Към съдържанието
  • За нас
  • За реклама
  • За автори
  • Етични норми
  • Контакти
  • Политика GDPR
    Количка 0
    Facebook
    GPNews
    • Начало
    • ИзданияРазширяване
      • 2025
      • 2020 – 2024Разширяване
        • 2024
        • 2023
        • 2022
        • 2021
        • 2020
      • 2015 – 2019Разширяване
        • 2019
        • 2018
        • 2017
        • 2016
        • 2015
      • 2010 – 2014Разширяване
        • 2014
        • 2013
        • 2012
        • 2011
        • 2010
      • 2005 – 2009Разширяване
        • 2009
        • 2008
        • 2007
        • 2006
        • 2005
      • 2000 – 2004Разширяване
        • 2004
        • 2003
        • 2002
        • 2001
        • 2000
    • СъбитияРазширяване
      • Предстоящи събития
      • Конгресен календар
    • Новини
    • СтатииРазширяване
      • АГ и неонатология
      • Алергология
      • В света на вирусите
      • Гастроентерология
      • Дерматология и козметика
      • Ендокринология
      • Кардиология
      • Неврология и психиатрия
      • Онкология
      • Офталмология
      • Педиатрия
      • Ревматология и ставни заболявания
      • Тест по клиничен случай
      • УНГ и белодробни болести
      • Урология и нефрология
      • Хранене, диететика, метаболизъм
      • Нашето интервю
      • Природата учи
      • Историята учи
      • Други
    • Абонамент
    Количка 0
    Facebook

      GPNews
      ПОСЛЕДНИ НОВИНИ
      • На първо четене: Частните болници да провеждат обществени поръчки за лекарства
      • Според анализ на БАПЗГ: Два пъти по-малко от необходимото са медсестрите в болниците ни
      • Ваксина срещу херпес зостер намалява риска от сърдечни заболявания с 8 години
      • Лекари убийци в България няма: БЛС за починалите деца от Пловдив и Ботевград
      • 5 май – Световен ден на хигиената на ръцете
      В къщи / Урология и нефрология / Терапия на метастатичния бъбречен карцином

      Терапия на метастатичния бъбречен карцином

      отGP News публикувано на 01.08.200613.09.2022 Урология и нефрология
      бъбрек

      Брой 8/2006

      Доц. К. Нейков
      Началник Урологична клиника, НСБАЛО ЕАД

      Бъбречноклетъчният карцином е около 2% от всички ракови новообразувания с повишаваща се честота от около 1,5 5,9 %43>59 и може да се лекува успешно, когато е ограничен в бъбрека и неговата капсула. вероятността за това е в пряка връзка със стадия и степента на туморна дисеминация. Дори когато в процеса са обхванати регионалните лимфни бъзли и бъбречните съдове, значителен процент от болните след нефректомия живеят дълго и вероятно е постигнато излекуване77. Когато са налице далечни метастази, преживяемостта е лоша с изключение на много малка част от болните, при които се предприема изрязване на всички налични туморни огнища. Поради факта, че по-голямата част от болните се диагностицират, когато туморът е все още относително ограничен в бъбрека и под­ходящ за хирургично лечение, приблизително 40 % от болните преживяват 5 години. Понякога болни с локално авансирал тумор на бъбрека преживя­ват няколко години след операция, благодарение на бавния ход на заболяването. Но това се случва рядко. В повечето случаи, след няколко години светъл период, се диагностицират метастази в различни части на тялото. Бъбречноклетъчният карцином е един от редките тумори, при който много рядко може да се наблюдава и спонтанна регресия на единични туморни метастази, най-често белодробни. Това обаче не води до продължителна преживяемост. Хирургичното лечение си остава метод на избор при този вид тумо­ри. Дори при наличие на множествени метаста­зи, оперативното лечение, с отстраняване на първичния тумор като туморредуцираща тера­пия, има локорегионално значение като палиативно средство. Така се намалява болката от притискане на съседни органи и нервни структури, както се намалява и рискът от профузна хематурия. Остава нерешен въпросът с адювантната тера­пия, тъй като бъбречноклетъчният карцином се счита химио и лъчерезистентен.

      Upper dyspeptic syndrome ad

      Химиотерапевтични средства
      Бъбречноклетъчният карцином е резистентен към повечето химиотерапевтични средства, пора­ди множествената лекарствена резистентност, медиирана от р-гликопротеина. Нормалните проксимални тубули и клетките на бъбречния карци­ном имат завишена експресия на този гликопро­теин. възможни са много комбинации от химиоте­рапевтични лекарствени средства при карцином на бъбрека. Нито една от тях обаче не се препоръчва като стандартна схема за клиничната прак­тика, тъй като обективният отговор е под 15% от случайте.

      Floxuridine, 5-fluorourac’rl, vinblastine, paclitaxel, carboplatin, ifosfamide, gemcitabine и anthracycline
      са използвани като химиотерапевтични сред­ства при рак на бъбрека. Инфузиите с Floxuridine дават среден отговор от 12%, докато инфузи­ите с винбластин имат среден отговор 7%. Самостоятелното приложение на 5-FLU даба отговор при около 10% от случайте, но когато се използва заедно с интерферон се достига до 19% отговор в няколко проучвания3.
      От 1990 до 1998 г. са проучени 33 химиотера­певтични средства в 51 клинични проучвания при 1347 болни (44,94). Най-добре изеледвани са флоксуридин и флуороурацил. При едно от изследванията е постигнат положителен отговор с посто­янна интравенозна инфузия на флоксуридин, приеман по циркадиална схема2. При 7 последващи про­учвания на флоксуридин е постигнат положите­лен отговор при 0-14% от случайте1416’24’32’37’53’60. При проведено мултицентрично рандомизирано изпитване на флоксуридин с постоянно ниво на интравенозна инфузия, сравнено с циркадиално приложен флоксуридин, е постигнат положи­телен отговор при 9 % от 82 болни12. Отговорът обикновено трае за кратко време, най-често няколко месеца. Не е постигнат и по-висок про­цент на отговор при добавяне на флуороурациловия модулатор калциев фолинат. Слабият антитуморен ефект на тези два препарата е довел и до комбинирането на флоксуридина или флуороурацила с интерферон с или без интерлевкин-2. Резултатите от фаза 1 и 2 на проучване дават основания да се приеме синергизъм в действието на флуороурацил в комбинация с гемцитабин1241.

      Няколко изследвания, проведени през 70-те и началото на 80-те години на миналия век внуииават, че винбластин като монотерапия има активност при метастатичния БК97. Тези данни са база за включването на винбластина в комбинирана схема на терапия с интерферон или напоследък с агенти, модулиращи множествената лекарстве­на резистентност (MAP). Последната е описа­на за първи път в лаборатории условия, когато модели, изложени на едно лекарство като моноте­рапия, са придобили широка резистентност към различни цитотоксични агенти и са асоциирани с гена MDR1 и неговия белтъчен продукт Р-гли­копротеина. Опитите да се модулира MAP имат място и при бъбречния карцином, тъй като тук има уникална експресия на Р-гликопротеина върху туморните клетки. Агентите, модулиращи МАР, са проучени в 14 клинични проучвания при болни с бъбречни карциноми, комбинирани с винбласти-н11,12,41,47,51,55,58,72,75,79,90 или д0КСОрубиЦиН27’87. HUI710 едно от тях обаче не показва данни за антитуморна активност. Използването на винбластин като монотерапия или в комбинация с модулира­щи агенти при тези проучвания показва само 3% положителен отговор при 277 болни11’1247’51’55’72’75’-90’94. Auncama на изявена антитуморна активност показва, че бинбластинът е неефективен за преодоляване на MAP. Опитите с различни хормонални препарати са също разочаровании73’81’82’86. Същото се отнася и за комбинирани схеми от химиотерапевтични средства и хормонални препарати. в повечето проучвания се съобщават и завишен процент токсични усложнения. в проучване втора фаза се комбинира интравенозен гемцитабин (600 тд/т2 на 1, 8 и 15 ден) с непрекъсната инфузия на флуороурацил (150 mg/m2/d за 21 дни при 28-дневен цикъл) при пациенти с метастатичен карцином на бъбрека, като съобщаваните резултати са за 17% частичен отговор. При нито един случай не се съобщава за пълен отговор. Преживяемостта се удължава средно с около 7 месеца67).

      Имунотерапия
      Повечето пациенти отговарят след първия ци­къл на лечение, а тези, които не се повлияят след втория цикъл, въобще не получават никакъв поло­жителен резултат. Препоръката в това отно­шение е да се продължи лечението с високи дози интерлевкин-2 докато се появи прогресия на заболяването или страничните явления станат непоносими. Ако пациентът не се повлияе от два цикъла с интерлевкин-2, не се налага продължаване на лечението. Комбинацията на интерлевкин-2 с интерферон или други химиотерапевтични сред­ства като 5-FU не води до по-добри субективни и обективни резултати, отколкото самостоятелното му приложение22’40).

      През 80-те години най-добре са проучени 2 имунотерапевтични агента интерферон и интер­левкин-250’95. И двата са показали ниска анти­туморна актибност57’95. Интерлевкин-2, който е показал антитуморна активност в първа фаза на проучването, е най-обещаващият агент във вто­ра фаза на проучване5’49’54,61’66’67’74’80’84’86’92.
      Интерферон. Средният процент на отговор при 1042 болни е 12%95. По-голямата преживяемост е асоциирана с по-добър общ статус, предишна нефректомия и единични метастази в белите дробове9,91. При тези болни е отбелязан 30 % поло­жителен отговор (пълен и частичен)25. Средният период, от началото на лечението до настъпването на обективен отговор, е 3-4 месеца96. Отговорът към интерферона, както и към другите имунотерапевтични средства се характеризира с бавна регресия на туморите, като болните отговарят на критериите за частичен отговор след около 12 месеца от започване на терапията. Продължителността на ефекта е не-повече от 2 години, като се съобщават и някои болни с попродължителен от този период ефект след прило­жение на интерферон9. Доза от 5-20 млн. единици рекомбинантен интерферон на ден има максима­лен ефект с малко токсични явления48. Ефектът на интерферона за удължаване на преживяемост­та, сравнен с този на медроксипрогестерона и винбластина, е проучен в 4 рандомизирани проу­чвания. в първите две от тях не се съобщават положителни резултати25. При последните две проучвания се съобщава статистически значи­мо удължаване на преживяемостта след приложе­ние на интерферон39,83. В едно проучване интерферонът води до удължаване на средната преживяемост с 3 мес., сравнена с медроксипрогестерона39. в друго проучване е сравнена комбинацията интерферон плюс винбластин, отнесена към моно­терапия с винбластин. Съобщава се удължаване на средната преживяемост с 6 мес. след приложе­ние на комбинираната терапия83. Добавянето на винбластин към интерферона не води до удължа­ване на преживяемостта, сравнена с монотера­пия с винбластин9,10’91. Монотерапията с винбла­стин също не показва антитуморна актибност при бъбречен карцином41,47’51’55’58’60. Следователно удължаването на преживяемостта се отдава само на интерферона.

      Интерлевкин-2. в 3 рандомизирани проучвания лимфокин-активираните килърни клетки не увеличават терапевтичния ефект, сравнен с интерлевкин-2 самостоятелно38,45. Интерлевкин-2 води до пълен и частичен отговор при 14% от бол­ните, някои от които имат големи метастази при средна продължителност на отговора от 23 месеца45. При млади пациенти, с добър общ ста­тус, които са третирани в специализирани центрове, е постигната средна преживяемост 16 мес. при средна продължителност на ефекта от 54 месеца96. Предвид на застрашителните услож­нения и грижите в тази връзка са опитвани и по-ниски дози интерлевкин-2. Съобщават се резул­тати от 39 проучвания, като процентът на пози­тивен отговор достига 20 % при 95 % доверите­лен интервал38. Определението на ниската доза варира като схема от 5-дневен цикъл на лечение, приложено субкутанно всяка седмица за 6 последователни седмици в доза от 18 и 9 млн. единици дневно дава добри резултати62. Приложението на високи единични дози (болус) има предимството, че осигурява по-продължителен период на постигнат ефект26,42.

      Комбинирано лечение. Интерферон плюс вин­бластин показват положително повлияване на преживяемостта при няколко проучвания във вто­ра фаза93. Други 3 рандомизирани проучвания обаче не потвърждават тези резултати, като дори се увеличават и токсичните усложнения от стра­на на гастроинтестиналния тракт и хемопоетичната система25,48,91. Комбинацията от интер­левкин-2 и интерферон има синергично действие. От 607 болни, третирани с интерлевкин-2 плюс интерферон, при 23 клинични изпитвания 19% имат положителен отговор, което е подобно на самостоятелното приложение на интерлевкин25. Токсичността на тези два агента в комбина­ция е адитивна, като авторите считат, че те не дават по-добри резултати, отколкото монотера­пията с интерлевкин-2. Клинично изпитване във фаза 2 на високи дози интерлевкин-2 с интерфе­рон, сравнени с високи дози интерлевкин-2 като монотерапия, не показват разлики в положителния отговор88.
      Оище повече, че в това проучване токсичността се увеличава при добавяне на интерферон към интерлевкина. В друго рандомизирано изследване се посочва, че има по-висок положителен резултат, когато тези два агента се комбинират1. Не се съобщава обаче за полза по отношение на преживяемостта, сравнена с монотерапия на всеки агент поотделно. Комбинацията на 5-флуороурацил и интерферон със или без интерлевкин 2 е прилагана при пациенти при амбулатории и болнични условия418)19’28’30-34’36-56’85. в няколко изпитвания се съобщават добри резултати от комбина­цията на тези три препарата30’8588. Други обаче показват незадоволителни резултати при иден­тична схема на лечение. Съобщава се краткос­рочен ефект при висока токсичност4’6’26’36’78’85’98’“. Комбинацията от трите препарата се сравня6а с комбинация от интерферон плюс интерлевкин-2 6 две клинични проучвания в трета фаза. Предварителните резултати от едното проу­чване не показват по-добри резултати от тройната комбинация, сравнена с интерферон плюс интерлевкин-229. в същото това проучване отго­вор от проведеното лечение са получили само в % от болните29. В заключение, все още липсват проучвания, които да покажат, че комбинираното лечение има по-добри резултати от монотерапията с интерферон или интерлевкин-21’7’17’2425,48,52,71 g многобройни проучвания се съобщават резултати от приложението на Мегестрол при бъбречния карцином. Липсват обаче доказателства за положителен ефект с изключение засилване на апетита. В това отношение резултатите са както при антиестрогените тамоксифен и торемифен3.

      Нефректомията не може да доведе до спонтан­на регресия на далечните метастази, факт, който се базира на по-малко от 1 % подобни слу­чаи. Липсват ясни данни за метастатичната регресия и премахването на първичния тумо­ра. Нефректомията е показана при точно селектирани болни, с цел подобряване на качеството на живот и премахване на локалните симптоми. Хирургичната резекция на солитарните мета­стази се извършва при селектирани болни, като 5 годишната преживяемост е около 30 %21. в това отношение болните с единични метастази при поставянето на диагнозата, при които се извършват нефректомия и отстраняване на метастазата, имат по-лоша прогноза от тези бол­ни, при които се отстранява новопоявила се еди­нична метастаза при вече отстранен първичен бъбречен карцином21. Прогностичните фактори за преживяемостта са проследени при 27в болни, при които е извършено хирургично отстранява­не на метастаза15. По-добри 5-годишни резулта­ти се съобщават при болни с интервал без мета­стази, по-голям от 12 месеца, сравнен с интер­вал, по-малък от този срок (55% към 9%), солитарни спрямо множествени метастази (54 % към 29 %) и възраст, no-малка от 60 г. (49 % към 35 %). По-добра 5-годишна преживяемост има и когато има солитарна метастаза 6 белия дроб (54%), сравнена с мозъка (18%). Противоречие съществува и по отношение хирургичното намаляване на туморната маса преди започване на имунотерапия. Теоретичните предимства са намаляване на туморната маса, която е потенциално имунорезистентна и намаляване на локалните усложнения по време на последващата терапия. Недостатъците са свързани с прогресия на заболяването, независимо от приложеното хирургич­но лечение, периоперативни усложнения и смъртност. Процентът на болните, които отпадат от имунотерапевтичната схема след циторедуктивна хирургия, е между 9-40%.

      Това зависи от селекцията им по отношение на размера на тумора, общото им състояние и придружаващите заболявания8’23’35’63’64’69’70’89. в серия от 28 бол­ни, лекувани за 6-годишен период с интерлевкин2 след циторедуктивна хирургия, се съобщават за 39 % положителни резултати65. Най-голямата известна серия от 195 пациенти показва, че 121 (62 %) са понесли високи дози интерлевкин-2 след циторедуктивна нефректомия и че отговор след приложен интерлевкин-2 е получен при 18% от тях89. При 40% от пациентите с туморна нефрек­томия не може да се проведе имунотерапевтично лечение, поради влошаване на заболяването или изразени странични действия на приложе­ния агент. Алтернативен подход е приложението на имунотерапия и последваща нефректомия при пациенти, които са получили добър отговор към агента20 64. По-добри резултати биха се постигнали с намаляване или ограничаване броя на туморните нефректомии при тези пациенти, получили добър отговор от имунотерапията и при които се очаква подобрена резектабилност на първич­ния тумор64. Някои автори внушават, че при паци­енти, поне с частичен отговор на неоадювантната имунотерапия, е уместно да се приложи агресивна хирургична резекция на метастатичните огнища76. Ползата от ранната, сравнена с късната адювантна нефректомия, при пациенти с про­ведена имунотерапия се нуждае от по-нататъшно изясняване. Циторедуктивната нефректо­мия преди прилагане на интерферон-алфа 2б повишава преживяемостта с около 50 % 6 сравнение с неоперирани болни с метастатичен карцином на бъбрека и приложение на интерферон69. въз осно­ва на тези данни се увеличава броят на нефректомиите при метастатичен карцином с приложе­ние на биологични продукти като имуномодуланти. Пациентите, третирани с нефректомия плюс имунотерапевтици, имат средна преживяемост 12,5 мес. срещу 8,1 мес. за тези, получавали само имунотерапия. Посочената разлика в преживяе­мостта е статистически значима. Дозировката на имунотерапевтичните средства е средно 5 млн. Е/кв. м три пъти седмично. Отстраняването на карциномния бъбрек преди употребата на интерферон подобрява преживяемостта според резултатите на Югозападната онкологична група (SWOG). Резултатите се потвърждават и от EORTC46. Той има антивирусно действие, което води до потискане на пролиферацията, потискане на белтъчния синтез, засилване на имунната система и модулиране на имунния отговор в позитивна посока. Ролята на интерферона обаче остава все още противоречива. все още не може да се приеме, че тя е стандартна терапия при метастатичен карцином на бъбрека. Добрите резултати са свързани с добра селекция и общо състояние на пациентите.

      Рутинната нефректомия при наличие на метастази не се препоръчва33. Някои автори препоръчват това, като считат, че отстраняването на първичния тумор „освобождава“ потиснатата имунна система и така се осигурява по-добра възможност за имуномодулация и следоперативни резултати. За съжаление обаче, все още липсват ясни доказателства в тази насока. Това дава повод за прилагане на неоадювантна имунотерапия и извършване на нефректомия при тези пациенти, които се повлияят от имунотерапевтичните средства.

      Пациентът с метастатичен бъбречен карцином дава възможност на онколога да индивидуализира лечението му въз основа на представените субективни оплаквания и обективни изследвания.
      Интерлевкин-2 е цитокин, който има силен антитуморен ефект чрез активиране на лимфоцитите. Антипролиферативният им ефект не е добре изразен. в началото на клиничното му приложе­ние, съобщаваните добри резултати достигаха 30%, впоследствие този процент спадна до 15%, като пълен отговор се наблюдава при 3-5% от пациентите с траен резултат. Съвременните схеми за имуномодулация включват задължително интерлевкин-2, в комбинация или не с интерфе­рон. в момента се провеждат клинични проучвания, които имат за цел да докажат, че и по-ниски дози интерлевкин-2 водят до клинично повлияване.

      Пациенти със солитарни метастази подлежат на нефректомия и евентуално отстраняването им. Това се препоръчва за мозъчните и белодробните метастатични лезии.Третирането на единичните костни лезии се извършва чрез лъчетерапия или бисфосфонати.
      в проучване на Ягода и колектив през 2000 г. се посочва, че от 4542 болни с метастатичен кар­цином на бъбрека, приложената химиотерапия е довела до средна стойност на повлияване само при 6,8% от тях. Повечето от тези отговори на химиотерапията са непълни и краткотрайни, което още веднъж потвърждава, че клетките на бъбречния карцином са химиорезистентни.

      Клиничните проучвания, с използване на ваксини, са все още в ранен стадий. Изолирани са няколко антигена, които могат да повлияят Т-клетките и да окажат въздействие върху карцинома на бъбре­ка. Една от стратегиите на ваксинотерапията е да се възбуди генът на гранулоцитно-макрофагеалния колония, стимулиращ фактор (GM-CSF) и се превърне в автоложен ген на бъбречния карци­ном, чрез използване на ретровирусна трансдукция. Тогава пациентите се имунизират с облъчени туморни клетки, (които секретират голямо количество GM-CSF) и се проследяват за имунен отговор и регресия на туморната формация. Друг подход в това направление са туморните лизати, получавани като хомогенна смес от самия тумор и използване на дендритни клетки. Понастоящем, автоложната ваксинотерапия се прилага 8 комби­нация с цитокин-терапия40. Немиелоаблативната алогенна трансплантация на стволови клетки е друг вид терапия при бъбречен карцином в експериментална фаза. Използва се при пациенти, кои­то не са получили положителен ефект от имунотерапията. в проучвана група от 19 пациенти с метастатичен карцином на бъбрека, регресия на тумора е наблюдавана при 10 от тях (53%), при трима пациенти е наблюдаван пълен отговор и при 7 частичен отговор13 31.

      Литература:
      1. Abrams, J. S., Rayner, A. A., Wiernik, R Н. et al: High-dose recombinant interleukin-2 alone: a regimen with limited activity in the treatment of advanced renal cell carcinoma. J Natl Cancer Inst, 82: 1202,1990.
      2. Ahlgren, J. D., Lokich, J., Auerbach, M. et al: Protracted infustional 5FU: a well-tolerated regimen in metastatic renal carcino­ma. A Mid-Atlantic Oncology Program study. Proc Am Soc Clin Oncol, 12: 244,1993
      3. Amato RJ: Chemotherapy for renal cell carcinoma. Semin Oncol 2000 Apr; 27(2): 177-86
      4. Atkins, M. B. and Dutcher, J. R: Renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 336: 809,1997; Vogelzang, N. J., Upton, A. and Figlin, R. A.: Subcutaneous interleukin-2 plus interferon alfa-2a in meta­static renal cancer: an outpatient multicenter trial. J Clin Oncol, 11: 1809,1993;
      5. Atkins, M. B., Robertson, M. J., Gordon, M. et al: Phase I evaluation of intravenous recombinant human interleukin 12 in patients with advanced malignancies. Clin Cancer Res, 3: 409,1997;
      6. Atkins, M. B., Sparano, J., Fisher, R. I. et al: Randomized phase II trial of high-dose interleukin-2 either alone or in combi­nation with interferon alfa-2b in advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 11: 661,1993;
      7. Atzpodien, J., Buer, J., Probst, M. et al: Clinical and pre-clinical role of 13-cis-retinoic acid in renal cell carcinoma: Hannover experience. Proc Am Soc Clin Oncol, 15: 247, 1996;
      8. Bennett, R. T, Lerner, S. E., Taub, H. C. et al: Cytoreductive surgery for stage IV renal cell carcinoma. J Urol, 154: 32, 1995;
      9. Berg, W. J., Bukowski, R., Thompson, J. A. et al: A random­ized phase II trial of recombinant human interleukin-12 (IL-12) versus interferon alpha-2a (IFN) in advanced renal cell carcino­ma. Proc Am Soc Clin Oncol, 17: 318,1998.
      10. Bergh, J., Bjork, R, Westlin, J. E. et al: Expression of an estramustine-binding associated protein in human lung cancer cell lines. Cancer Res, 48: 46-15,1988.
      11. Berlin, J., King, A. C., Tutsch, K. et al: A phase II study of vin­blastine in combination with acrivastine in patients with advanced renal cell carcinoma. Invest New Drugs, 12:137,1994;
      12. Bjarnason, G. A., Hrushesky, W. J. M., Diasio, R. et al: Flat versus circadian modified 14 day infusion of FUDR for advanced renal cell cancer (RCC): a phase-lll study. Proc Am Soc Clin Oncol, 13: 233,1994.
      13. Childs R, Chernoff A, Contentin N, et al: Regression of met­astatic renal-cell carcinoma after nonmyeloablative allogeneic peripheral-blood stem-cell transplantation. N Engl J Med 2000 Sep 14; 343(11): 750-8.
      14. Conroy, T, Geoffrois, L., Guillemin, F. et al: Simplified chronomodulated continuous infusion of floxuridine in patients with metastatic renal cell carcinoma. Cancer, 72: 2190,1993;

      ENTAN BANNER
      LIPIBOR BANNER
      ENTAN BANNER
      LIPIBOR BANNER

      Навигация

      Предишна Предишна
      Аномалии на пикочополовата система
      СледващаПродължаване
      Рак на пениса
      Търсене
      Имунобор стик сашета
      Lekzema Banner
      Psoralek Banner
      GinGira Banner
      hemorid
      fb like

      За нас

      Списание GPNews
      Връстник на GP практиката у нас
      Единственото специализирано издание за общопрактикуващи лекари
      12 месечни книжки на жизненоважни за практиката ви теми

      Меню

      • Начало
      • За нас
      • Контакти

      Информация

      • За автори
      • Етични норми
      • За реклама

      Copyright © 2025 GPNews. Всички права запазени.

      Уеб дизайн и SEO от Трибест

      • ПОЛИТИКА GDPR
      Плъзгане нагоре
      • Начало
      • Издания
        • 2025
        • 2020 – 2024
          • 2024
          • 2023
          • 2022
          • 2021
          • 2020
        • 2015 – 2019
          • 2019
          • 2018
          • 2017
          • 2016
          • 2015
        • 2010 – 2014
          • 2014
          • 2013
          • 2012
          • 2011
          • 2010
        • 2005 – 2009
          • 2009
          • 2008
          • 2007
          • 2006
          • 2005
        • 2000 – 2004
          • 2004
          • 2003
          • 2002
          • 2001
          • 2000
      • Събития
        • Предстоящи събития
        • Конгресен календар
      • Новини
      • Статии
        • АГ и неонатология
        • Алергология
        • В света на вирусите
        • Гастроентерология
        • Дерматология и козметика
        • Ендокринология
        • Кардиология
        • Неврология и психиатрия
        • Онкология
        • Офталмология
        • Педиатрия
        • Ревматология и ставни заболявания
        • Тест по клиничен случай
        • УНГ и белодробни болести
        • Урология и нефрология
        • Хранене, диететика, метаболизъм
        • Нашето интервю
        • Природата учи
        • Историята учи
        • Други
      • Абонамент
      • За нас
      • За реклама
      • За автори
      • Етични норми
      • Контакти
      • Политика GDPR
      Търсене