Брой 10/2016
Д-р К. Семкова, доц. д-р Ж. Казанджиева, д.м., доц. д-р С. Марина, д.м.
Катедра по дерматология и венерология, МФ, Медицински Университет – София
Хемангиомите са най-честите доброкачествени съдови тумори при деца на възраст до 1 година и се развиват при приблизително 4-5 до 10% от родените в нормална гестационна възраст и до 30% от недоносените кърмачета. Характеризират се със специфичен естествен ход на развитие в три фази – бърза пролиферативна фаза, фаза на стабилизация и фаза на бавна спонтанна регресия. Хемангиомите обикновено се развиват в първите дни или три седмици след раждането и до 9-та година претърпяват обратно развитие при до около 90%. Хипо- или хиперпигментна макула, предшестваща хемангиома, може да се наблюдава още при раждането при около 50% от засегнатите деца. Въпреки че са доброкачествени и претърпяват спонтанно обратно развитие, 25-69% от хемангиомите оставят трайни кожни промени: телангиектазии, фиброзно-мастна тъкан, атрофично набръчкване на кожата или цикатрикси. Фактори за повишен риск от развитие на козметични усложнения са голям размер, разположение в централната част на лицето, развитие на улцерации и нодуларна форма на хемангиома.
Според разположението и дълбочината си хемангиоми се разделят на различни подтипове. Повърхностните хемангиоми са ярко-червени, надигнати плаки или нодули, докато дълбоките хемангиоми са плътни образувания с неясни граници, синкав оттенък и непроменена надлежаща кожа. При смесените хемангиоми има наличие както на повърхностна, така и на дълбока компонента. Повърхностните хемангиоми са локализирани или сегментни. Сегментните обхващат една или повече анатомични области и са асоциирани с по-висок риск от функционални и животозастрашаващи усложнения и структурни аномалии. Хемангиомите може да са част от клинични синдроми, което налага допълнителни изследвания и комплексен терапевтичен подход. Такива синдроми са хемангиоматозата и синдромите PHACES и LUMBAR.
Причините за развитие на детските хемангиоми не са напълно напълно изяснени. Възприети са няколко основни хипотези: плацентарен произход; генетичен дефект или соматична мутация на ендотелните клетки; влияние на външни фактори, които създават благоприятна среда за клетъчна пролиферация.
Показания за лечение
Повечето малки хемангиоми претърпяват пълно обратно развитие и стандартното поведение при тях е „активна ненамеса”, която се изразява в активно проследяване и терапевтична намеса само при развитие на усложнения.
Терапевтичните показания за активно лечение могат да се разделят на три основни групи:
1. Профилактика или лечение на функционално нарушение или болка (поява на улцерация, периорбитално разположение със засягане на зрението, лумбосакрални хемангиоми, хемангиоми в областта на гърлото, ограничаващи движенията сегментни хемангиоми на крайниците);
2. Профилактика или лечение на цикатрикси и/или деформации (екзофитни хемангиоми, хемангиоми с дълбока дермална компонента, акрални хемангиоми на главата, хемангиоми на върха на носа, сегментни хемангиоми на лицето като част от PHACES и/или при риск от нарушаване на анатомията на лицето и функционално нарушение);
3. Избягване на животозастрашаващи усложнения (хемангиоми на дихателните пътища, симптоматични чернодробни хемангиоми). Лечението трябва да започне възможно най-рано през пролиферативната фаза, за да се избегнат усложненията, които могат да възникнат при нарастване на хемангиома. Такива усложнения са улцерации, кървене, инфекция и сърдечна недостатъчност.
Все повече педиатри и дерматолози обаче, се насочват към терапевтично повлияване, дори и без стриктни индикации, за да се предотвратят потенциалните усложнения и козметични дефекти. Когато хемангиомите засягат изложените области на тялото, много родители предпочитат активната намеса пред изчакване на обратното развитие, поради неблагоприятното психологическо и емоционално въздействие за семейството и детето.
Конвенционални методи на лечение
Конвенционалните средства за лечение на хемангиомите при кърмачета и деца включват системно, интралезионално и локално приложение на кортикостероиди, както и лазерни и хирургични интервенции. При животозастрашаващи хемангиоми и противопоказания за приложение на стероиди или оперативно отстраняване може да се обмисли системно приложение на интерферон, винкристин или циклофосфамид, като се вземат под внимание техните сериозни странични ефекти. Понастоящем тези средства са втора линия на лечение и се прилагат само при деца с непоносимост или противопоказания за лечение с бета-блокери.
Нови подходи на лечение
Системни бета-блокери
Пропранолол е неселективен β-адренергичен антагонист, който инхибира конкурентно β1 и β2-адренорецепторите, експресирани на повърхността на ендотелните клетки. Прилага се в кардиологията за лечение на артериална хипертония, сърдечни ритъмни нарушения, хипертрофична кардиомиопатия, тиреотоксикоза, мигрена и есенциален тремор.
Антипролиферативният ефект на пропранолол при детските хемангиоми е открит случайно през 2008 г. от C.
Léauté-Labrèze и кол. Те прилагат пропранолол за лечение на обструктивна хипертрофична кардиомиопатия, индуцирана от кортикостероидна терапия за назален хемангиом. Хемангиомът започва да променя цвета и консистенцията си още първия ден след започване на лечението и изчезва напълно за няколко месеца. Авторите прилагат пропранолол и при още 10 пациента с подобен терапевтичен резултат. Тази серия от пациенти е последвана от множество съобщения на единични или серии от случаи на успешно повлияване с пропранолол. Бърза регресия може да се постигне при сегментни и усложнени хемангиоми, хемангиоми на дихателните пътища, периорбитални хемангиоми, застрашаващи зрението, орбитални хемангиоми, хемангиоми с бърза пролиферация, PHACES, чернодробни хемангиоми и хемангиоматоза. Хемангиоми във фаза на инволюция също се повлияват успешно от лечение с пропранолол, поради което бета-блокерите могат да се наложат като средство на избор при пациенти, за които не е потърсена адекватна терапия в ранната фаза.
Механизмът на действие на пропранолол при детските хемангиоми не е напълно изяснен. Приема се, че ефективността му се дължи на три допълващи се фармакодинамични характеристики – вазоконстрикция, инхибиране на ангиогенезата и индукция на апоптоза. Клинично, тези механизми водят до бързо инициално изсветляване на повърхността на хемангиома, спиране на растежа и постепенна регресия.
Опитът от приложение на пропранолол при деца в кардиологичната практика е от повече от 40 години и профилът му на нежелани реакции в тази възрастова група е относително благоприятен, без документирани случаи на фатален изход или развитие на сериозни усложнения. Повечето реакции са предсказуеми и са в резултат на блокиране на рецепторите. Най-често наблюдаваните нежелани лекарствени реакции при лечение на деца с пропранолол са хипотония, синусова брадикардия, хипогликемия и бронхоспазъм, които обикновено не са животозастрашаващи, но налагат сериозно мониториране на пациента преди и по време на терапията. Особено внимание е необходимо при децата с много големи хемангиоми, съдови малформации, PHACES, малформации на външните гениталии, липомиеломенингоцеле, везикоренална патология и LUMBAR синдром, при които пропранололът може да маскира ранните симптоми на развиваща се сърдечна недостатъчност или да влоши функционалния капацитет на сърцето.
Съобщавани са случаи на тежка хипогликемия и/или хипотермия при деца с хемангиоми на лечение с пропранолол. Рискът е по-висок при деца, които приемат редуцирано количество храна и при тях кръвната захар трябва да се проследява по-често или приемът да се преустанови до възстановяване на нормално хранене. За профилактиране на хипогликемията се препоръчва детето да се храни след приложение на всяка доза пропранолол.
Въпреки благоприятния профил на безопасност, лечението с пропранолол трябва да се започне с повишено внимание и при стриктно проследяване от дерматолог или педиатър с опит в приложението му. Повечето автори прилагат своя терапевтична схема, но проспективни контролирани изпитвания за оптимално дозиране в тази възрастова група пациенти показват, че оптималната доза е между 1 и 3 мг/кг. Продължителността на лечението зависи от терапевтичния ефект, но за да не се получи значим рецидив, бета-блокерът трябва да се прилага до приключване на пролиферативната фаза, която може да продължи до 8-12 месеца. Лечението със системен пропранолол може да се започне отново при рецидив или да се включи локално лечение.
Забележителната ефективност и добрата поносимост на пропранолол го правят добър кандидат за средство на избор за лечение на хемангиоми в кърмаческа и детска възраст.
Локални бета-блокери
Различни локални бета-блокери са прилагани за лечение на хемангиоми в детска възраст, като най-много опит е натрупан с тимолол малеат. Тимолол е неселективен бета-блокер, който се използва в офталмологията за лечение на глаукома с отворен ъгъл и на вторична глаукома под формата на разтвор и гел за локално приложение.
Ефективността на тимолол гел и разтвор в различни концентрации за лечение на хемангиоми при деца е установена при голям брой пациенти, като изключително рядко са съобщавани нежелани реакции, характерни за системното приложение на пропранолол.
Системната бионаличност на тимолол, приложен като капки в очите при здрави доброволци е около 50%. Нежеланите реакции, съобщавани при лечение на глаукома при деца включват сънливост, брадикардия, сърбеж в очите, дишане тип Cheyne-Stokes, епизоди на апнея и тежко влошаване на предшестваща астма. Единични случаи на подобни реакции са наблюдавани и при лечение на хемангиоми с пропранолол. Рискът е повишен при улцерирани хемангиоми, приложение върху лигавица, при недоносени деца с ниско телесно тегло и при деца със структурни и функционални сърдечни нарушения.
Локалните бета-блокери са добра алтернатива на системните бета-блокери за лечение на повърхностни хемангиоми със сходна ефикасност, но по-добра поносимост. Въпреки добрата поносимост, не трябва да се пренебрегва риска от развитие на потенциални нежелани реакции, поради несъвършената бета-адренергична регулация и повишената трансдермална абсорбция при кърмачета. Локалните бета-блокери трябва да се прилагат само след адекватно инициално мониториране на виталните показатели и детайлна анамнеза за сърдечно-съдови и дихателни проблеми. Проследяването трябва да продължи и по време на самото лечение.
Imiquimod 5% крем
Imiquimod (имиквимод) е локален имуномодулатор, който активира както имунната система на мястото на приложение чрез взаимодействие с toll-like receptor (TLR) 7 на дендритните клетки, така и продукцията на про-инфламаторни цитокини и на антиангиогенния фактор тъканен инхибитор на матриксните металопротеинази. Imiquimod има и антипролиферативен и антиангиогенен ефект.
Imiquimod 5% може да се прилага за лечение на детски хемангиоми по схема, като честотата и продължителността на лечението трябва да се индивидуализират в зависимост от клиничното повлияване и степента на иритация. При изразена иритация, лечението временно се преустановява до овладяване на локалните симптоми, за да се намали риска от цикатризиране.
Imiquimod 5% крем има добър профил на безопасност при децата. Страничните ефекти са подобни на тези при възрастните и се изразяват главно в иритация на мястото на приложение с локален еритем, крусти и контактен дерматит. Фармакокинетичните проучвания при бебета и деца показват, че системната резорбция след локално приложение е много ниска и в повечето случаи не води до засягане и поява на симптоми от страна на вътрешните органи. Най-често наблюдаваните системни странични ефекти са преходни грипоподобни симптоми и по-специално повишаване на температурата.
Лечение на улцерации
Улцериране е най-често наблюдаваното усложнение на хемангиомите в кърмаческа възраст и засяга до 15,8 % от децата, като в 83.1% от случаите се развива през пролиферативната фаза. Рискови фактори за улцериране са големи размери, смесен или сегментен тип, локализация на долната устна, врата или в аногениталната област. Провеждането на лечение е необходимо, тъй като улцерациите са свързани с повишен риск от локална или системна инфекция, кървене, болка и цикатризиране.
Конвенционалният подход при улцериране на хемангиома включва грижа за нарушената повърхност с локални антисептици и превръзки, приложение на локални кортикостероиди или лазерно лечение. При големи улцерирали хемангиоми лечението е със системен пропранолол. Той е показал значителна ефективност за реепитализация при улцерации с пълно заздравяване за 2 до 4 седмици. Системното лечение се провежда в комбинация с локална грижа.
Заключение
Хемангиомите при деца и кърмачета обикновено протичат доброкачествено, но често представляват терапевтичен проблем, когато налагат лечение. Съвременното лечение е със системен пропранолол, който се характеризира с по-благоприятен и щадящ профил на безопасност и по-висока ефикасност в сравнение със системните кортикостероиди или останалите конвенционални средства на лечение. Въпреки това, активната ненамеса е подход, който има своето място при много пациенти. Решението дали и как да се провежда лечението за всеки пациент трябва да се индивидуализира според типа, състоянието и разположението на хемангиома, както и според индивидуалните особености на детето. Това води до по-успешна профилактика на козметичните и животозастрашаващи усложнения.
