectomy versus open radical retropubic prostatectomy: 24-month outcomes from a randomised controlled study Geoffrey D Coughlin, FRACS John W Yaxley, FRACSProf Suzanne K Chambers, PhD Stefano Occhipinti, PhD Prof Hema Samaratunga, FRCPA Leah Zajdlewicz, MorgPsych
11. Robot-assisted radical prostatectomy vs laparoscopic and open retropubic radical prostatectomy: functional outcomes 18 months after diagnosis from a national cohort study in England Julie Nossiter, Arunan Sujenthiran, Susan C Charman, Paul J Cathcart, Ajay Aggarwal, Heather Payne, Noel W Clarke & Jan van der Meulen
