Брой 5/2021
И. Калинкова, Доц. д-р Т. Ханджиева-Дърленска, д.м.
Катедра по фармакология и токсикология, Медицински факултет, Медицински университет – София
Резюме
Коронавирусната инфекция, възникнала през 2019 г, е обявена за пандемия от Световната Здравна Организация (СЗО). Предизвикателствата по време на тази криза се увеличават и са свързани с това как оптимално да се намали възпалението и оксидативния стрес в общата популация. Оптималният имунен отговор зависи от адекватното хранене, за да може да се контролира инфекциозния отговор. В литературата са описани множество такива примери. Достатъчният белтъчен прием е от решаващо значение за оптималната продукция на антитела. Ниският прием на микронутритиенти като цинк и витамини (например вит А, Ц, Е и Д), се свързва с повишен инфекциозен риск. Бедният нутриционен статус се асоциира с възпаление и оксидативен стрес, което има директен ефект върху имунната система. Препоръките на СЗО за хранене по време на пандемията са за балансирано хранене, което включва 4 броя плодове + 5 броя зеленчуци/дневно, комбинацията между 180 г зърнени храни и 160 г месо и варива на ден, витамини А, C и Д, цинк и селен, които са необходими за правилното функциониране на имунната система.
Въведение
Серия от случаи на пневмония, които са предизвикани от непознат досега вирус, са забелязани през декември месец 2019 г в Ухан, Китай [1]. Вирусът предизвиква развитието на Остър Респираторен Дистрес Синдром (ОРДС). Инфекциозното заболяване се разпространява по целия свят и се обявява от СЗО за глобална пандемия. [2, 3] Инфекциозното заболяване, причинено от вируса може да протича асимптоматично или да се манифестира със средно до тежко протичане, включвайки симптоми на кашлица, температура, диспнея. В по-тежки случаи на протичане се манифестира с ОРДС, усложнения от страна на сърдечносъдовата система, полиорганна недостатъчност, септичен шок и смърт [4-7]. Счита се, че усложненията са свързани с така наречената „цитокинова буря“ и други имунно-свързани стимули, в резултат на което възниква силно възпаление [8].
Адекватният прием на макро- и микронутритиентите е важен за да може да се редуцира възпалението и оксидативния стрес. Към макронутритиентите спадат белтъчините, въглехидратите и мазнините. Добре функциониращата имунна система е изключително важна, за да се превентира възникване на инфекция. Оптималният имунен отговор може да се постигне чрез адекватна и балансирана диета [9-14]. Консумирането на определени макро- и микронутритиенти може да задейства някои про-инфламаторни и анти-инфламаторни механизми, както и антиоксидантни свойства. Известно е, че ниският белтъчен статус може да увеличи риска от инфекция, свързано например със синтеза на антитела [15]. Въглехидратите с висок гликемичен инфекс (например бяло брашно и рафинирана захар) водят до пренатоварване на митохондриалния капацитет и по този начин се увеличава продукцията на свободни радикали [16]. Дори единичен дневен прием на ястие с висок гликемичен индекс е свързано с бързо повишаване на инфламаторните цитокини и C-реактивния протеин [17, 18]. Антиоксидантно и антиинфламаторно действие имат омега-3-мастните киселини, витамин А, витамин Ц, фитохимикали като полифенолите и каротеноидите. В допълнение, известно е, че фибрите имат благоприятни ефекти върху чревната микробиота [19]. Предполага се, че фибрите имат пребиотични ефекти чрез стимулирането растежа на бактерии като Bifidobacterium spp. и намаляването на потенциално патогенните бактерии като Clostridium spp. Именно тези аспекти са от интерес, поради факта, че са съобщени случаи на усложнения като диария след инфекция с SARS-CoV-2.
Имунна система, възпаление, оксидативен стрес и Ковид-19
Имунният отговор се модулира от оксидативния стрес и инфламаторните процеси [20]. Неспецифичният отговор към патогените се осъществява от клетки от миелоцитната линия. Специфичният имунен отговор е представен от цитокини и хемокини, които се отделят от макрофагите и е насочен към екстра или интрацелуларен патоген (например бактерия или вирус). Оксидативният стрес се появява, когато има дисбаланс между свободните кислородни радикали и свободните нитро радикали, в това число кислород, липидни пероксиди, азотен оксид и намалена функция на антиоксидантната активност. Антиоксидантите могат да бъдат ендогенни – албумин, урея, глутатион, ендогенните ензими – супероксид дисмутаза, каталаза, глутатион пероксидаза, както и екзогенни – витамин Е, витамин Ц, полифеноли, каротеноиди. Хронично повишен оксидативен стрес се появява при дълго продължаващи вирусни инфекции. Пример за това са инфекцията с Epstein-Barr Virus и HIV (Human Immunodeficiency Virus), при които има нарушен имунен отговор, в сравнение с незаболелите индивиди [21-23]. В литературата е описана връзката между свободните кислородни радикали, NO и супероксидния радикал (О2 -), и увреждането на ендотела и възникване на възпалението [24].
При инфекцията с Ковид-19 голямо значение оказват както възпалението, така и увреденият ендотел [25]. Свободните радикали, които се произвеждат от макрофагите, предизвикват оксидативен стрес. Инфламаторните стимули са тригер за образуването и освобождаването на инфламаторните цитокини като интерлевкин-1 (ИЛЕ-1), интерлевкин-6 (ИЛЕ-6), тумор-некротизиращ фактор-алфа (ТНФ-алфа). Цитокините реагират с различни рецептори, които са toll-like рецептори, в резултат на което се активират интрацелуларните пътища на сигнализация.
Сърдечносъдовите заболявания, възпалителните заболявания на червата (болест на Крон и улцерозен колит, захарен диабет тип 2, затлъстяване и атрит) са едни-от най-честите заболявания на съвремието. Те се характеризират с хронично нискостепенно възпаление. При индивидите, страдащи от заболяване с нискостепенно хронично възпаление, съществува променен имунен отговор, в резултат на което при тях има повишен риск от инфекция [26]. Мастната тъкан на хората, които живеят със затлъстяване, синтезира различни имуномодулаторни адипокини като лептин и адипонектин, и проинфламаторни цитокини: ИЛЕ-1, ИЛЕ-6, ТНФ-а [27]. Счита се, че малнутрицията и затлъстяването могат да са тригер за по-тежко протичане на инфекцията с Ковид-19[28].
Значение на макронутритиентите като ключов фактор за силна имунна система и нисък инфекциозен риск
Белтъчини
Ниският прием на белтък, под 0.8мг/кг телесно тегло, е добре изучен фактор, който увеличава риска от инфекция [15]. Счита се, че ниското налично съдържание на белтъчини в организма също може да бъде причина за намаление на нивото на активните имуноглобулини и на мукозно-асоциираната лимфоидна тъкан (МАЛТ), която е „защитник“ в чревната мукоза срещу инфекции [29]. Белтъчният прием от храни с висока биологична стойност като яйца, риба, месо могат да понижат постпрандиалната липогенеза и възпалението [30]. Тези белтъчини, които съдържат есенциални аминокиселини, могат да подобрят постпрандиалния гликемичен отговор и са важни за оптималната продукция на антитела [31].
Липидите
Омега-3-мастните киселини могат да се набавят чрез консумацията на риба и рибни дарове. Алфа-линоленова киселина се съдържа в растителни продукти като чия, авокадо, плодове, зеленчуци, но и от риба тон, сьомга, както и от овесени ядки. Ейкозапентаеновата киселина и докозахексаеновата киселина се набавят главно от риба и рибни продукти. Рандомизирано клинично проучване показва сигнификантно понижение на серумния ИЛЕ-6 от 10 до 12% в групата, която е приемала висока доза омега-3-мастни киселини в сравнение с повишение на серумното ниво на ИЛЕ-6 до 36% при плацебо групата [32]. Друго рандомизирано клинично проучване докладва, че се наблюдава намалена продукция на ИЛЕ-6 при суплементация с омега-3-мастни киселини, докато понижението на омега-6/омега-3 отношението води до намален синтез на ИЛЕ-6 и ТНФ-алфа [33].
Въглехидрати и фибри
Въглехидратите с висок гликемичен индекс (например бяло брашно и рафинирана захар) водят до пренатоварване на митохондриалния капацитет и по този начин се увеличава продукцията на свободни радикали [16]. Дори единичен дневен прием на ястие с висок гликемичен индекс е свързано с бързо повишаване на инфламаторните цитокини и C-реактивния протеин [17, 18]. Добре известно е, че храните с нисък гликемичен индекс като плодовете, зеленчуците, семената, пълнозърнестите храни са такъв тип постпрандиални ефекти [34].
Фибрите са сложни въглехидрати и играят ключова роля във възпалението. Препоръката за дневен прием на фибри е от 25 до 38 грама. Повишеният прием на фибри води до сигнификантно понижение на високоспецифичния C-реактивeн протеин [35]. Фибрите имат значение за по-доброто съдържание на чревния микробиом, което е нарушено при системното възпаление и при възпалението в червата, [36, 37]. Повишената консумация на пълнозърнести храни се свързва с намаление на нивата на високоспецифичния C-реактивeн протеин, ИЛЕ-6, ТНФ-алфа и до намаляване на възпалително-свързания риск за заболявания като затлъстяване, захарен диабет тип 2 и туморни заболявания [38, 39].
Микронутритиенти
Витамин А
Дефицитът на витамин А е асоцииран с повишен риск от инфекции и се наблюдава в страни, в които има ниска консумация на белтъчини и месо [40-43]. Витамин А е важен за морфологията на епитела, имащ роля в кератинизацията, диференциацията и функционалната матурация [44] и представлява първа бариера на защита срещу патогените. Значението на витамин А е формирането на мукозните слоеве например на респираторния и гастроинтестиналния тракт, необходими за секрецията на муцин и изпълняването на антигенната неспецифична имунна функция [45, 46].
Ретиналът, ретинолът и ретиноловата киселина са форми на витамин А. Ретиноловата киселина играе важна роля в диференциацията, матурацията и функцията на клетките на имунната система, например макрофагите [47] и неутрофилите [48]. Ретиноловата киселина отговаря за отговор към патогенната инвазия чрез фагоцитите и активацията на цитотоксичните Т- клетки [49, 50], както и към диференциацията на прекурсорите на дендритните клетки [51-53]. Индивидите с ниски нива на витамин А имат хистопатологични промени на пулмоналния епител и паренхима на белите дробове, в резултат на което рискът за дисфункция на белите дробове и респираторни заболявания е повишен [54]. Това се отнася и за инфекцията с Ковид-19 [55]. Няма данни за намаляване на риска за заболявания на долния респираторен тракт и суплементацията с витамин А при деца [56]. В обзор, направен по темата, се наблюдава, че загубата на витамин А е главно чрез нарушена абсорбция или чрез уринарни загуби [57]. Необходимо е провеждането на повече проучвания, за да се установи връзката на витамин А и респираторните инфекции.
Витамин Д
Витамин Д е така нареченият „слънчев витамин“, защото може да се синтезира от холестерола под действие на УВ-лъчите в кожата. Освен това може да се набави чрез храни като сьомга, яйца, гъби и мляко. Проведен е анализ на 25 рандомизирани контролирани клинични проучвания с 11000 пациенти и се наблюдава, че суплементацията с витамин Д има протективен ефект спрямо остри респираторни инфекции [58]. Други проучвания, обаче не доказват тази връзка. Наскоро проведено проучване предполага, че повишаването на вноса на витамин Д може на намали риска от инфекции, в това число и Ковид-19 инфекция [59]. В момента се провежда проучване (www.clinicaltrials.gov: NCT04334005) с цел да се установи ролята на витамин Д като имуномодулиращ агент. Пациентите с потвърдена Ковид-19 инфекция и лека симптоматика ще бъдат проследявани, за да се установи дали има подобрение в здравния статус и дали може да се превентира тяхното влошаване. Витамин Д може да има противовирусни ефекти, взаимодействайки си с вирусната репликация в резултат от неговите антиинфламаторни и имуномодулаторни действия [60]. В резултат, повишените нива на витамин Д могат да окажат протективен ефект срещу инфекция с SARS-CoV-2 [61]. Необходими са още проучвания, които да установят и докажат влиянието на витамин Д при инфекцията с Ковид-19.
Витамин Е
Витамин Е е група от мастно разтворими антиоксиданти, които включват молекули като токофероли и токоретиноли. В литературата съществуват данни за протективна роля на витамин Е срещу Ковид-19 инфекция [62]. Освен това се предполага, че комбинацията от витамин C и витамин Е може да бъде полезна антиоксидантна терапия за сърдечните усложнения, които възникват при Ковид-19 инфекция [63].
Витамин Ц
Витамин Ц (аскорбиновата киселина) е водоразтворим витамин. Той се съдържа в цитрусовите плодове, доматите, боровинките и други плодове и зеленчуци. Професор Паулинг печели Нобелова награда поради неговата теория, че витамин Ц подпомага лечението на настинки [64]. При анализа на 29 проучвания, в които са включени 11 306 участници, суплементацията с 200 мг или повече аскорбинова киселина не редуцира риска от настинка, но суплементацията намалява продължителността и тежестта на протичане [65]. Въпреки че няма достатъчно данни, че има връзка между утилизацията на витамин Ц и Ковид-19 инфекцията, в момента се провежда клинично проучване (www.clincialtrials.gov: NCT04264533), за да се докаже потенциалния положителен ефект.
Цинк
Цинкът има влияние върху развитието на имунните клетки и е важен кофактор на много ензими [66]. Предполага се, че повишаването приема на цинк може да доведе до положителен ефект срещу Ковид-19 чрез редукция на вирусната репликация и намаляване на симптомите от стомашно-чревния тракт и симптомите от долния респираторен тракт [67]. Предполага се, че приемът на 30-50 мг на ден може да повлияе РНК-ови вируси като инфлуенца и коронавирусите [68].
Значение на Средиземноморския модел на хранене диета
Средиземноморският модел на хранене е една от най-здравословните диети с доказани превантивни ефекти върху сърдечносъдовите заболявания и захарния диабет тип в редица проучвания [69-71]. При Средиземноморската диета се консумират главно плодове, зеленчуци, ядки, зехтин, стафиди, които са източник на биоактивни полифеноли. Полифенолите, в частност флавоноидите и техните метаболити, демонстрират плейотропни ефекти върху сърдечносъдовaта система и метаболизма чрез техните антиоксидантни, антиинфламаторни и антитромботични ефекти [72, 73]. Предполага се, че всички тези ефекти могат да се окажат от изключителна важност, особено при тежко протичаща инфекция, причинена от Ковид-19 [74, 75]. Полифенолите съдействат за превенция на активацията на нуклеарен фактор–кb сигнален път. В допълнение, те понижават нивата на проинфламаторните цитокини като ИЛ-6 и ТНФ-алфа [76, 77]. В момента се извършва проучване за потенциални антимикробни действия на маслиновите продукти и стафидите, което може да подкрепи твърдението, че флавоноидите и други полифеноли имат значение против Ковид-19 инфекцията [78, 79].
Заключение
Кризата, вследствие на Ковид-19, има изключително огромно влияние върху населението на земята. Все още не е разработено етиологично лечение за инфекцията. При заболяванията, протичащи с хронично нискостепенно възпаление, се наблюдава повишена чувствителност към инфекции. Това може да доведе както до повишаване на риска от инфекция с Ковид-19, така и от повишаване на тежестта и продължителността. Счита се, че различните макро- и микронутритиенти могат да повлияят върху протичането на заболяването, както и върху неговия изход. От макронутритиентите това са белтъчините, въглехидратите и омега-3-мастни киселини, а от микронутритиентите – витамините А, Д, Е и Ц, както и цинк, желязо, мед. Флавоноидите и каротените също имат благоприятна роля. Спазването на балансиран хранителен режим може да окаже благоприятно влияние върху имунната система чрез антиинфламаторните, антиоксидантни качества на някои от храните.
Литература
1. Weston, S. and M.B. Frieman, COVID-19: Knowns, Unknowns, and Questions. mSphere, 2020. 5(2).
2. Rothan, H.A. and S.N. Byrareddy, The epidemiology and pathogenesis of coronavirus disease (COVID-19) outbreak. J Autoimmun, 2020. 109: p. 102433.
3. Lake, M.A., What we know so far: COVID-19 current clinical knowledge and research. Clin Med (Lond), 2020. 20(2): p. 124-127.
4. Bansal, M., Cardiovascular disease and COVID-19. Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews, 2020. 14(3): p. 247-250.
5. Singhal, T., A Review of Coronavirus Disease-2019 (COVID-19). The Indian Journal of Pediatrics, 2020. 87(4): p. 281-286.
6. Zhou, F., et al., Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. The Lancet, 2020. 395(10229): p. 1054-1062.
7. Kochi, A.N., et al., Cardiac and arrhythmic complications in patients with COVID-19. Journal of Cardiovascular Electrophysiology, 2020. 31(5): p. 1003-1008.
8. Xie, P., et al., Severe COVID-19: A Review of Recent Progress With a Look Toward the Future. Frontiers in Public Health, 2020. 8(189).
9. Chacko, S.A., et al., Relations of Dietary Magnesium Intake to Biomarkers of Inflammation and Endothelial Dysfunction in an Ethnically Diverse Cohort of Postmenopausal Women. Diabetes Care, 2010. 33(2): p. 304-310.
10. George, S.M., et al., Postdiagnosis Diet Quality Is Inversely Related to a Biomarker of Inflammation among Breast Cancer Survivors. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention, 2010. 19(9): p. 2220-2228.
11. Ma, Y., et al., Association between dietary fiber and markers of systemic inflammation in the Women’s Health Initiative Observational Study. Nutrition, 2008. 24(10): p. 941-9.
12. Mozaffarian, D., et al., Dietary intake of trans fatty acids and systemic inflammation in women. The American Journal of Clinical Nutrition, 2004. 79(4): p. 606-612.
13. North, C.J., C.S. Venter, and J.C. Jerling, The effects of dietary fibre on C-reactive protein, an inflammation marker predicting cardiovascular disease. European Journal of Clinical Nutrition, 2009. 63(8): p. 921-933.
14. Jahns, L., et al., A diet high in carotenoid-rich vegetables and fruits favorably impacts inflammation status by increasing plasma concentrations of IFN-α2 and decreasing MIP-1β and TNF-α in healthy individuals during a controlled feeding trial. Nutrition Research, 2018. 52: p. 98-104.
15. Rodríguez, L., E. Cervantes, and R. Ortiz, Malnutrition and Gastrointestinal and Respiratory Infections in Children: A Public Health Problem. International Journal of Environmental Research and Public Health, 2011. 8(4): p. 1174-1205.
16. O’Keefe, J.H., N.M. Gheewala, and J.O. O’Keefe, Dietary Strategies for Improving Post-Prandial Glucose, Lipids, Inflammation, and Cardiovascular Health. Journal of the American College of Cardiology, 2008. 51(3): p. 249-255.
17. Milner, J.J., et al., Diet-induced obese mice exhibit altered heterologous immunity during a secondary 2009 pandemic H1N1 infection. J Immunol, 2013. 191(5): p. 2474-85.
18. Monnier, L., et al., Activation of Oxidative Stress by Acute Glucose Fluctuations Compared With Sustained Chronic Hyperglycemia in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA, 2006. 295(14): p. 1681-1687.
19. Kumar Singh, A., et al., Beneficial Effects of Dietary Polyphenols on Gut Microbiota and Strategies to Improve Delivery Efficiency. Nutrients, 2019. 11(9): p. 2216.
20. Lauridsen, C., From oxidative stress to inflammation: redox balance and immune system. Poultry Science, 2019. 98(10): p. 4240-4246.
21. Lauridsen, C., From oxidative stress to inflammation: redox balance and immune system. Poult Sci, 2019. 98(10): p. 4240-4246.
22. Rahman, I. and I.M. Adcock, Oxidative stress and redox regulation of lung inflammation in COPD. European Respiratory Journal, 2006. 28(1): p. 219-242.
23. Reuter, S., et al., Oxidative stress, inflammation, and cancer: How are they linked? Free Radical Biology and Medicine, 2010. 49(11): p. 1603-1616.
24. Radi, R., Oxygen radicals, nitric oxide, and peroxynitrite: Redox pathways in molecular medicine. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2018. 115(23): p. 5839-5848.
25. Varga, Z., et al., Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. The Lancet, 2020. 395(10234): p. 1417-1418.
26. Goldberg, E.L., A.C. Shaw, and R.R. Montgomery, How Inflammation Blunts Innate Immunity in Aging. Interdisciplinary Topics in Gerontology and Geriatrics, 2020: p. 1.
27. Ritchie, A.I. and A. Singanayagam, Immunosuppression for hyperinflammation in COVID-19: a double-edged sword? The Lancet, 2020. 395(10230): p. 1111.
28. Chen, Z., et al., Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. medRxiv, 2020: p. 2020.03.22.20040758.
29. Trumbo, P., et al., Dietary reference intakes for energy, carbohydrate, fiber, fat, fatty acids, cholesterol, protein and amino acids. J Am Diet Assoc, 2002. 102(11): p. 1621-30.
30. Arora, S.K. and S.I. McFarlane, The case for low carbohydrate diets in diabetes management. Nutr Metab (Lond), 2005. 2: p. 16.
31. Li, P., et al., Amino acids and immune function. British Journal of Nutrition, 2007. 98(2): p. 237-252.
32. Kiecolt-Glaser, J.K., et al., Omega-3 supplementation lowers inflammation in healthy middle-aged and older adults: a randomized controlled trial. Brain Behav Immun, 2012. 26(6): p. 988-95.
33. Kiecolt-Glaser, J.K., et al., Omega-3 supplementation lowers inflammation and anxiety in medical students: a randomized controlled trial. Brain Behav Immun, 2011. 25(8): p. 1725-34.
34. Egger, G. and J. Dixon, Should obesity be the main game? Or do we need an environmental makeover to combat the inflammatory and chronic disease epidemics? Obesity Reviews, 2009. 10(2): p. 237-249.
35. North, C.J., C.S. Venter, and J.C. Jerling, The effects of dietary fibre on C-reactive protein, an inflammation marker predicting cardiovascular disease. Eur J Clin Nutr, 2009. 63(8): p. 921-33.
36. Costabile, A., et al., Whole-grain wheat breakfast cereal has a prebiotic effect on the human gut microbiota: a double-blind, placebo-controlled, crossover study. Br J Nutr, 2008. 99(1): p. 110-20.
37. Napolitano, A., et al., Potential prebiotic activity of oligosaccharides obtained by enzymatic conversion of durum wheat insoluble dietary fibre into soluble dietary fibre. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases, 2009. 19(4): p. 283-290.
38. Herder, C., et al., Anti-inflammatory effect of lifestyle changes in the Finnish Diabetes Prevention Study. Diabetologia, 2009. 52(3): p. 433-442.
39. Pol, K., et al., Whole grain and body weight changes in apparently healthy adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled studies. The American Journal of Clinical Nutrition, 2013. 98(4): p. 872-884.
40. Semba, R.D., Vitamin A, Immunity, and Infection. Clinical Infectious Diseases, 1994. 19(3): p. 489-499.
41. Huang, Z., et al., Role of Vitamin A in the Immune System. Journal of Clinical Medicine, 2018. 7(9): p. 258.
42. Müller, O. and M. Krawinkel, Malnutrition and health in developing countries. Canadian Medical Association Journal, 2005. 173(3): p. 279-286.
43. Ross, A.C., Diet in Vitamin A Research, in Retinoids: Methods and Protocols, H. Sun and G.H. Travis, Editors. 2010, Humana Press: Totowa, NJ. p. 295-313.
44. Sommer, A. and K.S. Vyas, A global clinical view on vitamin A and carotenoids. Am J Clin Nutr, 2012. 96(5): p. 1204s-6s.
45. McCullough, F.S.W., C.A. Northrop-Clewes, and D.I. Thurnham, The effect of vitamin A on epithelial integrity. Proceedings of the Nutrition Society, 1999. 58(2): p. 289-293.
46. Wang, J.L., et al., Retinoic Acid Stimulates Early Cellular Proliferation in the Adapting Remnant Rat Small Intestine after Partial Resection. The Journal of Nutrition, 1997. 127(7): p. 1297-1303.
47. Hiemstra, I.H., et al., The identification and developmental requirements of colonic CD169+ macrophages. Immunology, 2014. 142(2): p. 269-278.
48. Shrestha, S., et al., Retinoic acid induces hypersegmentation and enhances cytotoxicity of neutrophils against cancer cells. Immunol Lett, 2017. 182: p. 24-29.
49. Chang, H.K. and W.S. Hou, Retinoic acid modulates interferon-γ production by hepatic natural killer T cells via phosphatase 2A and the extracellular signal-regulated kinase pathway. J Interferon Cytokine Res, 2015. 35(3): p. 200-12.
50. Wynn, T.A. and K.M. Vannella, Macrophages in Tissue Repair, Regeneration, and Fibrosis. Immunity, 2016. 44(3): p. 450-462.
51. Beijer, M.R., et al., A crucial role for retinoic acid in the development of Notch-dependent murine splenic CD8- CD4- and CD4+ dendritic cells. Eur J Immunol, 2013. 43(6): p. 1608-16.
52. Duriancik, D.M. and K.A. Hoag, Vitamin A deficiency alters splenic dendritic cell subsets and increases CD8(+)Gr-1(+) memory T lymphocytes in C57BL/6J mice. Cell Immunol, 2010. 265(2): p. 156-63.
53. Klebanoff, C.A., et al., Retinoic acid controls the homeostasis of pre-cDC-derived splenic and intestinal dendritic cells. J Exp Med, 2013. 210(10): p. 1961-76.
54. Timoneda, J., et al., Vitamin A Deficiency and the Lung. Nutrients, 2018. 10(9): p. 1132.
55. Siddiqi, H.K. and M.R. Mehra, COVID-19 illness in native and immunosuppressed states: A clinical–therapeutic staging proposal. The Journal of Heart and Lung Transplantation, 2020. 39(5): p. 405-407.
56. Chen, H., et al., Vitamin A for preventing acute lower respiratory tract infections in children up to seven years of age. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2008(1).
57. Rubin, L.P., et al., Metabolic Effects of Inflammation on Vitamin A and Carotenoids in Humans and Animal Models. Advances in Nutrition, 2017. 8(2): p. 197-212.
58. Martineau, A.R., et al., Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ, 2017. 356: p. i6583.
59. Grant, W.B., et al., Evidence that Vitamin D Supplementation Could Reduce Risk of Influenza and COVID-19 Infections and Deaths. Nutrients, 2020. 12(4): p. 988.
60. Teymoori-Rad, M., et al., The interplay between vitamin D and viral infections. Rev Med Virol, 2019. 29(2): p. e2032.
61. Jakovac, H., COVID-19 and vitamin D—Is there a link and an opportunity for intervention? American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, 2020. 318(5): p. E589-E589.
62. Ginaldi, L., et al., Immunosenescence and infectious diseases. Microbes and Infection, 2001. 3(10): p. 851-857.
63. Wang, J.Z., R.Y. Zhang, and J. Bai, An anti-oxidative therapy for ameliorating cardiac injuries of critically ill COVID-19-infected patients. Int J Cardiol, 2020. 312: p. 137-138.
64. Pauling, L., Vitamin C and common cold. Jama, 1971. 216(2): p. 332.
65. Douglas, R.M., et al., Vitamin C for preventing and treating the common cold. Cochrane Database Syst Rev, 2007(3): p. Cd000980.
66. Prasad, A.S., Zinc in human health: effect of zinc on immune cells. Mol Med, 2008. 14(5-6): p. 353-7.
67. Zheng, Y.Y., et al., COVID-19 and the cardiovascular system. Nat Rev Cardiol, 2020. 17(5): p. 259-260.
68. McCarty, M.F. and J.J. DiNicolantonio, Nutraceuticals have potential for boosting the type 1 interferon response to RNA viruses including influenza and coronavirus. Prog Cardiovasc Dis, 2020. 63(3): p. 383-385.
69. Estruch, R., et al., Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet Supplemented with Extra-Virgin Olive Oil or Nuts. New England Journal of Medicine, 2018. 378(25): p. e34.
70. Prevention of Diabetes With Mediterranean Diets. Annals of Internal Medicine, 2014. 160(1): p. 1-10.
71. Trichopoulou, A., et al., Adherence to a Mediterranean Diet and Survival in a Greek Population. New England Journal of Medicine, 2003. 348(26): p. 2599-2608.
72. Mozaffarian, D. and J.H.Y. Wu, Flavonoids, Dairy Foods, and Cardiovascular and Metabolic Health. Circulation Research, 2018. 122(2): p. 369-384.
73. Dietary (Poly)phenolics in Human Health: Structures, Bioavailability, and Evidence of Protective Effects Against Chronic Diseases. Antioxidants & Redox Signaling, 2013. 18(14): p. 1818-1892.
74. Mehta, P., et al., COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. The Lancet, 2020. 395(10229): p. 1033-1034.
75. Hanff, T.C., et al., Thrombosis in COVID-19. American Journal of Hematology, 2020. 95(12): p. 1578-1589.
76. Andriantsitohaina, R., et al., Molecular mechanisms of the cardiovascular protective effects of polyphenols. British Journal of Nutrition, 2012. 108(9): p. 1532-1549.
77. Kang, I., et al., Improvements in Metabolic Health with Consumption of Ellagic Acid and Subsequent Conversion into Urolithins: Evidence and Mechanisms. Advances in Nutrition, 2016. 7(5): p. 961-972.
78. Annunziata, G., et al., May Polyphenols Have a Role Against Coronavirus Infection? An Overview of in vitro Evidence. Frontiers in Medicine, 2020. 7(240).
79. Mendonca, P. and K.F.A. Soliman, Flavonoids Activation of the Transcription Factor Nrf2 as a Hypothesis Approach for the Prevention and Modulation of SARS-CoV-2 Infection Severity. Antioxidants, 2020. 9(8): p. 659.
