Брой 12/2019
Гл. ас. д-р С. Рангелов, д.м.
Катедра спешна медицина, Клиника по урология с андрологична насоченост УМБАЛ “Царица Йоанна – ИСУЛ” АД, София, Медицински Университет – София
Въпреки успехите, постигнати през последните години в диагностиката и лечението, инфекциите на пикочните пътища (ИПП) продължават да бъдат една от най-важните теми на съвременната урология и медицината като цяло.
За да разберем този проблем, достатъчно е да се запознаем с епидемиологията на ИПП. Според данните, получени в САЩ, ИПП ежегодно водят до 7 милиона посещения при лекари и повече от 1 милион спешни повиквания. Тази група заболявания е лидер сред вътреболничните инфекции, като представлява около 40% от общия им брой. Предвид тези показатели не е изненадващо, че повече от 2 милиарда долара се изразходват в Съединените щати годишно за лечение на ИПП.
Разпространението на ИПП в България е около 1000 случая на 100 000 население годишно.
Понятието ИПП се разбира като присъствие на някои микроорганизми в пикочните пътища, които обикновено са стерилни. Традиционно ИПП се разделят в зависимост от местоположението на инфекциозния и възпалителен процес – в пикочния мехур (цистит), бъбреците (пиелонефрит), или само в урината (бактериурия), както и от наличието или отсъствието на клинични прояви (симптоматични и безсимптомни ИПП). При някои пациенти с развитие на ИПП с нормални пикочни пътища заболяването се счита за неусложнено, докато ако пациентът има функционални или структурни аномалии, ИПП се считат за усложнени (вродени малформации, заболявания на пикочно-половата система, камъни, поставени по някаква причина катетри или стентове и др.). Под асимптоматична бактериурия се разбира откриването на високо съдържание на бактерии в урината при липса на каквито и да било клинични признаци на заболяването. Диагнозата на повтарящи се ИПП се установява в случай на развитие на 3 или повече епизода в рамките на 12 месеца.
Връщайки се към епидемиологията на ИПП, първо трябва да се отбележи, че тази група заболявания значително (приблизително два пъти) засяга по-често жените [1], а при деца под 6-годишна възраст това съотношение е още по-голямо при 3: 1 [6]. Като цяло, преди да навърши 24 години, една от три жени има поне един епизод на ИПП, а по време на живота 40 до 50% от цялото женско население срещат този проблем. Рискът от ИПП се повишава при пациенти, които често сменят сексуални партньори, както и такива които използват гелове или вагинални диафрагми за контрацепция и при бременни жени.
Епидемиологичните проучвания разкриха и редица други популации, изложени на риск от развитие на ИПП, включително възрастни хора, пациенти с увреждания на гръбначния мозък, захарен диабет, множествена склероза или СПИН, както и хора с вродени малформации на пикочно-половата система. Във всички тези групи има нарушения в притока на урина, увреждане на имунната система или комбинация от тези фактори, които са ключови в патогенезата на развитието на сложен ИПП, които ще бъдат разгледани по-долу.
Най-важният причинител на неусложнения ИПП остава Escherichia coli, открит в приблизително 80% от случаите, и Staphylococcus saprophyticus, което причинява развитието на още 15% от случаите. Много по-малко неусложнени ИПП причиняват Klebsiella, Enterobacter и Proteus spp., както и Enterococci. Що се отнася до сложните ИПП, причината за тяхното развитие често са бактерии, които са изключително редки при неусложнени форми, като Pseudomona aeruginosa и Proteus mirabilis, както и стрептококи от група В. Освен това при усложнени ИПП често се откриват смесени инфекции.
В патогенезата на ИПП ключова роля играе взаимодействието на фактори, свързани с пациента и патогена. Първата група включва гореспоменатите нарушения на оттока на урина, причинени от вродени аномалии, камъни, доброкачествена простатна хиперплазия, уретрални стриктури, неврологични заболявания и др., Както и увреждане на имунната система, което се случва например при пациенти със СПИН, пациенти след трансплантация и други групи пациенти. От голямо значение за развитието на сложни ИПП са чужди тела, разположени в пикочните пътища, катетри и стентове, които са колонизирани от патогенни микроорганизми, допринасящи за развитието на инфекциозен и възпалителен процес. Наследствената склонност към развитието на повтарящи се ИПП, показана в няколко проучвания, може да се обясни със структурните особености на уротелия, но този въпрос не е проучен напълно.
В патогенезата на ИПП ключова роля играе взаимодействието на фактори, свързани с пациента и патогена. Първата група включва гореспоменатите нарушения на потока на урината, причинени от вродени аномалии, камъни, доброкачествена простатна хиперплазия, уретрални стриктури, неврологични заболявания и др., както и увреждане на имунната система, което се случва например при пациенти със СПИН, пациенти след трансплантация и други групи пациенти. От голямо значение за развитието на усложнени ИПП са чужди тела, разположени в пикочните пътища, катетри и стентове, които са колонизирани от патогенни микроорганизми, допринасящи за развитието на инфекциозен и възпалителен процес. Наследствената склонност към развитието на повтарящи се ИПП, показана в няколко проучвания, може да се обясни със структурните особености на уротела, но този въпрос не е проучен напълно.
Сред най-добре проучените фактори, свързани с патогенните причинители, са адхезионните молекули на E. coli. Повечето от тези бактерии имат вирусни адхезивни органели, наречени фимбрии, антиген F или пили. Показано е, че адхезионната молекула FimH, разположена в краищата на фимбриите, директно взаимодейства с уротелните рецептори и допринася за нейното колонизиране с последващо развитие на ИПП[20]. Съществуват и други бактерии, които имат различни и не напълно разбрани механизми на адхезия към уротела. Важен фактор в патогенезата на инфекциите, причинени от Proteus mirabilis, е способността на уропатогенните щамове на последния да произвеждат уреазен ензим, който разгражда уреята до амоняк и въглероден диоксид и води до алкализиране на урината. Последното не само помага за поддържане на инфекциозния процес, но често води до образуването на струвитни камъни.
Трябва да се отбележи, че бактериалните фактори са значително по-важни за развитието на неусложнени ИПП, докато при сложни форми на заболяването на преден план излизат фактори, свързани с пациента.
Диагнозата на ИПП се основава на клиничната картина и анамнеза. Ако има характерна клинична картина на остър неусложнен цистит при жени (дизурия, засилено уриниране, спешно уриниране), по-нататъшното изследване се счита за неподходящо и лечението може да започне незабавно. В същото време при мъжете, както и при наличие на симптоми, показващи усложнен ход или възможността за наличие на други заболявания (таблица 1), е необходимо допълнително изследване. Във всички случаи на ИПП при жените трябва да се установи наличието на вагинален секрет, тъй като този симптом много рядко се среща с цистит и е характерен за вагинит.
Най-важните клинични признаци на остър пиелонефрит са висока температура, слабост и болка в лумбалната област. Често пациентите отбелязват и наличието на дизурични явления, индиректно показващи възходящия характер на разпространението на инфекциозния агент. Важно е да се определи последователността на появата на симптомите във времето, тъй като в случаите, когато първата проява на болестта е била болка, има голяма вероятност от наличие на потенциално опасен и изисква спешна намеса обструктивен пиелонефрит.
Във всички случаи, с изключение на клинично типични епизоди на остър неусложнен цистит при жените, е необходимо да се извърши общ тест за урина, както и урокултура на урината с изследване на чувствителността на идентифицираните микроорганизми към антибактериални лекарства. При пациенти със съмнение за обструктивен пиелонефрит, както и при липса на ефект от предписаната терапия е необходимо ултразвуково изследване. Ултразвуковото сканиране е показано за всички мъже с клинични признаци на ИПП.
Преди да се пристъпи към лечение на ИПП, е необходимо да се спрем на въпроса за резистентността на патогенните микроорганизми към антибактериалните лекарства. Като се има предвид, че лечението на ИПП почти във всички случаи с неусложнен цистит започва емпирично, антибиотичната терапия има несъмнено изключително емпиричен характер. През последните две десетилетия в цял свят се забелязва значително увеличение броя на ИПП с резистентни патогенни щамове. Традиционно резистентността се счита за висока и показва необходимостта да се откаже употребата на лекарство, ако броят на патогените, резистентни към неговото действие, надвишава 15-20%. Според проучвания подобно ниво на резистентност в Северна Америка и Европа е постигнато в случай на ампицилин и ко-тримоксазол, които дълго време се считаха за първата линия на лечение на ИПП. В същото време резистентността към флуорохинолони и нитрофурантоин продължава да е сравнително ниска.
Продължителността на лечението се определя от формата на заболяването. При неусложнен цистит е достатъчен тридневен курс, докато при пиелонефрит и усложнен ИПП продължителността на антибиотичната терапия трябва да бъде най-малко 7-14 дни, а при тежки форми на заболяването лечението трябва да започне с парентерално приложение на лекарства.
Според препоръките на Европейската асоциация по урология (EAU) и Американското общество по инфекциозни болести (IDSA), ко-тримоксазолът е първият избор при лечението на неусложнен остър цистит. и в региони, където чувствителността към него надвишава 15-20% (включително България), лечението трябва да започне с лекарства от групата на флуорохинолоните. Алтернативни лекарства, ефективността на които е по-ниска от горните, са нитрофурантоин и фосфомицин. Лечението на острия пиелонефрит с лека до умерена тежест също трябва да започне с орални флуорохинолони, а за по-тежък ход на заболяването е необходима парентерална терапия (комбинация от аминогликозиди и пеницилини или флуорохинолони), последвана от перорални флуорохинолони.
По този начин флуорохинолоните в момента са по-голямата част от случаите на избор при лечението на ИПП. Механизмът на действие на лекарствата от тази група е свързан с инхибиране на ензима ДНК-гираза (топоизомераза II), което нарушава процеса на копиране на ДНК и води до смъртта на бактериите. Повечето съвременни лекарства от групата на флуорохинолоните имат широк спектър от антибактериални ефекти, обхващащи повечето грам-положителни и грам-отрицателни микроорганизми, както и хламидия, микоплазма и уреаплазма. При лечението на ИПП най-широко се използват норфлоксацин (Нолицин, KRKA), ципрофлоксацин и левофлоксацин. Също така, според тази индикация, ломефлоксацин, гатифлоксацин, еноксацин и офлоксацин са одобрени за употреба. Таблица 2 представя данни за индикациите за използването на различни флуорохинолони при лечението на ИПП. Когато ципрофлоксацин, гатифлоксацин и левофлоксацин се използват при лечението на тежък пиелонефрит, лечението може да започне с парентералната форма, последвана от перорално приложение.
Повечето от нежеланите реакции, които са резултат от приемането на лекарства от групата на флуорохинолон, са леки и включват разстройства на стомашно-чревния тракт, както и много по-рядко срещани лезии на кожата и централната нервна система. Когато спрете да приемате лекарствата, страничните ефекти обикновено изчезват.
Норфлоксацин (Nolitsin, KRKA) заслужава специално внимание, тъй като беше първото лекарство от групата на флуорохинолоните, появили се на пазара през 1984 г. Въпреки дългия период на употреба, той продължава да бъде много популярен както за профилактиката, така и при лечението на ИПП.
Норфлоксацин е високоефективен срещу грам-отрицателни микроорганизми, които са причина за развитието на огромната част от случаите на ИПП. Още първите проучвания на това лекарство показаха, че той превъзхожда ефективността си на много антибиотици (например цефадроксил), традиционно използвани в лечението на ИПП през този период. Норфлоксацин се използва широко и в случаите на продължително лечение на ИПП, което е свързано с неговата добра поносимост. В САЩ това лекарство се препоръчва за независима употреба от жени със симптоми на остър цистит, което показва безопасността на това лекарство.
Както бе споменато по-горе,“традиционните“ лекарства за лечение на ИПП (ко-тримоксазол, амоксицилин, нитрофурантоин, цефалексин) вече са загубили водещото си положение спрямо флуорохинолоните, но в някои случаи те все още могат да се използват. В светлината на повишената резистентност към ко-тримакозозол, трябва да се отбележи, че нитрофурантоинът продължава да бъде високоефективен при лечението на остър цистит (когато се използва, продължителността на лечението трябва да бъде най-малко 7 дни). Чувствителността на патогенните щамове при ИПП към комбинацията на амоксицилин с клавуланова киселина също е висока, обаче такива лекарства са сравнително скъпи. И накрая, удобно свойство на фосфомицин е възможността за единична доза, но ефективността на това лекарство е по-ниска от тази на флуорохинолоните и „традиционните“ средства.
Тежестта на заболяването се установява въз основа на клинични и лабораторни данни. Както беше посочено по-рано, продължителността на лечението на острия пиелонефрит в повечето случаи е най-малко 7-14 дни. Трябва също така да се подчертае още веднъж, че при наличието на обструкция и нарушен отток на урината от бъбрека, първата и най-важна стъпка в лечението на остър пиелонефрит е елиминирането на обструкцията, постигнато чрез нефростомия или поставяне на уретерален стент.
При лечението на бременни жени се дава предпочитание на b-лактамните препарати (амоксицилин с клавуланова киселина или цефалексин за остър цистит и цефтриаксон за остър пиелонефрит). В случай на непоносимост към лекарства от тази група е възможно да се предпише нитрофурантоин, фосфомицин или ко-тримоксазол. Трябва да се отбележи, че последният е противопоказан през първия триместър на бременността.
Значителен интерес е фокусиран върху проблема с повтарящи се ИПП при жени, които се наблюдават при 20% от пациентите, които някога са страдали от остър цистит. В 90% от случаите повтарящите се ИПП се дължат на реинфекция и в 10% те са истински рецидив. Този проблем има силно изразено отрицателно въздействие върху качеството на живот на пациентите и води до значителни разходи за лечение.
Основен проблем при лечението на пациенти с повтарящи се ИПП е предотвратяването на рецидив. В първия етап е необходимо да се елиминират възможните рискови фактори обсъдени по-горе, особено контрацепцията, използвайки гелове и вагинални диафрагми. Изследвана е и възможността за използване на натурални продукти, предимно сок от червена боровинка. Въпреки факта, че според едно от проучванията сред пациентите, приемащи сок от червена боровинка, има леко намаление на честотата на рецидивите, според повечето експерти понастоящем подобна профилактика не може да се счита за научно обоснована.
Следващата стъпка е назначаването на превантивна антибактериална терапия. Най-често се използва продължителна терапия с ниски дози лекарства и посткоитална профилактична терапия. Последната се използва, ако има ясна връзка между развитието на епизоди с ИПП и сексуалната активност на болните. Данните за лекарствата, използвани за дългосрочната профилактична терапия, са представени в таблица 4. Продължителността на терапията обикновено е от 6 до 12 месеца, но в някои случаи може да бъде удължена до 2–5 години. По време на профилактичния прием на лекарства честотата на епизодите с ИПП намалява с 90–95%, но до 50% от жените съобщават за повторни епизоди през първите 3 месеца след прекратяването на това лечение.
Обещаваща посока е използването на имунизация при пациенти с рецидивиращ ИПП. Като ваксина е възможно да се използват мъртви патогени или техните елементи, предимно адхезивни молекули, които се използват орално и вагинално. Няколко проучвания показват, че подобна ваксинация може да намали честотата на UTI епизоди, но ефектът й все още е по-нисък от антибактериалната профилактика, във връзка с което трябва да се отбележи, че въпреки постигнатите успехи, този метод продължава да се изучава.
Проблемът с ИПП при възрастни хора (хора на възраст над 65 години) във връзка с редица характеристики, свързани с клиничния курс, диагнозата и лечението, заслужава специално внимание.
Като цяло ИПП са втората най-често срещана форма на инфекциозно заболяване в тази група, отстъпвайки само на респираторните инфекции. Рискът от развитие на ИПП се увеличава при възрастните хора, които са с голям брой съпътстващи заболявания, както и при жените с катетри и уринарна инконтиненция. В етиологичната структура на ИПП при възрастните хора E. coli играе много по-малка роля (<50%) в сравнение с по-младата популация; в същото време грам-положителните патогени, предимно ентерококи, са много по-чести. В много случаи има смесена инфекция. Очевидно е, че при възрастните хора е много по-вероятно да се появят усложняващи фактори, а именно заболявания, които водят до нарушен дебит на урината, поради което се явяват значително по-голям брой ИПП.
Изключително важна характеристика на диагнозата ИПП при възрастни хора е, че откриването на пиурия и бактериурия не е достатъчно за установяване на диагноза. Много възрастни хора съобщават за нарушения на уринирането, причинени от неинфекциозни фактори, (например доброкачествена хиперплазия на простатата) и затова във всички случаи, особено при наличие на атипични прояви (делириум, болка), преди да се установи диагноза ИПП, е необходимо да се изключат наличието на потенциално по-сериозни заболявания (предимно неврологични и кардиологични).
Лечението на ИПП при възрастни хора трябва да бъде по-дълго отколкото при по-млади пациенти и трябва да бъде поне 10 дни при жените и 14 дни при мъжете. Най-предпочитаните лекарства са флуорохинолоните, чието предназначение е особено оправдано при мъжете, поради доброто проникване в тъканта на простатата. Съществено обстоятелство е, че при пациенти в напреднала възраст безсимптомната бактериурия не е показание за лечение.
По този начин, въпреки значителните усилия, насочени към изучаване на етиологията, патогенезата, диагностиката, профилактиката и лечението на ИПП, тази група заболявания продължава да бъде изключително належащ проблем. Въпреки че спектърът на неусложнени ИПП патогени продължава да е относително постоянен, в световен мащаб се наблюдава увеличаване на резистентността към традиционните лекарства за лечение на ИПП. В тази връзка препаратите от групата на флуорохинолоните, сред които норфлоксацин (Nolitsin, KRKA), излязоха на преден план при лечението на ИПП. Въпреки продължителната употреба, те остават важни както за лечение, така и за превенция.
Книгопис:
1. Schappert SM. Ambulatory care visits to physician offices, hospital outpatient departments, and emergency departments: United States, 1997. Vital Health Stat 13. 1999; 143: 1–39.
2. Stamm WE. Scientific and clinical challenges in the management of urinary tract infections. Am J Med 113 (1A): 1S–4S.
3. Rosenberg M. Pharmacoeconomics of treating uncomplicated urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents. 1999; 11: 247–251.
5. Gonzalez CM, Schaeffer AJ. Treatment of urinary tract infection: what’s old, what’s new, and what works. World J Urol. 1999; 17: 372–382.
6. Winberg J, Bergstron T, Jacobsson B. Morbidity, age and sex distribution: recurrences and renal scarring in symptomatic urinary tract infection in childhood. Kidney Int Suppl. 1975; 3 (suppl): S101–S106.
7. Foxman B, Barlow R, d’Arcy H, et al. Urinary tract infection: estimated incidence and associated costs. Ann Epidemiol. 2000; 10: 509–515.
8. Kunin CM. Urinary tract infections in females. Clin Infect Dis. 1994; 18: 1–12.
9. Scholes D, Hooton TM, Roberts DL, et al. Risk factors for recurrent urinary tract infection in young women. J Infect Dis. 2000; 182: 1177–1182.
10. Foxman B, Frerichs RR. Epidemiology of urinary tract infection. I. Diaphragm use and sexual intercourse. Am J Public Health. 1985; 75: 1308–1313.
11. Fihn SD, Boyko EJ, Normand EH, et al. Association between use of spermicide–coated condoms and Escherichia coli urinary tract infection in young women. Am J Epidemiol. 1996; 144: 512–520.
12. Foxman B. Epidemiology of urinary tract infections: incidence, morbidity, and economic costs. Am J Med 113 (1A): 5S–13S.
13. Stamm WE, Hooton TM. Management of urinary tract infections in adults. N Engl J Med. 1993; 329: 1328–1334.
14. Hooton TM. Practice guidelines for urinary tract infections in the era of managed care. Int J Antimicrob Agents. 1999; 11: 241–245.
15. Munoz P, Llancaqueo A, Rodriguez–Creixems M, et al. Group B streptococcus bacteremia in nonpregnant adults. Arch Intern Med. 1997; 157: 213–216.
16. Smith PW, Seip CW, Schaefer SC, Bell–Dixon C. Microbiologic survey of long–term care facilities. Am J Infect Control. 2000; 28: 8–13.
17. Krieger JN. Urinary tract infections: what’s new? J Urol 2002; 168: 2351–2358.
18. Пытель Ю.А., Золотарев И.И.. Неотложная урология. М.: Медицина, 1985.
19. Schaeffer AJ, Rajan N, Cao Q, et al. Host pathogenesis in urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents. 2001; 17: 245–251.
20. Guyer, D. M., Gunther, N. W., 4th and Mobley, H. L.: Secreted proteins and other features specific to uropathogenic Escherichia coli. J Infect Dis 2001; 183 (suppl.): S32–S35.
21. Saint S, Scholes D, Fihn SD, Farrell RG, Stamm WE. The effectiveness of a clinical practice guideline for the management of presumed uncomplicated urinary tract infection in women. Am J Med. 1999; 106: 636–641.
22. Komaroff AL, Pass TM, McCue JD, Cohen AB, Hendricks TM, Friedland G. Management strategies for urinary and vaginal infections. Arch Intern Med. 1978; 138: 1069–1073.
23. Warren JW, Abrutyn E, Hebel JR, Johnson JR, Schaeffer AJ, Stamm WE. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Infectious Diseases Society of America (IDSA). Clin Infect Dis. 1999; 29: 745–758.
24. Wright SW, Wrenn KD, Haynes ML. Trimethoprim–sulfamethoxazole resistance among urinary coliform isolates. J Gen Intern Med. 1999; 14: 606–609.
25. Gupta K, Sahm DF, Mayfield D, Stamm WE. Antimicrobial resistance among uropathogens that cause community acquired urinary tract infections in women: a nationwide analysis. Clin Infect Dis. 2001; 33: 89–94.
26. Рафальский В.В., Страчунский Л.С., Кречикова О.И. и соавт. Резистентность возбудителей амбулаторных инфекций мочевыводящих путей по данным многоцентровых микробиологических исследований UTIAP–I и UTIAP–II. Урология 2004; №2: 13–17.
27. Gobernado M, Valdes L, Alos JI, et al. Antimicrobial susceptibility of clinical Escherichia coli isolates from uncomplicated cystitis in women over a 1–year period in Spain. Rev Esp Quimioterap. 2007; 20: 68–76.
28. Naber, K. G., Bergman, B., Bishop, M. C., et al. EAU guidelines for the management of urinary and male genital tract infections. Urinary Tract Infection (UTI) Working Group of the Health Care Office (HCO) of the European Association of Urology (EAU). Eur Urol. 2001; 40: 576–588.
29. Nickel JK. Management of urinary tract infections: historical perspective and current strategies: part 2 – modern management. J Urol. 2005; 173: 27–32.
30. Bertino J, Fish D. The safety profile of fluoroquinolones. Clin Ther. 2000; 22: 798–817.
31. Goettsch W, van Pelt W, Nagelkerke N, et al. Increasing resistance to fluoroquinolones in Escherichia coli from urinary tract infections in the Netherlands. J Antimicrob Chemother. 2000; 46: 223–228.
32. Miano L, Goldoni S, Tubaro A, et al. Review of norfloxacinin lower urinary tract infections. Eur Urol. 1990; 17(suppl 1): 13–18.
33. Sandberg T, Englund G, Lincoln K, Nilsson LG. Randomised double–blind study of norfloxacin and cefadroxil in the treatment of acute pyelonephritis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1990; 9: 317–323.
34. Schaeffer AJ, Stuppy BA. Efficacy and safety of self–start therapy in women with recurrent urinary tract infections. J Urol. 1999; 161: 207–211.
35. Hooton TM, Stamm WE. Diagnosis and treatment of uncomplicated urinary tract infection. Infect Dis Clin North Am. 1997; 11: 551–581.
36. Patel SS, Balfour JA, Bryson HM. Fosfomycin tromethamine. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy as a single dose oral treatment for acute uncomplicated lower urinary tract infections. Drugs. 1997; 53: 637–656.
37. Delzell JE Jr, Lefevre ML. Urinary tract infections during pregnancy. Am Fam Physician. 2000; 61: 713–721.
38. Nicolle LE. Urinary tract infections: traditional pharmacologic therapies. Am J Med. 2002; 113(1A): 35S–44S.
39. Kontiokari T, Sundqvist K, Nuutinen M, Pokka T, Koskela M, Uhari M. Randomised trial of cranberry–lingonberry juice and Lactobacillus GG drink for the prevention of urinary tract infections in women. BMJ 2001; 322: 1571.
40. Uehling DT, Hopkins WJ, Balish E, Xing Y, Heisey DM. Vaginal mucosal immunization for recurrent urinary tract infection: phase II clinical trial. J Urol. 1997; 157: 2049 –2052.
41. Roberts JA, Kaack MB, Langermann S. FIMCH vaccine against a pyelonephritic E. coli. J Urol. 2001; 165 (suppl.): 6 (abstract 27)
42. Uehling DT, Hopkins WJ, Beierle LM, Kryger JV, Heisey DM. Vaginal mucosal immunization for recurrent urinary tract infection: extended phase II clinical trial. J Infect Dis. 2001; 183 (suppl.): S81–S83.
43. Ruben FL, Dearwater ST, Norden CW. Clinical infections in the noninstitutionalized geriatric age group: methods utilized and incidence of infections. Am J Epidemiol. 1995; 141: 145–157.
44. Nicolle LE. Urinary infections in the elderly: symptomatic or asymptomatic? Int J Antimicrob Agents. 1999; 11: 265–268.
45. Hamilton–Miller JMT. Issues in urinary tract infections in the elderly. World J Urol. 1999;17:396–401.
46. Ouslander JG, Schapira M, Schnelle JF, Fingold S. Pyuria among chronically incontinent but otherwise asymptomatic nursing home residents. J Am Geriatr Soc. 1996; 44: 420–423.
47. Tzias V, Dontas AS, Petrikkos G, et al. Three–day antibiotic therapy in bacteriuria of old age. J Antimicrob Chemother. 1990; 26: 705–711.
48. Loeb M, Simor AE, Landry L, et al. Antibiotic use in Ontario facilities that provide chronic care. J Gen Intern Med. 2001; 16: 376–383.
