Брой 12/2013
Проф. д-р И. Бойкинов, д. м. н.
Клиника по детска ревматология, СБАЛДБ – София
Определение. Системен имунокомплексен васкулит. Автоимунно заболяване, характеризиращо се с възпаление на съединителната тъкан.
Епидемиология. Боледуват предимно момичета, съотношение 8:1 спрямо мъжкия пол; във възрастта до пубертета съотношение 3:1; рядко заболяване под 5 годишна възраст; честота 0,5-0,6/10 000. Среща се и в неонаталната вьзраст – Неонатален СЛЕ .
1.Клинични особености
ЮСЛЕ се среща по-често след 10 годишна възраст при преобладаване на женския пол – според различни статистики от 3:1 до 30:1. Във възрастта под 10 год. преобадават момчетата 3:1. При тях заболяването протича по-тежко и с по-лош изход в сравнение с момичетата. Фамилната обремененост със заболявания от СЛЕ е по-голяма от този, установена при възрастните пациенти, при които ролята на факторите на външната среда изглежда да е по-голяма.
Етиология. Неизвестна; предполагаеми етиопатогенетични фактори – слънчева експозиция (UV-лъчи), вирусни инфекции, медикаменти, хормони, стрес и др. Установена е асоциация на СЛЕ с HLA DR2, DR3, имунен дефицит – селективен IgA дефицит, хетерозиготен С2 комплементарен дефицит и др., повишена заболеваемост сред родственици и еднояйчни близнаци.
Патогенеза. Имунна реакция на организма с образуване на антитела срещу двойноверижната ДНК. В следствие на дефекти в супресорната функция на Т-лимфоцитите и във функцията на В-лимфоцитите се стига до персистиране на автоимунната реакция.
Клинична картина. При ЮСЛЕ няма орган или система, които да не са засегнати. Поразяването им става в различни етапи на болестта – по-рано, в дебюта на болестта или по-късно – в еволюцията на СЛЕ. Затова клиничната картина е разнообразна.
Началото на заболяването може да бъде постепенно или остро с най-честите начални симптоми: температура, слабост, безапетитие, загуба на тегло, артрит или артралгия, кожен обрив, перикардит.
Ставно-мускулен синдром – наличие на артрит, най-често симетричен полиартрит, с епизоди на артралгии се наблюдава при 70-90% от децата, сутрешна скованост – в 50%. Артритът обичайно е преходен, неерозивен. В 5-15% се наблюдава васкуларна костна некроза в резултат както на заболяването, така и на приложеното кортикостероидно лечение. Миалгии имат 60% от децата, като само в 5% се установява миозит с повишени мускулни ензими.
Кожно-лигавичните прояви на заболяването са изключително разнообразни и чести (над 70%). Обичайните, най-често срещани (в 20-50%) са: пеперудообразен еритем по бузите и гърба на носа; фоточувствителност на кожата; разязвявания на устната кухина, носа и вулвата; алопеция, пурпура, петехии, дигитален васкулит, Raynaud-феномен. Обичайният за възрастните дискоиден обрив се среща рядко при децата. Други по-редки прояви са: уртикария, ливедо ретикуларис, паникулит (еритема нодозум), хиперпигментации.
Засягането на сърдечно-съдовата система се представя най-често с перикардит (в 30-50%), с различна изява на тежест. Може да бъде асимптомен (диагностициран само ехокардиографски) или да има типична клинична изява. По-рядко се съчетава с миокардит – 15% и ендокардит – 30-50%. Верукозният ендокардит на Libman-Sacks е типичен за острата фаза на ЮСЛЕ. Клинично и ехокардиографски се диагностицира в 30-50% от случаите със ЮСЛЕ, докато патоанатомично се установява в 70-90% от починалите пациенти. Артериалната хипертония се дължи най-често на бъбречно засягане или на кортикостероидното лечение.
Засягането на белия дроб протича с плеврит – при 50% от болните, пневмонит и дискоидна ателектаза.
Въвличането на ЦНС клинично протича с огнищни и генерализирани гърчове, психични отклонения – личностни промени, психоза; рецидивиращо главоболие, понякога с характер на мигрена. По-редки, но тежки усложнения са: асептичен менингит, хорея, периферна невропатия, парализа, интракраниална хеморагия, трансверзален миелит, синдром на Guillain-Barre, pseudotumor cerebri и др.
Бъбречно засягане се диагностицира при 70-80% от децата със СЛЕ. Протича като нефрит с различна хистологична картина. СЗО класифицира лупусният нефрит на 6 типа: І тип- нормална хистологична находка; ІІ тип – мезангиален; ІІІ тип – фокален и сегментен пролиферативен; тип ІV – дифузен пролиферативен; V тип – мембранозен; VІ тип – гломерулосклероза без възпаление. Тубулоинтерстициалните промени са обичайни за СЛЕ. Лупусният нефрит (ЛН) – ІІ и ІІІ тип протича най-често с хематурия, протеинурия под 1g/24часа, запазена бъбречна функция. Останалите форми на ЛН са с различна степен на протеинурия, нефротичен синдром, намалена бъбречна функция или остра бъбречна недостатъчност. Абсолютна индикация за бъбречна биопсия – за поставяне на диагноза; относителна индикация – за прецизиране на имуносупресивното лечение. Повишените стойности на антителата срещу двойноверижната ДНК (A-dsDNA) и хипокомплементемията корелират с активността на ЛН. Прогнозата на бъбречното заболяване е по-сериозна при децата в сравнение с възрастните.
Засягането на гастроинтестиналния тракт се проявява с рецидивиращи коремни болки, васкулит на мезентериума и чревната стена, панкреатит, перитонит, протеин-губеща ентеропатия и др. Те създават сериозни диференциално-диагностични и терапевтични затруднения.
Хепатомегалията и спленомегалията са чести, в 1/3 от случаите – генерализирана лимфаденопатия.
Засягането на очите се представя с еписклерит, ирит, васкулитни изменения на ретината.
Нервно-психични поражения.
Даните се отнасят преди всичко за вьзрастни болни сьс СЛЕ, но се срещат и при децата с различна честота. Те се срещат при 64.44% от вьзрастни болни от СЛЕ и се изразяват в когнитивен дефицит, автономни нарушения, главоболие, депресии, психози, епилептични гьрчове и мозьчно-сьдови нарушения. Когнитивните нарушения са намалена оперативна памет, способност за концентрация и нарушения в мисленето, вниманието и паметта. Редица автори ги свьрзват с васкулопатия на малките мозьчни крьвоносни съдове. Гликокортикостероидното лечение не ги причинява, а дори може да ги подобри
Хематологичните промени са основни при СЛЕ. Анемичен синдром се наблюдава при 80% от болните, корелира с активността на заболяването. Причините са разнообразни: хронично възпаление, железен дефицит (хранене, гастрит, загуби от чревния тракт и др.), хемолиза, хронична бъбречна недостатъчност, медикаменти. В 2-10% причината е автоимунна хемолитична анемия с положителен тест на Coombs. Левкопенията и лимфопенията са обичайни за заболяването и корелират с активността на СЛЕ и наличието на антилимфоцитни антитела. Тромбоцитопенията се асоциира с антифосфолипиден синдром и активност на заболяването. Интерпретацията на хематалогичните показатели трябва да се съобразява с провежданото към момента лечение – кортикостероиди, имуносупресори, НСПВС и др. и тяхното влияние на кръвната картина.
Изследвания. Не винаги се установяват типичните за заболяването анемия, левкопения, лимфопения и тромбоцитопения. Увеличени са СУЕ и CRP. Повишен титър на антинуклеарни антитела (ANA) се установява в 95% от случаите, на A-dsDNA-антитела в 80%, на A-Sm антитела в 25-30% (високо специфични за болестта). При СЛЕ се установяват и много други антитела срещу различни клетъчни структури, но те нямат диагностична стойност. Серумният хемолитичен комплемент (СН50), С3 и С4 комплемент са намалени при активен лупус и при бъбречно засягане. Наличие на антикардиолипинови и антикоагулантни антитела се свързва с антифосфолипиден синдром, тромботични инциденти и корелира с фалшиво-позитивния тест за луес.
Диагноза. Използват се диагностичните критерии на ACR
1. Пеперудообразен еритем
2. Дискоиден кожен обрив
3. Фоточувствителност
4. Улцерации в устната кухина или носа
5. Артрит, неерозивен
6. Серозит – плеврит или перикардит
7. Бъбречно засягане – протеинурия повече от 0,5 g/24h или патологичен уринарен седимент
8. Засягане на ЦНС – гърчове или психоза
9. Хематологични показатели – хемолитична анемия или левкопения – под 4,0х109/l или лимфопения – под 1,5х109/l или тромбоцитопения – под 100 000 /mm3
10. Позитивна имуносерология – положителни LE-клетки или Anti-dsDNA или Anti-Sm или фалшиво-позитивен тест за луес
11. Повишен титър на ANA
При наличие на 4 и повече критерия се поставя диагноза СЛЕ.
Диференциална диагноза. Медикаментозно индуциран СЛЕ (SLE-like). ЮИА, остър гломерулонефрит, хемолитична анемия, инфекциозна мононуклеоза, ревматична болест, смесена съединително-тъканна болест, септицемия, левкемия, алергичен дерматит, медикаментозна болест, автоимунен хепатит и др.
Усложнения. От страна на СЛЕ: бъбречна недостатъчност, диализно лечение, бъбречна трансплантация, ендокардит, сърдечна недостатъчност, тромбози, артериална хипертония, амилоидоза; от страна на медикаментозното лечение: изоставане в растежа, затлъстяване, остеопороза, артериална хипертония, язвена болест, стероиден диабет, имуносупресия, чести и тежки инфекции и много др.
Прогноза. Подобрява се през последните години; преживяемост повече от 10 години имат 85-90% от децата. Лоши прогностични критерии: лупус нефрит и засягане на ЦНС. Най-чести причини за смъртен изход са: инфекции/септицемия, нефрит, ЦНС-васкулит.
Лечение. Комплексно и продължително. Провежда се основно с ГКС (преднизолон, метилпреднизолон) в доза 1-2 mg/24h перорално или пулс-терапия с метилпреднизолон в доза 10-30 mg/kg венозно в 3 последователни дни (при висока активност на СЛЕ), с последващо постепенно редуциране на дозата. Лечение с ciclophosphamid, azathioprin, cyclosporine и имуновенин се провежда при по-тежките форми на заболяването (нефрит, ЦНС, хемолитична анемия и др.). Hydroxychloroquin (Resochin) се използва при изразен кожен и ставен синдром, НСПВС – при ставно-мускулен синдром; при бъбречна недостатъчност – диализно лечение и бъбречна трансплантация. При съвременното лечение вкл. възможност за бъбречна трансплантация смъртният изход в първите 5 години може напълно да бъде избегнат
Диспансерно наблюдение: Децата със СЛЕ се диспансеризират от детски ревматолог; честотата на прегледите зависи от формата и тежестта на болестта. Те са по-чести и започват по-рано (в началния остър стадий) по сравнение с възрастните. Същото се отнася до белодробните, централно нервните прояви и до тиреоидната дисфункция, които при това са и по-тежки.
Причините за смъртен изход при децата със СЛЕ в първите 5 години от началото са подреждани в миналато по-честота така: интеркурентни инфекции, бъбречна недостатъчност, белодробни хеморагии, сърдечна недостатъчност и инциденти при СЛЕ
—-
РЕВМАТИЧНА БОЛЕСТ (РБ)
1. Определение и епидемилогия
Ревматичната болест е остро полисистемно възпалително заболяване свързано с предшестваща назофарингеална инфекция причинена от хемолитичен стрептокок от група А (А-Стр). Кардит и остър полиартрит са главните клинични прояви. Хорея, ануларна еритема и подкожни възли са други характерни, но редки прояви на РБ.
Болестността от РБ в развитите стани на Европа, вкл. България , Америка и Япония е намаляла през последните 20 години от 50 до 100 пъти в сравнение с 50-60-те години. През 1960-61г. мащабно проучване в България показа, че 1.77% от учениците боледуват от РБ. Към началото на 80-те години тя се снижава около 100 пъти. През последните години няма пручвания, но клиничната практика показва, че постъпващите годишно за лечение с РБ са единични. Детската възраст е характерната възраст за заболяването. Взривове на РБ обаче не са изключени. Такъв взрив е отбелязан в САЩ през 1985 г.
В развиващите се страни на Африка, Юго-Източна Азия, Средна и Южна Америка РБ остава здравен проблем, особено заради сърдечно-съдовите усложнеия, които са главно причина за смъртен изход.
2. Диагностични критерии
За диагнозата на РБ днес се ползват ревизираните критерии на Jones (табл. ХVII.1.)
Таб. ХVII.1
Диагностични критерии на Jones за РБ (ревизирани)
Големи Малки
———– ———-
Кардит Фебрилитет
Полиартрит Артралгии
Хорея Вече прекарана РБ
Еритема маргинатум или ревматично
Подкожни възли сърдечно заболяване
Към това:
Данни за прекарана стрептококова
инфекция: повишен АСЛ-О или
други антистрептококови Ат
Гърлен секрет положителен за
А-Стр.
Наскоро прекарана скарлатина
Много вероятна диагноза: налице два главни или един главен и два малки критерия, подкрепени от доказателства за предшестваща А-Стр инфекция. При липса на данни за такава диагнозата остава много съмнителна, освен когато РБ се открива
след дълъг латентен период от прекарана А-Стр болест (Хорея, лекостепенен кардит).
3.Етиология и патогенеза
Патогенезата на РБ е свързана със хемолитичния стрептокок от група А (А-Стр). Има ли негов определен серотип, който е ревматогенен? Патогенността и вирулентнстта на А-Стр е свързана с неговия М-протеин и хиалуратната му капсула. Установени са много М-серотипове . В миналото като ревматогенни са отбелязани Nо No5, 18, 3, 14, 19, 6, 27 и 29 и не най-честите фарингеални серотипове NоNо 12, 2, 4. При зачестилите заболявания от ревматична болест в САЩ през 1985 г. е установена ролята на т.н. мукоиден тип А-Стр с дебела капсула. Въпрсът за ревматогенни субтипове А-Стр не е решен. Ако РБ се причинява от определени субтипове възможно е те да възникват като мутанти на циркулиращите типове по време на епидемични взривове.
РБ е болестта, при която молекулярната мимикрия и кръстосаните имунни реакции между компоненти на А-Стр и автоложни тъканни компоненти на хазяина са най-добре доказани. Мимикрия съществува между мембранни гликопротеини и полизахаиди на А-Стр и съответни молекули на саркоплазматичната мембрана на сърдечно-мускулните клетки, клапната съединителна тъкан и невроните на субталамичните ядра и специално на каудалното ядро на ЦНС. На базата на тази мимикрия клетъчният и хуморалният имунен отговор е насочен съответно срещу компоненти на миокарда и клапите, и базалните мозъчни ядра. Това може да доведе до деструктивни изменения в тях, съответно панкардит и/или chorea minor.
Трайно наличие на антитела срещу полизахаридите и глюкопротеините на А-Стр у пациентите с РБ е добре известно. Логично е да се допусне персистирането на стрептококови антигени като недеградирани или слабо деградирани негови компоненти или на mRNA във фагоцитиращите клетки (макрофаги, , мононуклеари), които отново и отново ги представят на имунореактивните В и Т-лимфоцити. Обаче, тъй като наличие на А-Стр антигени не е доказано в тъканите на хазяина, се счита, че титърът на тези антитела може да се поддържа трайно от аналоговите полизахариди на сърдечните клапи.
Задълбочени изследвания на молекулярно ниво са проникнали в детайлните структури на кръстосано реагиращите антигени и са доказали, че мимикрията се отнася не до макромолекулите като цяло, а до техни епитопи (секвенти, поредица от аминокиселини или дори отделни аминокиселини). Доказана е аналожността на пептид от секвент на М-протеина на А-Стр означен като SM5 обхващащ поредица аминокиселини от 164 до 197 и 40кDa протеин от сърдечните сарклемни мембрани. SM5 пептидът се съдържа в М-протеините на много стрептококови серотипа. Но освен аналоговите епитопи съществуват и А-Стр епитопи , които нямат аналог в тъканите на хазяина т.е. налице е парциална мимикрия и парциална кръстосана реакция.
Наличието на епитоп/и в А-Стр хомоложни на пептиди от тъканите на хазяина не води до толеранс докато съществуват повече нехомоложни епитопи. В началото на ревматичната болест неразвитието на толеранс се дължи имено на преобладаването на неаналожни епитопи . В хода на заболяването в продължение на години е възможно увеличаване на хомоложните епитопи , което води до разширен и преобладаващ парциален толеранс. Това означава, че стават възможни повторни неотразени и неликвидирани А-стрептококови инфекции т.н. индулентни. Последните могат в даден момент и условия да задвижат клетъчно-медииран имунен отговор и по познатия механизъм на кръстосана реакция да увредят вторично сърдечната тъкан. Това е друга хипотеза за обяснение на рецидивите на РБ. Клетъчно медиираният механизъм на увреждане на сърцето минава през индукцията или освобождаването на различни цитокинии, особено на IL-2, TNF, за което има съответни потвърждения.
Хуморалният и клетъчният имунен отговор към А-Стр-вите токсини изглежда да са еднакво въвлечени в патогенезата на РБ. Началното увреждане на сърцето и др. тъкани се дължи на директно действие на А-Стр-вите токсини и отлагането на ИК, а автоимунният процес на основата на молекулярна мимикрия се развива в последствие у генетично предразположени индивиди.
Много изследвания са проведени по отношение на HLA системата, но резултатите са много разнозначни E.Ayoub и сътр. 1986 г. са получили като резултат от изследванията си по-голяма честота на HLA-DR4 у бели кавказоидни пациенти и HLA-DR2 у чернокожи пациенти. Молекулярният анализ на тези HLA антигени е възможно да даде в бъдеще положителни данни за асоциация на РБ с определен субтип на HLA антигените от II клас подобно както при РА например.
–
