Брой 10/2016
Д-р Д. Русинова – дерматолог, д-р С. Рачев – патолог
МБАЛ – „Д-р Тота Венкова” – Габрово
РЕЗЮМЕ: Карциномът на млечната жлеза е най-честото злокачествено заболяване при жените. Най-често метастазира в белия дроб, черния дроб и костите. Едновременната изява на инвазивен напреднал лобуларен карцим с кожни метастази е сравнително рядко наблюдавано в медицинската практика. Представяме случай на пациентка на 72 години с давност на неопластичното заболяване на дясната млечна жлеза от повече от 2 години със засягане на кожата на жлезата и гръдната стена уни и контралатерално, с кожни метастази извън областта на тумора с давност от 6 месеца, чернодробни метастази и асцит от около месец.
КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ: Представяме жена на 71 години, която търси консултация с дерматолог по повод еритемни изменения по кожата на торса, започнали преди година и половина, с бавно разпространение към дясната, а в последствие и към лявата млечна жлеза. От 4-5 месеца се появило уплътнение в областта на еритема и възловидни изменения, като на отделни места към дясната аксила започнала и ексудация. От около месец съобщава за поява на неболезнени белезникави възелчета по кожата на гърба. Оплаква се от намаляване на телесното тегло, липса на апетит, подуване на корема.
От извършеното физикално изследване се установява жена в умерено увредено общо състояние, астеничен хабитус. Дихателна и сърдечносъдова системи без патологични отклонения. Корем над нивото на гръдния кош, мекоеластични стени, данни за умерен асцит, без органомегалия – черен дроб и слезка – неувеличени, перисталтика – физиологична, succusio renalis /-/ отр. двустранно. Крайници – без отоци.
Патологичните изменения обхващат кожата на предна гръдна стена с дясна млечна жлеза, дясна аксила и латерална гръдна половина, както и медиалната половина на лява гръдна половина с лява млечна жлеза. Представени са от обширна еритемо-инфилтративна плака с включени на места отделно стоящи нодуси с ерозивна повърхност, като към дясна аксила нодусите конфлуират. Налице е умерена серозно-хеморагична ексудация.
По кожата на гърба са налице множество разнокалибрени окръглени, с умерена плътност нодуларни лезии с ясни граници, повечето с цвета на околната кожа, отделни с еритемо-ливиден цвят.
От параклиничните изследвания е налице симптоматична анемия – хемоглобин 90 г/л, завишен маркер за карцином на млечна жлеза -Ca 15-3 : 77,5 ME/l (до 0,23ME/l), Панди /+/ за белтък от цереброспинална течност, Ривалта/+/за ексудат от асцитната течност. При абдоминална ехография се установява хепатомегалия, стеатозис хепатис, асцит, пиелонефритис хроника.
От направената кожна биопсия от възловидна лезия на дясна млечна жлеза се установява атрофичен епидермис, непосредствено под който са налице солидни инфилтрати от дребни, нишковидно подредени клетки с овални или с неправилна форма умерено хиперхромни ядра, около които има необилна еозинофилна цитоплазма. Инвазия в стените на субепидермалните кръвоносни съдове. Липсва стромна реакция. Хистологичната картина е като при нискодиференциран инвазивен лобуларен карцином.
Втората кожна биопсия от нодуларна лезия на гърба показа инфилтрация в дермата от същия вид туморни клетки.
При имунохистохимичния анализ на биопсичен материал се позитивира за ER (естрогенен рецептор) с пропорция на позитивните ядра 90% и негативна за PgR (прогестеронов рецептор) с пропорция на позитивни ядра 0%.
От консултацията с гинеколог не се установява формация в малкия таз; и гастроентеролог – без биохимични данни за чернодробна цироза, без данни за портална хипертензия и спленомегалия.
Въз основа на направените изследвания се установява нискодиференциран инвазивен лобуларен карцином на дясна млечна жлеза в T4N+M1 IV клиничен стадий и бе преценено при пациентката да започне хормонотерапия, хемотрансфузия и вливания в Отделение по медицинска онкология.
ОБСЪЖДАНЕ: Ракът на млечната жлеза (РМЖ) е най-честия злокачествен тумор при жените у нас и в повечето развити страни. Представлява около 25 % от всички злокачествени новообразувания и е на второ място сред причините за смъртност от онкологични заболявания. За развитието на РМЖ се допуска влиянието на различни причини:
– Възраст – най-често от 50 до 70 г.,
– Фамилна обремененост – мутациите на гените ВRСА-1, ВRСА-2 и р53 се асоциират с генетична предиспозиция към РМЖ в 1-5 % от всички случаи.
Експресия на биологични маркери – RCHA и HER2- human epidermal growth factor receptor 2 в 1/5 от случаите.
Начин на хранене – системна консумация на алкохол и мазни храни при млади жени, наднормено тегло в зряла възраст; Хормонални фактори – удълженото време на експозиция на млечната жлеза към действието на ендогенни или екзогенни естрогени: по-рано настъпила менструация, късна менопауза или късно първо раждане; Йонизиращо лъчение – чести рентгенови изследвания или лъчелечение при жени до 40-години;
Доброкачествени заболявания с повишен риск за развитие на РМЖ – пролифериращата мастопатия с атипична (дуктална или лобуларна) епителна хиперплазия се свързва с по-висок (от 4 до 5 пъти) риск от развитие на карцином на млечната жлеза; Други онкологични заболявания- жени с предхождащ овариален или ендометриален карцином.
Важно е да се отбележи, че при половината от жените, развили карцином на гърдата, не се откриват рискови фактори, което показва, че мерките за предпазване (профилактика) трябва да бъдат насочени не само към групите с повишен риск, а към цялата популация.
Според Американската асоциация за злокачествени заболявания, всяка от следващите необичайни промени на гърдата, могат да бъдат първи симптом на карцином, включително инвазивен лобуларен:
• туморна формация, срастнала с околната тъкан
• иритация тип „портокалова кожа” , зачервяване, залющване или задебеляване на мамилата и кожата на гърдата
• асиметрия, деформация и болка на млечната жлеза
• придърпване на мамилата и патологична секреция
• УПЛВ
Стадиране – cTNM – клинична класификация , pTNM – патологична – на база рецезирания тумор по време на операцията
• І-ви – Ту с размери до 2см, N0 , M0
• ІІ-ри – наличие на мета в 1 аксиларен ЛВ
• ІІІ-ти – наличие на мета в повече от 1 ЛВ, вкл. и контралатерално
• ІV-ти – тумор, инфилтриращ гръдната стена и кожата + мета в РЛВ + далечни мета
Инвазивният лобуларен карцином може да засегне жени на всяка възраст, но боледуват по-често жени в напреднала възраст – след 60-годишна възраст. Употребата на хормонозаместителна терапия по време и след менопауза може да увеличи риска за възникване на ИЛК. Може да е без клинични симптоми в началото на заболяването. Понякога се наблюдава абнормна област на усилване интензитета при скрининговата мамография, като тази диагностика е трудна, поради липса на солидна туморна маса, както е при инвазивния дуктален карцином. В други случаи, първият признак на ИЛК е задебеляване и втвърдяване на гърдата, което може да се почувства повече като изразена „бучка”. Други възможни симптоми включват област на „подуване”, промяна на текстурата на кожата или хлътване на мамилата.
Независимо от напредъка в лечението на ранния РМЖ и широките познания за биологията на тумора, 30% – 80% от пациентките развиват метастатична болест след оперативно и /или химио-, лъче- и ендокринно лечение. По етиология метастазите възникват като несвързани разпространения на първичния тумор, което го превръща в злокачествен. Това дали първичния тумор ще метастазира е трудно да се определи, но по-бързо растящите неоплазии метастазират с по-голяма вероятност. Смъртността при пациенти с кожни метастази е висока и е белег на напреднало метастатично заболяване, като преживяемостта намалява от 2 до 3 пъти в сравнение с болни без кожни метастази.
Механизмът на метастазирането в кожата не се отличава съществено от основните принципи: 1 – директно прорастване от съседна неопластична формация; 2 – имплантиране на ракови клетки при допир и мацерация с разпадащ се тумор; 3 – лимфогенен; 4 – хематогенен път на метастазиране.
Кожните метастази са относително чести в клиничната практика и е важно да бъдат разпознати (средно 9% от аутопсираните пациенти, загинали от неоплазия са развили кожни метастази, а при жените най-често карциномът на млечната жлеза развива метастази с кожна локализация). Могат да предшестват диагностицирането на първичната неоплазия, а ранното разпознаване води до своевременно лечение. Някои тумори метастазират в предилекционни топографски области, което може да е от полза за локализиране на първичния тумор като: кожни метастази по скалпа – при карциом на гърда, бял дроб, бъбрек; по шията – орален плоскоклетъчен карцином; по кожата на лицето – орален спиноцелуларен карцином, бъбрек, бял дроб; по крайниците – меланом, млечна жлеза, бял дроб, бъбрек, черва; по гърдите – гърда, бял дроб, меланом; по корема- колон, бял дроб, стомах, гърда, оварии; в областта на пъпа – Sister Joseph nodul – стомах, панкреас, колон, оварии, бъбрек, гърда; пелвични метастази – колон; по кожата на гърба – от белодробен карцином.
Метастатичният потенциал на двата основни подтипа на РМЖ ( дуктален и лобуларен) е различен, като засягането на гастроинтестиналния тракт, ретроперитонеума и аднексите е типично за лобуларния карцином. Кожните метастази извън полето на засягане на първичния туморен процес е много рядка изява. Най-често локализацията на кожните метастази е гръдния кош, по-редки са по кожата на главата, тила, горните крайници и гърба.
Клиничната картина на кожните метастази най-общо са представени от нодули, окръглени, неболезнени с плътна консистенция и цвят на околната кожа. Те могат да бъдат с кафеникав до синьо-черен цвят при меланома, както и еритемо-ливидни при ренален карцином и този на щитовидната жлеза. Обичайно се появяват за кратко време, преди да забавят растежа си.
Освен нодуларната форма, карциомът на млечната жлеза може да предизвика значителен възпалителен отговор, имитиращ целулит и е известно още като възпалителен рак или carcinoma erysipeloides . Началото може да бъде остро, с висока температура, болка и бързо разпространение на еритем и едем на кожата на гърдите, без повлияване от антибиотична терапия. Може да се изяви с телеангиектазии и тогава се обозначава като carcinoma teleangiectoides, а понякога кожата може да има вид на портокалова кора, известна като peau d’orange. В други случаи кожата се уплътнява до степен броневиден рак или carcinoma en cuirasse. Представлява папули и нодули върху еритемна, едемна, лъскава основа с последващо конфлуиране до формиране на твърда плака с налобена повърхност, без данни за възпаление. Има данни и за развитие под формата на цикатрициални алопетични полета в областта на капилициума и тогава се обозначават като alopecia neoplastica или cancer Еburne. Налице са плътни, овални, обезкосмени полета с червеникав цвят, с гладка и лъскава повърхност.
Диагностиката на метастатичния карцином се осъществява посредством хистологично изследване на засегната кожа. Те могат да имат характеристиката на първичния тумор, но могат да имат анапластичен вид. В този случай се извършва имунохистохимично маркиране за определяне произхода на неоплазията.
Отличителни хистологични белези на кожните метастази от първичните тумори – наличие на неопластични клетки в лимфните и кръвоносните съдове, разполагат се в ретикуларна дерма и подкожната мастна тъкан, подреждането на неопластичните клетки между колагеновите влакна, окръглени гнезда, с Grenz зона, обикновено неасоциирани с епидермиса, може да има възпалителна реакция.
В практиката се прилага и имунофенотипизиране на туморния материал, като се използва панел биомаркери. Обикновено РМЖ позитивира CK7( циторетатин), GCDFP15, Mammaglobin, AR, ER (естрогенен рецептор) и липса на експресия за CK20 (цитокератин), ТТF-1( тиреоиден транскрипционен фактор), WТ1(Wilms туморен протеин). При случаи на тройно негативни карциноми на гърдата, панелът включва негативност за ER и HER2, позитивност за СК 5/6 и EGFR (естроген растежен фактор рецептор).
Лечението на пациентки с инвазивен лобуларен карцином на млечната жлеза е комплексно и в зависимост от стадия на заболяването и имунохистохимичното изследване. Предлага се хирургично лечение в различен обем, последвано от лъчелечение за намаляване на риска от рецидив, а така също и при неоперабилни пациенти химиотерапия и хормонотерапия, като последната включва прилагане на антиестрогени и инхибитори на естрогеновата секреция.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Чрез представения случай акцентираме върху някои от клиничните прояви на злокачествените заболявания на млечната жлеза, както и едновременната манифестация на метастатична болест, засягаща кожата. Първоначалната хистологична диагностика на различните по характеристика кожни изменения бе от решаващо значение за отдиференциране на първичния тумор от метастазите, както и морфлогичен вид. Това послужи за разширяване изследванията в насока на хормонодиагностика на биопсичния материал, последващ скрининг за обичайните за този хистологичен вариант метастази в оварии и гастроинтестинален тракт, както и започване на специфична хормонална терапия.
