Глутенова ентеропатия

Брой 9/2006

Д-р. Ани Чавушян
гастроентеролог

Глутеновата ентеропатия (целиакия, целиакично шпру, нашенско спру) е имунно медиирано заболяване на тънкото черво с мултифакторна етиология. Развива се в генетично предразположени деца и възрастни при прием на храни, които съдържат глутен.
Честотата на глутеновата ентеропатия (ГЕ) варира между 1:100 до 1:300. Заболяването е разпространено в целия свят. В по-висок процент се диагностицира в северозападните страни на Европа и Северна Америка, където се установява в над 1 % от населението. Честотата в някои фамилии е по-висока, което показва ролята на генетичните фактори за развитие на болестта. С повишен риск са роднини по първа линия (до 20 %), пациенти с диабетес мелитус тип 1 (3-6%), пациенти със симптомна желязодефицитна анемия (10-15%), остеопороза (1-3%), синдром на Down, автоимунни заболявания, лимфоцитарен колит и др. Съотношението между засегнатите от двата пола вероятно е сходно, макар че диагнозата се поставя по-често при жени, тъй като те са по-склонни да споделят оплакванията си.
ГЕ може да се манифестира във всяка възраст.

През 1991 г. Logan въвежда термина целиакичен айсберг, тъй като клинично проявените случаи са значително по-малко, 8 сравнение с недиагностицираните. Много от заболелите остават недиагностицирани или са с неточни диагнози поради латентно, тихо или асимптомно протичане.

В 1953 г. Van de Катег доказа, че глутенът е белтък, който уврежда тънкото черво. Глутенът е ключов фактор за развитие на заболяването без глутен няма глутенова ентеропатия. Съдържа се в пшеницата, ръжта и ечемика. водният екстракт на брашното съдържа албумин и нишесте. Алкохолният екстракт съдържа глутен, а неговата алкохолно-разтворима част глиадин, който е токси­чен за тънкочревната лигавица.

Генетичните фактори, отговорни за развитието на ГЕ са асоциирани с HLA системата. в 95% се открива HLA DQ2, в около 8 до 10% HLA DQ8. Нации, при които липсва DQ2 (напр. китайци и японци), не са застрашени от разви­тие на заболяването, с изключение на индивиди, носители на DQ 8. Експресията на HLA DQ2 и HLA DQ8 е необходимо, но не е задължително условие за развитие на ГЕ. При наличие на ГЕ в един от родителите, вероятността да се развие заболяване в потомството е над 10%, а при еднояйчни близнаци 70 %.

Точният патогенетичен механизъм на тънкочревното увреждане при ГЕ все още не е напълно изяснен. Счита се, че експозицията на глутени при генетично предразположени индивиди води до активиране на клетъчномедиира-. ния (Т-клетки) и хуморален (в клетки) имунен отговор, и развитие на имуномедииран възпалителен процес. Лигавицата в проксималният отдел на тънкото черво дуоденум и горната част на йеюнума е по-силно уязвима, в срав­нение с тази на илеума. Причина за това веро­ятно е хидролизата на глутена до нетоксични субстанции, което се осъществява в горните отдели на тънкото черво.

Все още остава неизяснено дали ГЕ е възпалително заболяване с вторична имунна реак­ция, или първично, автоимунно, индуцирано от известен екзогенен фактор. При пациенти с ГЕ, честотата на автоимунни заболявания е 10 пъти по-голяма, в сравнение с честотата им в общата популация.

Клиника
ГЕ се манифестира с разнообразни симптоми, които се различават при деца и възрастни. Заболяването може да се манифестира по време на стрес, хирургическа интервенция, бременност, раждане и пр. Поради структурните увреждания в тънкото черво от настъпилата атрофия на вилите се намалява резорбтивната площ, развиват се ензимни дефицити, нарушават се хидролитичната и транспортна функция на нивото на четковидния слой, настъпват промени на клетъчно и постентероцитно ниво. Развива се малабсорбционен синдром, който се задълбочава поради съпътстващото намалено отделяне на гастроинтестинални хормони, последвано от вторична панкреасна недостатъчност. в резултат на нарушеното смилане, имунната непълноценност на лига­вицата и чревната стаза се развива тънкочревен бактериален свръхрастеж.

Повечето автори приемат следната клиничната класификация на ГЕ:
Класическа: доминират предимно гастроинтестинални симптоми.
Атипична: често моносимптомна или олигосимптомна.
Тиха: безсимптомна, но с наличие на характерните за ГЕ изменения в тънкото черво. Тихите форми са преобладаващи, поради което процен­та на боледуващите се определя трудно.
При деца, клиничните прояви са най-често между първата и пета година. в ранното дет­ство симптомите се проявяват при включване на глутен съдържащи храни. Първите симптоми обикновено са раздразнителност, лошо настро­ение, намален апетит, недостатъчно наддаване на тегло, хипотрофия на мускулатурата, забавен растеж. С израстването към тях се прибавят: късно менархе, безапетитие, диария със стеаторея (изпражненията стават свет­ли, мазни, обемни, зловонни). При някои може да има запек, не рядко приеман като проява на син­дром на дразнимото черво. ГЕ може да протича и с повръщане, коремни болки и други симптоми, които са причина за първоначално поставяне на погрешни диагнози. в някои случаи оплакванията могат да имитират анорексия или булимия.

При възрастни, началните прояви на заболяването са най-често между 30 и 45 годишна възраст. По данни на Целиакичната асоциация във Великобритания над 80 % от новодиагностицираните случаи с ГЕ са възрастни. Тези данни са сходни с епидемиологичните проучвания и в други европейски страни. Класическите симптоми при възрастни са: хронична диария, стеаторея, слабост, отслабване, подуване на корема. Развива се и вторичен дизахариден дефицит сьс съответни клинични прояви. В око­ло 50% от пациентите с ГЕ липсват чревни оплаквания. При тях водещи симптоми са: астеноадинамия, депресия, язви в устата. За ГЕ са характерни преждевременната менопауза, аменорея, спонтанни аборти, раждане на бебета с поднормено тегло, повишена перинатална смъртност. Инфертилитет (12% от случай­те), стерилитет, импотенция също може да са асоциирани с ГЕ.

Намалената костна плътност (нарушена резорбция на калций) е характерна както за деца, така и за възрастни. Проявите са поизразени при симптомни пациенти, които са със значително увеличен риск от фрактури. в голяма част от боледуващите, костната плътност може значително да се възстанови при провеждане на безглутенова диета.
Типична проява на ГЕ е анемията, която не се поддава на адекватно лечение с желязо и фолиева киселина, ако не се спазва безглутенова дие­та. Поради понижена резорбция на витамини и желязо, заболяването не рядко се диагностицира по време на бременността, когато съответните изменения са още по-изразени.

Автоимунните заболявания са 10 пъти по­чести при възрастни пациенти с ГЕ, в сравне­ние с общата популация. в тази група се включват: захарен диабет 1 тип, заболявания на щитовидната жлеза, синдром на Sjogren, автоимунни заболявания на черния дроб (автоимунен хепатит, първична билиарна цироза), хронични възпалителни заболявания на червата (болеет на Crohn, улцерозен колит), Адисонова болеет, кардиомиопатия, миастения гравис и др. Характерно е, че при комбинация с друго автоимунно заболяване, ГЕ протича безеимптомно.

Дерматитис херпетиформис (болест на Duhring) е кожна проява на чувствителност към глутен. Заболяването е асоциирано с HLA DQ. Протича със симетричен, полиморфен обрив (еритемноедемни петна, плаки, уртикоподобни лезии, папули, везикули), които са локализирани предимно по екстензорните части на тялото колене, лакти, раменен пояс, капилициум, седа­лище и сакрум. Появата на обривните единици се предшества от силен сърбеж и усещане за парене. Независимо, че пациентите обикновено нямат гастроинтестинални оплаквания, при изеледванията често се доказват чревни промени, както при ГЕ.

Диагностични тестове
Златен стандарт за поставяне на диагнозата са ендоскопия и биопсия на тънкочревна лигавица и положителен серологичен тест за ГЕ.
Класическите хистологичните промени са тотална или субтотална атрофия от хиперпластичен тип. Общата дебелина на лигавицата е нормална или даже увеличена, тъй като атрофията на вилите се компенсира с хиперплазия на криптите, в които има повишен търновър на клетките. Базалната мембрана е задебелена от повишено отлагане на колаген. Съгласно класификацията на Marshal съществуват 4 степени на хистопатологични промени, които се развиват в отговор на повишената чувствителност към глутена. Хистохимично и биохимично се доказват множество ензимни дефицити.

Серологична диагностика:
Високоспецифични са антиендомизиумните антитела от клас IgA (IgA ЕМА). Емдомизиумът е съединителната тъкан около гладката муску­латура. Мишена за тези автоантитела е ензимът тъканна транглутаминаза (tTG), който вероятно играе ключова роля в патогенезата на заболяването.
Диагностична стойност имат и антителата срещу тъканна трансглутаминаза (IgA tTG). Тестът е високочувствителен и специфичен.
При деца с ГЕ, серумните нива на Ig А са увеличени, докато при възрасни се развива дефи­цит на IgA, поради продължителното антигенно дразнене и изтощение на IgA секретиращите клетки. Тогава, тестовете за антителата от IgA клас са негативни. в тези случаи може да се изеледват антиглиадинови антитела от IgG клас (IgG AGA). Чувствителността и специфичността на теста отстъпва на горепосочените.
При позитивна серология и негативна хистология е необходимо провеждане на повторни изеледвания: нова тънкочревна биопсия или ревизия на предходната, серологично изеледване. При позитивиране диагнозата се потвърждава. При негативна серология и позитив­на хистология е необходимо изключване на дру­га причина за ентерит. Ако не се открие такава, пациента се лекува като ГЕ. в тези слу­чаи е уместно HLA генотипизиране. При липса на DQ2 и DQ8 найвероятно не се касае за ГЕ. Негативната хистология и негативната серо­логия изключват ГЕ.

Други изеледвания. Увреждането на тънкочревната лизавица и последвалата малабсорбция са причина за железен и фолиев дефи­цит, хипопротеинемия, понижени стойности на електролитите, протромбиновия индекс, пониженото ниво на Zn. Не рядко се установяват лаборатории данни за остеопения и остеопо­роза. Дефицит на витамин в12 не е характерен (илеумът не е засезнат).
Рентзеновите промени при изследване на тънкото черво с бариева каша са неспецифични. Обикновено се установява дилатация на чревните бримки, зазрубяване на Керкринзобите зънки, хиперсекреция, нива и отпечатъци (белез на мулажа), флокулиране на бариевата каша (симптом на снежинките).
През последните години в диазностиката на тънкочревните заболявания навлиза капсулната ендоскопия. При ГЕ тя е индицирана за изключване на усложнения като улцерозен йеюнит и потенциален лимфом.

Усложнения:
Хроничен неспецифичен язвен йеюнит.
Характеризира се с хипопластичен тип атро­фия на тънкочревната лигавица с липса на крипти, изразена атрофия на билите, язви и стриктури на тънкото чербо. Протича с фебрилитет, болки в корема, прояви на тежка малабсорбция, кръвоизливи, перфорация и чревна обструкция. Заболяването е рисково за раз­витие на тънкочревен лимфом.

Малигнени заболявания. ГЕ е преканцероза на тънкото черво. При пациенти с неразпозната и нелекувана ГЕ съществвува повишен риск от развитие на злокачествени заболявания: аденокарцином на тънкото черво, плоскоклетъчен карцином на орофарингса и хранопровода, тънкочревен лимфом (развива се в около 7% от възрастите с ГЕ). Чести са малигнените заболявания с множествена локализация. все още липсват достатъчно данни за еволюцията на тихите и асимптомни форми.
Диференциална диагноза. Необходимо е изключване на заболявания, които протичат с малабсорбционен синдром, имунни дефицити (селективен IgA дефицит), тропическо спру, болест на Crohn, болест на Whipple, панкреасна недостатъчност, лактазна и друга дизахаридазна недостатъчност, синдром на Zollinger Ellison, ламбилаза, бактериален сбръхрастеж, колагенов колит, ТБК и др. Най-важен диференциално диагностичен критерий е липсата на клинично и морфологично подобрение от безглутеновата диета.

Лечението на ГЕ изисква стрикта безглутенова диета цял живот. Приемът на храни, съдържащи и следи от пшеница, ръж и ечемик е забранен. Няма единно мнение по отноше­ние консумацията на овес. В 95 % от случайте овесът се толерира. Предполага се, че в случа­йте на непоносимост, има контаминация с пше­ница. Мляко и млечни произведения се включват в храните, ако липсва лактазен дефицит.

Разрешени са: ориз, царевица, картофи, мор­кови, риба, месо, соя, зрял боб, грах, яйца, ядки и пр. Безглутеновата диета е бедна на фибри, поради което е препоръчително приемането на зеленчуци в голямо количество. Диетата трябва да бъде съобразена с ензимните дефицити и евентуална алергична непоносимост.
При пациенти с прояви на малабсорбция се препоръчва хоспитализация и пробеждане на заместително лечение с парентерално хранене, водно-електролитни разтвори, плазма, желязо, фолиева киселина, цинк, калций, Bum. D и др.
В повечето случаи, клинично подобрение от безглутенова диета настъпва след около 2 седмици до 3 месеца. Промените в тънкочревна­та лигавица се възстановяват след около 1 до 2 години.

При някои пациенти липсва ефект от безглу­теноба диета. В такива случаи почти винаги се касае за наличие на глутен в безглутеново брашно, глутеноба контаминация на храни, които нормално не съдържат глутен напри­мер яйца, царевично брашно, ориз, обес. Макар и рядко, погрешното етикиране на храни, в които има глутен като безглутенови, може да бъде причина за „резистентност към диетата”.
При реално резистентните форми на ГЕ (лип­са на ефект от стриктна безглутенова диета) се налага провеждане и на кортикостероидно и/ или имуносупресивно лечение.
За подпомагане на кухинното смилане, към терапията се включбат панкреасни ензими.

Прогноза. Нелекуваната ГЕ протича на тласъци, като по-тежките водят до целиакична криза, която завършва летално в 10-30%. Спазбането на безглутенова диета възстановява морфологично променената чребна лигавица и нейната ензимна активност, като най-бавно се нормализира лактазната.
Разнообразието в проявите на ГЕ показва, че тя трябва да се подозира и да се търси от клиницисти с различна специалност. Пациентите с ГЕ подлежат на наблюдение от екип личен лекар, гастроентеролог, педиатър и дието­лог.

Литература:
С. Стойнов. Глутенова ентеропатия. в: Наръчник по гастроентерология. Клиника и лечение. Peg.: X. Григоров и А. Мендизова. София, 1997, 171 177
Daums, S. et al. Frequency of clonal intraepithelial T lym­phocyte proliferations in enteropathy-type intestinal T cell lymphoma, coeliac disease, and refractory sprue. Gut, 49, 2001,804-812
Dube, C. et al. The prevalence of celiac disease in aver­age-risk and at-risk Western European populations: a sys­tematic review. Gastroenterology, 128, 2005, S1, S57-67
Gay, G.et al. Malabsorption. In: Atlas of Capsule Endoscopy. Eds.: M. Halpern and H. Jacob, Norcross, USA, Given Imaging, 2002, 83-85.
Nistico, L. et al. Concordance, disease progression, and heritability of coeliac disease in Italian twins. Gut, 55, 2006, 6, 803-808.
Review Team.WGO-OMGE Practice guideline, Celiac dis­ease. February 2005, 18.