Брой 8/2006
Доц. К. Нейков
Началник Урологична клиника, НСБАЛО ЕАД
Бъбречноклетъчният карцином е около 2% от всички ракови новообразувания с повишаваща се честота от около 1,5 5,9 %43>59 и може да се лекува успешно, когато е ограничен в бъбрека и неговата капсула. вероятността за това е в пряка връзка със стадия и степента на туморна дисеминация. Дори когато в процеса са обхванати регионалните лимфни бъзли и бъбречните съдове, значителен процент от болните след нефректомия живеят дълго и вероятно е постигнато излекуване77. Когато са налице далечни метастази, преживяемостта е лоша с изключение на много малка част от болните, при които се предприема изрязване на всички налични туморни огнища. Поради факта, че по-голямата част от болните се диагностицират, когато туморът е все още относително ограничен в бъбрека и подходящ за хирургично лечение, приблизително 40 % от болните преживяват 5 години. Понякога болни с локално авансирал тумор на бъбрека преживяват няколко години след операция, благодарение на бавния ход на заболяването. Но това се случва рядко. В повечето случаи, след няколко години светъл период, се диагностицират метастази в различни части на тялото. Бъбречноклетъчният карцином е един от редките тумори, при който много рядко може да се наблюдава и спонтанна регресия на единични туморни метастази, най-често белодробни. Това обаче не води до продължителна преживяемост. Хирургичното лечение си остава метод на избор при този вид тумори. Дори при наличие на множествени метастази, оперативното лечение, с отстраняване на първичния тумор като туморредуцираща терапия, има локорегионално значение като палиативно средство. Така се намалява болката от притискане на съседни органи и нервни структури, както се намалява и рискът от профузна хематурия. Остава нерешен въпросът с адювантната терапия, тъй като бъбречноклетъчният карцином се счита химио и лъчерезистентен.
Химиотерапевтични средства
Бъбречноклетъчният карцином е резистентен към повечето химиотерапевтични средства, поради множествената лекарствена резистентност, медиирана от р-гликопротеина. Нормалните проксимални тубули и клетките на бъбречния карцином имат завишена експресия на този гликопротеин. възможни са много комбинации от химиотерапевтични лекарствени средства при карцином на бъбрека. Нито една от тях обаче не се препоръчва като стандартна схема за клиничната практика, тъй като обективният отговор е под 15% от случайте.
Floxuridine, 5-fluorourac’rl, vinblastine, paclitaxel, carboplatin, ifosfamide, gemcitabine и anthracycline
са използвани като химиотерапевтични средства при рак на бъбрека. Инфузиите с Floxuridine дават среден отговор от 12%, докато инфузиите с винбластин имат среден отговор 7%. Самостоятелното приложение на 5-FLU даба отговор при около 10% от случайте, но когато се използва заедно с интерферон се достига до 19% отговор в няколко проучвания3.
От 1990 до 1998 г. са проучени 33 химиотерапевтични средства в 51 клинични проучвания при 1347 болни (44,94). Най-добре изеледвани са флоксуридин и флуороурацил. При едно от изследванията е постигнат положителен отговор с постоянна интравенозна инфузия на флоксуридин, приеман по циркадиална схема2. При 7 последващи проучвания на флоксуридин е постигнат положителен отговор при 0-14% от случайте1416’24’32’37’53’60. При проведено мултицентрично рандомизирано изпитване на флоксуридин с постоянно ниво на интравенозна инфузия, сравнено с циркадиално приложен флоксуридин, е постигнат положителен отговор при 9 % от 82 болни12. Отговорът обикновено трае за кратко време, най-често няколко месеца. Не е постигнат и по-висок процент на отговор при добавяне на флуороурациловия модулатор калциев фолинат. Слабият антитуморен ефект на тези два препарата е довел и до комбинирането на флоксуридина или флуороурацила с интерферон с или без интерлевкин-2. Резултатите от фаза 1 и 2 на проучване дават основания да се приеме синергизъм в действието на флуороурацил в комбинация с гемцитабин1241.
Няколко изследвания, проведени през 70-те и началото на 80-те години на миналия век внуииават, че винбластин като монотерапия има активност при метастатичния БК97. Тези данни са база за включването на винбластина в комбинирана схема на терапия с интерферон или напоследък с агенти, модулиращи множествената лекарствена резистентност (MAP). Последната е описана за първи път в лаборатории условия, когато модели, изложени на едно лекарство като монотерапия, са придобили широка резистентност към различни цитотоксични агенти и са асоциирани с гена MDR1 и неговия белтъчен продукт Р-гликопротеина. Опитите да се модулира MAP имат място и при бъбречния карцином, тъй като тук има уникална експресия на Р-гликопротеина върху туморните клетки. Агентите, модулиращи МАР, са проучени в 14 клинични проучвания при болни с бъбречни карциноми, комбинирани с винбласти-н11,12,41,47,51,55,58,72,75,79,90 или д0КСОрубиЦиН27’87. HUI710 едно от тях обаче не показва данни за антитуморна активност. Използването на винбластин като монотерапия или в комбинация с модулиращи агенти при тези проучвания показва само 3% положителен отговор при 277 болни11’1247’51’55’72’75’-90’94. Auncama на изявена антитуморна активност показва, че бинбластинът е неефективен за преодоляване на MAP. Опитите с различни хормонални препарати са също разочаровании73’81’82’86. Същото се отнася и за комбинирани схеми от химиотерапевтични средства и хормонални препарати. в повечето проучвания се съобщават и завишен процент токсични усложнения. в проучване втора фаза се комбинира интравенозен гемцитабин (600 тд/т2 на 1, 8 и 15 ден) с непрекъсната инфузия на флуороурацил (150 mg/m2/d за 21 дни при 28-дневен цикъл) при пациенти с метастатичен карцином на бъбрека, като съобщаваните резултати са за 17% частичен отговор. При нито един случай не се съобщава за пълен отговор. Преживяемостта се удължава средно с около 7 месеца67).
Имунотерапия
Повечето пациенти отговарят след първия цикъл на лечение, а тези, които не се повлияят след втория цикъл, въобще не получават никакъв положителен резултат. Препоръката в това отношение е да се продължи лечението с високи дози интерлевкин-2 докато се появи прогресия на заболяването или страничните явления станат непоносими. Ако пациентът не се повлияе от два цикъла с интерлевкин-2, не се налага продължаване на лечението. Комбинацията на интерлевкин-2 с интерферон или други химиотерапевтични средства като 5-FU не води до по-добри субективни и обективни резултати, отколкото самостоятелното му приложение22’40).
През 80-те години най-добре са проучени 2 имунотерапевтични агента интерферон и интерлевкин-250’95. И двата са показали ниска антитуморна актибност57’95. Интерлевкин-2, който е показал антитуморна активност в първа фаза на проучването, е най-обещаващият агент във втора фаза на проучване5’49’54,61’66’67’74’80’84’86’92.
Интерферон. Средният процент на отговор при 1042 болни е 12%95. По-голямата преживяемост е асоциирана с по-добър общ статус, предишна нефректомия и единични метастази в белите дробове9,91. При тези болни е отбелязан 30 % положителен отговор (пълен и частичен)25. Средният период, от началото на лечението до настъпването на обективен отговор, е 3-4 месеца96. Отговорът към интерферона, както и към другите имунотерапевтични средства се характеризира с бавна регресия на туморите, като болните отговарят на критериите за частичен отговор след около 12 месеца от започване на терапията. Продължителността на ефекта е не-повече от 2 години, като се съобщават и някои болни с попродължителен от този период ефект след приложение на интерферон9. Доза от 5-20 млн. единици рекомбинантен интерферон на ден има максимален ефект с малко токсични явления48. Ефектът на интерферона за удължаване на преживяемостта, сравнен с този на медроксипрогестерона и винбластина, е проучен в 4 рандомизирани проучвания. в първите две от тях не се съобщават положителни резултати25. При последните две проучвания се съобщава статистически значимо удължаване на преживяемостта след приложение на интерферон39,83. В едно проучване интерферонът води до удължаване на средната преживяемост с 3 мес., сравнена с медроксипрогестерона39. в друго проучване е сравнена комбинацията интерферон плюс винбластин, отнесена към монотерапия с винбластин. Съобщава се удължаване на средната преживяемост с 6 мес. след приложение на комбинираната терапия83. Добавянето на винбластин към интерферона не води до удължаване на преживяемостта, сравнена с монотерапия с винбластин9,10’91. Монотерапията с винбластин също не показва антитуморна актибност при бъбречен карцином41,47’51’55’58’60. Следователно удължаването на преживяемостта се отдава само на интерферона.
Интерлевкин-2. в 3 рандомизирани проучвания лимфокин-активираните килърни клетки не увеличават терапевтичния ефект, сравнен с интерлевкин-2 самостоятелно38,45. Интерлевкин-2 води до пълен и частичен отговор при 14% от болните, някои от които имат големи метастази при средна продължителност на отговора от 23 месеца45. При млади пациенти, с добър общ статус, които са третирани в специализирани центрове, е постигната средна преживяемост 16 мес. при средна продължителност на ефекта от 54 месеца96. Предвид на застрашителните усложнения и грижите в тази връзка са опитвани и по-ниски дози интерлевкин-2. Съобщават се резултати от 39 проучвания, като процентът на позитивен отговор достига 20 % при 95 % доверителен интервал38. Определението на ниската доза варира като схема от 5-дневен цикъл на лечение, приложено субкутанно всяка седмица за 6 последователни седмици в доза от 18 и 9 млн. единици дневно дава добри резултати62. Приложението на високи единични дози (болус) има предимството, че осигурява по-продължителен период на постигнат ефект26,42.
Комбинирано лечение. Интерферон плюс винбластин показват положително повлияване на преживяемостта при няколко проучвания във втора фаза93. Други 3 рандомизирани проучвания обаче не потвърждават тези резултати, като дори се увеличават и токсичните усложнения от страна на гастроинтестиналния тракт и хемопоетичната система25,48,91. Комбинацията от интерлевкин-2 и интерферон има синергично действие. От 607 болни, третирани с интерлевкин-2 плюс интерферон, при 23 клинични изпитвания 19% имат положителен отговор, което е подобно на самостоятелното приложение на интерлевкин25. Токсичността на тези два агента в комбинация е адитивна, като авторите считат, че те не дават по-добри резултати, отколкото монотерапията с интерлевкин-2. Клинично изпитване във фаза 2 на високи дози интерлевкин-2 с интерферон, сравнени с високи дози интерлевкин-2 като монотерапия, не показват разлики в положителния отговор88.
Оище повече, че в това проучване токсичността се увеличава при добавяне на интерферон към интерлевкина. В друго рандомизирано изследване се посочва, че има по-висок положителен резултат, когато тези два агента се комбинират1. Не се съобщава обаче за полза по отношение на преживяемостта, сравнена с монотерапия на всеки агент поотделно. Комбинацията на 5-флуороурацил и интерферон със или без интерлевкин 2 е прилагана при пациенти при амбулатории и болнични условия418)19’28’30-34’36-56’85. в няколко изпитвания се съобщават добри резултати от комбинацията на тези три препарата30’8588. Други обаче показват незадоволителни резултати при идентична схема на лечение. Съобщава се краткосрочен ефект при висока токсичност4’6’26’36’78’85’98’“. Комбинацията от трите препарата се сравня6а с комбинация от интерферон плюс интерлевкин-2 6 две клинични проучвания в трета фаза. Предварителните резултати от едното проучване не показват по-добри резултати от тройната комбинация, сравнена с интерферон плюс интерлевкин-229. в същото това проучване отговор от проведеното лечение са получили само в % от болните29. В заключение, все още липсват проучвания, които да покажат, че комбинираното лечение има по-добри резултати от монотерапията с интерферон или интерлевкин-21’7’17’2425,48,52,71 g многобройни проучвания се съобщават резултати от приложението на Мегестрол при бъбречния карцином. Липсват обаче доказателства за положителен ефект с изключение засилване на апетита. В това отношение резултатите са както при антиестрогените тамоксифен и торемифен3.
Нефректомията не може да доведе до спонтанна регресия на далечните метастази, факт, който се базира на по-малко от 1 % подобни случаи. Липсват ясни данни за метастатичната регресия и премахването на първичния тумора. Нефректомията е показана при точно селектирани болни, с цел подобряване на качеството на живот и премахване на локалните симптоми. Хирургичната резекция на солитарните метастази се извършва при селектирани болни, като 5 годишната преживяемост е около 30 %21. в това отношение болните с единични метастази при поставянето на диагнозата, при които се извършват нефректомия и отстраняване на метастазата, имат по-лоша прогноза от тези болни, при които се отстранява новопоявила се единична метастаза при вече отстранен първичен бъбречен карцином21. Прогностичните фактори за преживяемостта са проследени при 27в болни, при които е извършено хирургично отстраняване на метастаза15. По-добри 5-годишни резултати се съобщават при болни с интервал без метастази, по-голям от 12 месеца, сравнен с интервал, по-малък от този срок (55% към 9%), солитарни спрямо множествени метастази (54 % към 29 %) и възраст, no-малка от 60 г. (49 % към 35 %). По-добра 5-годишна преживяемост има и когато има солитарна метастаза 6 белия дроб (54%), сравнена с мозъка (18%). Противоречие съществува и по отношение хирургичното намаляване на туморната маса преди започване на имунотерапия. Теоретичните предимства са намаляване на туморната маса, която е потенциално имунорезистентна и намаляване на локалните усложнения по време на последващата терапия. Недостатъците са свързани с прогресия на заболяването, независимо от приложеното хирургично лечение, периоперативни усложнения и смъртност. Процентът на болните, които отпадат от имунотерапевтичната схема след циторедуктивна хирургия, е между 9-40%.
Това зависи от селекцията им по отношение на размера на тумора, общото им състояние и придружаващите заболявания8’23’35’63’64’69’70’89. в серия от 28 болни, лекувани за 6-годишен период с интерлевкин2 след циторедуктивна хирургия, се съобщават за 39 % положителни резултати65. Най-голямата известна серия от 195 пациенти показва, че 121 (62 %) са понесли високи дози интерлевкин-2 след циторедуктивна нефректомия и че отговор след приложен интерлевкин-2 е получен при 18% от тях89. При 40% от пациентите с туморна нефректомия не може да се проведе имунотерапевтично лечение, поради влошаване на заболяването или изразени странични действия на приложения агент. Алтернативен подход е приложението на имунотерапия и последваща нефректомия при пациенти, които са получили добър отговор към агента20 64. По-добри резултати биха се постигнали с намаляване или ограничаване броя на туморните нефректомии при тези пациенти, получили добър отговор от имунотерапията и при които се очаква подобрена резектабилност на първичния тумор64. Някои автори внушават, че при пациенти, поне с частичен отговор на неоадювантната имунотерапия, е уместно да се приложи агресивна хирургична резекция на метастатичните огнища76. Ползата от ранната, сравнена с късната адювантна нефректомия, при пациенти с проведена имунотерапия се нуждае от по-нататъшно изясняване. Циторедуктивната нефректомия преди прилагане на интерферон-алфа 2б повишава преживяемостта с около 50 % 6 сравнение с неоперирани болни с метастатичен карцином на бъбрека и приложение на интерферон69. въз основа на тези данни се увеличава броят на нефректомиите при метастатичен карцином с приложение на биологични продукти като имуномодуланти. Пациентите, третирани с нефректомия плюс имунотерапевтици, имат средна преживяемост 12,5 мес. срещу 8,1 мес. за тези, получавали само имунотерапия. Посочената разлика в преживяемостта е статистически значима. Дозировката на имунотерапевтичните средства е средно 5 млн. Е/кв. м три пъти седмично. Отстраняването на карциномния бъбрек преди употребата на интерферон подобрява преживяемостта според резултатите на Югозападната онкологична група (SWOG). Резултатите се потвърждават и от EORTC46. Той има антивирусно действие, което води до потискане на пролиферацията, потискане на белтъчния синтез, засилване на имунната система и модулиране на имунния отговор в позитивна посока. Ролята на интерферона обаче остава все още противоречива. все още не може да се приеме, че тя е стандартна терапия при метастатичен карцином на бъбрека. Добрите резултати са свързани с добра селекция и общо състояние на пациентите.
Рутинната нефректомия при наличие на метастази не се препоръчва33. Някои автори препоръчват това, като считат, че отстраняването на първичния тумор „освобождава“ потиснатата имунна система и така се осигурява по-добра възможност за имуномодулация и следоперативни резултати. За съжаление обаче, все още липсват ясни доказателства в тази насока. Това дава повод за прилагане на неоадювантна имунотерапия и извършване на нефректомия при тези пациенти, които се повлияят от имунотерапевтичните средства.
Пациентът с метастатичен бъбречен карцином дава възможност на онколога да индивидуализира лечението му въз основа на представените субективни оплаквания и обективни изследвания.
Интерлевкин-2 е цитокин, който има силен антитуморен ефект чрез активиране на лимфоцитите. Антипролиферативният им ефект не е добре изразен. в началото на клиничното му приложение, съобщаваните добри резултати достигаха 30%, впоследствие този процент спадна до 15%, като пълен отговор се наблюдава при 3-5% от пациентите с траен резултат. Съвременните схеми за имуномодулация включват задължително интерлевкин-2, в комбинация или не с интерферон. в момента се провеждат клинични проучвания, които имат за цел да докажат, че и по-ниски дози интерлевкин-2 водят до клинично повлияване.
Пациенти със солитарни метастази подлежат на нефректомия и евентуално отстраняването им. Това се препоръчва за мозъчните и белодробните метастатични лезии.Третирането на единичните костни лезии се извършва чрез лъчетерапия или бисфосфонати.
в проучване на Ягода и колектив през 2000 г. се посочва, че от 4542 болни с метастатичен карцином на бъбрека, приложената химиотерапия е довела до средна стойност на повлияване само при 6,8% от тях. Повечето от тези отговори на химиотерапията са непълни и краткотрайни, което още веднъж потвърждава, че клетките на бъбречния карцином са химиорезистентни.
Клиничните проучвания, с използване на ваксини, са все още в ранен стадий. Изолирани са няколко антигена, които могат да повлияят Т-клетките и да окажат въздействие върху карцинома на бъбрека. Една от стратегиите на ваксинотерапията е да се възбуди генът на гранулоцитно-макрофагеалния колония, стимулиращ фактор (GM-CSF) и се превърне в автоложен ген на бъбречния карцином, чрез използване на ретровирусна трансдукция. Тогава пациентите се имунизират с облъчени туморни клетки, (които секретират голямо количество GM-CSF) и се проследяват за имунен отговор и регресия на туморната формация. Друг подход в това направление са туморните лизати, получавани като хомогенна смес от самия тумор и използване на дендритни клетки. Понастоящем, автоложната ваксинотерапия се прилага 8 комбинация с цитокин-терапия40. Немиелоаблативната алогенна трансплантация на стволови клетки е друг вид терапия при бъбречен карцином в експериментална фаза. Използва се при пациенти, които не са получили положителен ефект от имунотерапията. в проучвана група от 19 пациенти с метастатичен карцином на бъбрека, регресия на тумора е наблюдавана при 10 от тях (53%), при трима пациенти е наблюдаван пълен отговор и при 7 частичен отговор13 31.
Литература:
1. Abrams, J. S., Rayner, A. A., Wiernik, R Н. et al: High-dose recombinant interleukin-2 alone: a regimen with limited activity in the treatment of advanced renal cell carcinoma. J Natl Cancer Inst, 82: 1202,1990.
2. Ahlgren, J. D., Lokich, J., Auerbach, M. et al: Protracted infustional 5FU: a well-tolerated regimen in metastatic renal carcinoma. A Mid-Atlantic Oncology Program study. Proc Am Soc Clin Oncol, 12: 244,1993
3. Amato RJ: Chemotherapy for renal cell carcinoma. Semin Oncol 2000 Apr; 27(2): 177-86
4. Atkins, M. B. and Dutcher, J. R: Renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 336: 809,1997; Vogelzang, N. J., Upton, A. and Figlin, R. A.: Subcutaneous interleukin-2 plus interferon alfa-2a in metastatic renal cancer: an outpatient multicenter trial. J Clin Oncol, 11: 1809,1993;
5. Atkins, M. B., Robertson, M. J., Gordon, M. et al: Phase I evaluation of intravenous recombinant human interleukin 12 in patients with advanced malignancies. Clin Cancer Res, 3: 409,1997;
6. Atkins, M. B., Sparano, J., Fisher, R. I. et al: Randomized phase II trial of high-dose interleukin-2 either alone or in combination with interferon alfa-2b in advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 11: 661,1993;
7. Atzpodien, J., Buer, J., Probst, M. et al: Clinical and pre-clinical role of 13-cis-retinoic acid in renal cell carcinoma: Hannover experience. Proc Am Soc Clin Oncol, 15: 247, 1996;
8. Bennett, R. T, Lerner, S. E., Taub, H. C. et al: Cytoreductive surgery for stage IV renal cell carcinoma. J Urol, 154: 32, 1995;
9. Berg, W. J., Bukowski, R., Thompson, J. A. et al: A randomized phase II trial of recombinant human interleukin-12 (IL-12) versus interferon alpha-2a (IFN) in advanced renal cell carcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol, 17: 318,1998.
10. Bergh, J., Bjork, R, Westlin, J. E. et al: Expression of an estramustine-binding associated protein in human lung cancer cell lines. Cancer Res, 48: 46-15,1988.
11. Berlin, J., King, A. C., Tutsch, K. et al: A phase II study of vinblastine in combination with acrivastine in patients with advanced renal cell carcinoma. Invest New Drugs, 12:137,1994;
12. Bjarnason, G. A., Hrushesky, W. J. M., Diasio, R. et al: Flat versus circadian modified 14 day infusion of FUDR for advanced renal cell cancer (RCC): a phase-lll study. Proc Am Soc Clin Oncol, 13: 233,1994.
13. Childs R, Chernoff A, Contentin N, et al: Regression of metastatic renal-cell carcinoma after nonmyeloablative allogeneic peripheral-blood stem-cell transplantation. N Engl J Med 2000 Sep 14; 343(11): 750-8.
14. Conroy, T, Geoffrois, L., Guillemin, F. et al: Simplified chronomodulated continuous infusion of floxuridine in patients with metastatic renal cell carcinoma. Cancer, 72: 2190,1993;
