Брой 8/2012
М. Пенкова, Д. Радичева
Медицински факултет – Тракийски Университет – Стара Загора
ЖЕЛЯЗО И АЛКОХОЛ
Пациенти с алкохолни чернодробни заболявания често показват претоварване с желязо. Дори слаба до средна алкохолна консумация е показала увеличение на съхраняваното желязо. Сузуки е демонстрирал увеличено ниво на трансферин рецептор-1 в пациенти с ЧАЗ /чернодробни алкохолни заболявания/ с имунохистохимични анализи на проби от чернодробна биопсия. Изолираните Купферови клетки от експериментални животински модели на ЧАЗ също показват увеличено съдържание на желязо. Добре известен факт е, че както желязото така и алкохола, причиняват оксидазен стрес и липидна пероксидация. Така алкохолът индуцира претоварване с желязо като увеличава производството на свободни радикали и провъзпалителни цитокини, тумор-некротизиращ фактор алфа (TNF-α). Тези ефекти се премахват чрез хелация на желязо.
От смущенията от претоварване с желязо, генетичната хемохроматоза (GH) е едно от най-често срещаните генетични заболявания в индивиди от кавказки произход. Повечето от GH-пациенти са хомозиготни за мутация C282Y на Hfe ген. Главните механизми за акумулация на желязо, наблюдавани при чернодробни алкохолни заболявания и източника за излишното желязо остават неизяснени. Ин виво изследвания за задържане в цялото тяло, са показали два пъти по-висока интестинална абсорция на желязо при хронични алкохолици. Промени в интестиналната пермеабилност са считани за главния механизъм на увеличена интестинална абсорция на желязо. Хепатоцитите са основно място за съхранение на желязо в черния дроб и желязото може да се отделя от увредени хепатоцити. Важни предимства са направените открития на нови желязо-регулаторни молекули през последните години, които подобриха разбиранията за метаболизма на желязото. Изследванията за регулацията на тези молекули чрез алкохол са важни за разбирането на главния механизъм за претоварване с желязо при чернодробни алкохолни заболявания.
ЖЕЛЯЗО-РЕГУЛАТОРНИ МОЛЕКУЛИ
Тъй като няма физиологичен пьт за отделяне на излишното желязо в тялото. Приема, обмяната и съхраняването на желязо трябва да бъдат строго регулирани. Серия от нови желязо-регулаторни молекули, включително транспортьори на желязо и разтворими медиатори са били открити през последните години. Двувалентен метален транспортьор-1 (DMT1, също познат като Nramp2) е многофункционален трансмембранен протеин, отговорен за преминаването на хранително не-хем желязо през апикалното място на абсорбтивните ентероцити в дуоденума. Феропортин (също познат като MTP1, Ireg1) пренася желязо в кръвта. Като преносим метал, желязото преминава през реакции на редукция и оксидаза по време на този клетъчен прием. Желязото циркулира в плазмата като се свързва с гликопротеин, трансферин. Доставящият желязо Тf се поглъща от клетката като формира съединения с трансферин рецептор 1, TrfR .
Регулацията на метаболизма на желязото включва много органи – дуоденум, черен дроб, костен мозък. Откритието на хепцидин-пептид подчертава значението на черния дроб в хомеостазата на желязо. Хепцидин е антимикробен пептид, който е изолиран от човешка урина и кръв. Той се синтезира в хепатоцитите на черния дроб. Хепцидин синтеза в черен дроб е чувствителен към нивата на желязо – увеличава се при претоварване с желязо и намалява в случаи на недостатъчност на желязо. Интересно е, че синтеза на хепцидин се регулира и от възпалителни сигнали и възпалителните цитокини IL-1 и IL-6. Ролята на Купферовите клетки в регулацията на нивата на хепцидин при възпалението е спорна.
Хепцидин играе главна роля в метаболизма на желязо чрез инхибираща обмяна на интестиналното желязо и освобождаването на желязо от макрофагите (Фигура 1), като се свързва с феропортин и индуцира неговото проникване в клетката и деградация.
АЛКОХОЛ И ХЕПЦИДИН
С увеличаване консумацията на алкохол се увеличава обмяната на желязо и ендотоксини от паренхимните органи в циркулацията. Хепцидин синтеза в черния дроб се регулира от желязо. Алкохолът действа директно върху синтеза на хепцидин. Опити с плъхове, подложени на хроничен алкохолен прием, показват редуцирани нива на хепцидин в серум и урина. Това води до повишено образуване на протеини за обмяна на желязо – DMT1 и феропортин в дуоденум. Този ефект се отстранява при инжектиране на мишки с хепцидин пептид. Тези изследвания показват, че претоварването с желязо, наблюдавано при пациенти с алкохолни чернодробни заболявания, се осъществява чрез алкохолно зависимо понижение на хепцидин синтеза в черен дроб.
Хепцидина защитава тялото от претоварване с желязо като инхибира дуоденалното приемане на желязо и освобождаването на желязо от макрофаги (Figure 1). Механизмите, които защитават тялото от увреждане от претоварване с желязо (увеличено ниво на хепцидин и намалено приемане и съхранение на желязо) се компрометират от алкохол. Оксидазният стрес играе важна роля за чернодробните алкохолни заболявания. Лечение с антиоксиданти намалява ефекта на алкохола върху хепцидин синтеза в черния дроб и върху дуоденалната обмяна на желязо (figure 2B).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Алкохолът унищожава защитния ефект на хепцидина при претоварване с желязо като прави синтеза на хепцидин в черния дроб, нечувствителен към нивата на желязо в тялото. Нарушената регулация на хепцидин синтеза в черния дроб може да бъде един от главните механизми, с който консумацията на алкохол води до претоварване с желязо. Ултимативно желязото действа като вторичен рисков фактор при алкохолни чернодробни заболявания. По-добро разбиране на молекулярните механизми за регулация на хомеостазата на желязо при алкохолна злоупотреба(фиг.3 ), може да помогне за развитието на терапевтични стратегии и диагностични методи за откриване на алкохолно индуцираните заболявания в черния дроб в по-ранни етапи, преди превръщането им в хронични с необратими увреждания на черния дроб.
