Брой 1/2018
Доц. д-р М. Радионова, д.м.
Неврологична клиника, МБАЛ „Александрова“ – София
Човешкият мозък функционира чрез електрически импулси и предаване на електрически сигнали от една нервна клетка към друга. Активността на нервните клетки и активността на връзките между тях може да бъде променена чрез повлияване на електрическата им активност. Възможност за такова повлияване прeдоставя един нов метод – транскраниалната магнитна стимулация (ТМС ).
Развитие на метода. ТМС е относително нов метод, навлязъл в неврологичната практика през последните 20-25 години. Стимулацията на определени зони от мозъчната кора и отчитане на наблюдавания ефект е отдавна позната техника, използвана за изучаване на мозъка. Началото е поставено през 1890 г., когато английският лекар Баркли директно стимулира с електрически ток кората на разядения от костен тумор череп на прислужницата си. Навлизането на метода в клиничната практика се забавя около 100 години, поради трудното преминаване на електрическия стимул през скалпа, черепа и мозъчните обвивки. Прилагането на електрически ток за стимулация на подлежащата мозъчна кора през интактен череп (транскраниалано) става възможно едва след откритието, че ако се използват много краткотрайни импулси, кожното съпротивление спада многократно и електрическото поле може да достигне и стимулира подлежащата кора. С това се поставя началото на приложението на транскраниалната електрическа стимулация като диагностичен метод. Неудобството на този вид техника е, че е болезнена, понася се трудно от пациентите и изисква значителна предварителна подготовка на мястото на стимулация. Транскраниалната магнитна стимулация e въведена през 1985 г. от Баркер със създаването на компактен стимулатор, позволяващ неинвазивна стимулация на кората чрез прилагане на мощно магнитно поле ( фиг 1). Така от края на 80-те и началото на 90 години ТМС се налага като диагностичен метод и започва апробирането на възможностите за терапевтично приложение.
Принцип на ТМС. Принципът на ТМС е електромагнитна индукция – чрез слаби електрически токове, които се предизвикват от бързо променящо се магнитно поле, се получава стимулация на нервните клетки на мозъка. В електрическа намотка се подават импулси от бързо променящ се ток. Това предизвиква магнитно поле, ориентирано перпендикулярно на плоскостта на намотката. Магнитното поле преминава непроменено през скалпа и черепа и предизвика противоположно ориентиран ток в мозъка, който протича тангенцално спрямо черепа. ( фиг 2 ) Токът, индуциран в мозъчните структури активира съседните нервни клетки почти по същия начин, както приложен директно на повърхността на кората.
В зависимост от начина на приложение на магнитните стимули като единични импулси или в серии с определена честота, ТМС се използва за диагностични или терапевтични цели.
ТМС като диагностичен метод. Приложени като единични стимули, магнитните импулси предизвикват краткотраен ефект – възбуда на подлежащите неврони. Когато стимулацията е в съответната проекционна област на двигателната кора се активират двигателните пътища, които започват oт кората и завършват в съответния мускул. Импулсът, регистриран от мускула, е крайният отговор на стимула – моторен евокиран потенциал (МЕП). Чрез МЕП и промените в неговите параметри се изследват двигателните пътища и тяхната увреда ( фиг 3).
ТМС като терапевтичен метод. Когато магнитните импулси се прилагат в серии с определена честота, т.нар. репетитивна транскраниалната магнитна стимулация (рТМС), се предизвиква траен ефект върху функционалната активност на стимулираните мозъчни структури. Стимулът тук е не единичният импулс, който еднократно активира подлежащите невронални пътища, а честотата на импулсната серия, която трайно променя мозъчната активност, т.е. освен непосредствения ефект върху мозъчната функция, рТМС променя кортикалната възбудимост и активността на свързаните невронални елементи. Този продължителен ефект може да е в посока на потискане или обратно – в посока на активация. Големината на предизвиканата промяна зависи предимно от силата на стимулация (колкото по-голяма е интензивността на стимула, толкова по-голяма е предизвиканата промяна в мозъчната активност), а типът на промяната – активация или инхибиция, се определя основно от честота на стимулационнните импулси. Когато рТМС се прилага в последователни терапевтични сесии в няколко поредни дни, предизвиканата промяна продължава и след времето на стимулация, т.е. получава се дълготрайно повлияване на функционалната активност, като трайността на ефекта отново зависи от стимулационните параметри, времетраенето на отделните стимулационни сесии, разпределението на времето на стимулация и почивка, брой на сесиите и т.н. Възможността за трайно повлияване на мозъчната активност от рТМС е в основата на терапевтично й приложение, с цел „нормализиране” дейността на патологично променените, потиснати или патологични активирани мозъчни зони.
Физиологични механизми на модулиране на мозъчната дейност чрез рТМС
Механизмът на модулация на мозъчната активност чрез ТМС не напълно изяснен. С модели на животни са доказани елементи на дълготрайно активиране или потискане на кортикалните синапси, както и повлияване на невротрансмитерите и генна индукция. ТМС въздейства на подлежащите мозъчни структури по няколко начина. Първо, рТМС променя регионалната активност в подлежащите кортикални структури. Позитронно-емисионна томография (ПЕТ) установява промени в кортикалния метаболизъм и регионалния кръвоток, които са зависими от количеството и параметрите на стимулация. Второ, такива промени са установени също и в мозъчни области, отдалечени от мястото на стимулация, доказващи, че ефектът от ТМС пропагира в други отдалечени части на мозъка. (фиг 4). Връзките между повлияните от ТМС области съответстват на познатите невронални пътища, което предполага, че пропагацията на ефекта от рТМС се осъществява по съществуващите невронални мрежи. Експериментално е доказано, че тези отдалечени (дистантни) промени са функционално значими. Примерно, рТМС на моторната област от едната страна предизвиква намаляване на възбудимостта и възприемчивостта към стимулация на контралатералната кортикална област. РТМС в дадена кортикална зона може да промени освобождаването на невротрансмитери в отдалечени мозъчни структури, като примерно стимулацията на левия префронтален кортекс е доказано, че увеличава отделянето на допамин в ипсилатералния нуклеус каудатус.
И не на последно място ТМС може директно да промени патерна на генната експресия директно по механизъм, независим от генерирането на акционни потенциали.
Значение на стимулационните параметри. Репетитивната ТМС може да има разнопосочен ефект върху стимулираните области, в зависимост от стимулационните параметри: силата на стимула, честота на подаване на импулсите, времетраене на стимулационните серии, времето между тях … и разбира се от фона, на който се прилага – физиологичната активност на стимулираните зони (подлежаща мозъчна физиология). Колкото по-голям е интензитета на прилагания стимул, толкова по-голяма е промяната в мозъчната дейност, която той предизвиква. Стимулационната сила трябва да е индивидулано съобразена, като това се постига чрез определяне на индивидуалния моторен праг – най-ниската интензивност на стимула, при който се получава моторен отговор. Терапевтично повлияване се постига още с 80% (дори 60%) от надпраговия интензитет. Съгласно обобщени данни от контролирани проучвания и мета анализи, по-добри резултати са постигнат при прилагане на стимулации с по-голяма интензивност (100-120%), отколкото такива с по-малка сила (80-90%). РТМС има различен ефект в зависимост от честотата на стимулация, като ефектът варира от инхибиция до фацилитация. Ниски честоти около и под 1Хц е установено, че потискат възбудимостта на кората, докато тези над 5 Хц довеждат до нейното активиране. Според ефекта, който предизвиква върху мозъчната активност, рТМС се разделя на два вида: нискочестотна – 1 и под 1 Хц , потискаща и високочестотна – над 1 Хц (3 Хц), активираща. Доказано е, че РТМС>3 Хц повишава кортикалната възбудимост, като тази активация корелира с повишаване честотата и интензитета на стимулация и е съпроводена със съответно повишаване на регионалния мозъчен кръвоток. Повишената възбудимост може дори да се разпростре и да обхване целия мозък, като предизвика генерализиран припадък. Обратно, нискочестотните стимулации под 1 Хц водят до намаляване на кортикалната възбудимост и мозъчния кръвоток.
Мястото на стимулация се определя най-често спрямо моторния кортекс (примерно за определяне на дорзолатералния префронтален кортекс при лечение на депресии това е 5 см рострално). Формата на стимулационната палка също е фактор, който има значение, като концентрацията и разпространението на магнитното поле показва известна вариабилност в зависимост от използвания вид. При тази с кръгла форма има по-широко разпространение, в сравнение с пеперудата, която дава по-локализиран максимум. По-широкото разпространение на полето е благоприятен фактор, извън случаите, когато се използва невронавигация за определяне на точното анатомично мястото на стимулация. Времетраене на стимулационната серия и на терапевтичната сесия, количество подавани импулси са параметри, които определено имат значение за ефективността на лечението. Те варират в различните лаборатории и при различните терапевтични цели, като системен анализ на всеки фактор поотделно не е правен. Все пак, обобщението на изнесените данни показва, че добри терапевтични резултати се постигат при поне 10 стимулационни сесии на лечение (2 седмици в работните дни), като по-добро и по-стабилно повлияване, примерно при депресии, се постига след 3-4 седмици, при третиране на алкохолизъм и други зависимости добри резултати се съобщават при 1 сесия седмично в продължение на 1 година.
Основно значение при подбора на стимулационните параметри има изходнaта мозъчна функционална активност. Електроенцефалографията (ЕЕГ) е метод, който дава обективна информация за функционалната активност на мозъка и задължително предхожда ТМС. ЕЕГ е необходима както за подбор на стимулационните параметри, така и за контрол на ефекта от провежданата рТМС. Установяването на повишена възбудимост с наличие на пароксизмални прояви в повечето лаборатории се счита за противопоказание за използване на високочестотна стимулация, поради повишен риск от предизвикване на припадък. Обратно, нискочестотната стимулция не само не е рискова за припадъци, но се използва за лечение епилепсии. Нашите изследвания върху непосредствени и дългосрочни (1 месец след стимулационните сесии) ЕЕГ промени след рТМС при болни с епилепсия показват липса на ефект върху фоновата активност и нейните спектралните характеристики, потискане на локализираната епилептична активност (фиг 5). Спектралните параметри на основната алфа активност се използват в някои лаборатории (Brain Treatment Center, Orange County Canada) за определяне честотата на рТМС при болни със зависимости.
Области на лечебно приложение: Повлияването на депресията е едно от най-проучените области на терапевтично приложение на ТМС. Трайно повлияване се наблюдава при над 60% от терапевтично резистентните болни. Рационалното в ТМС терапията при болни с депресия е възвръщане на нормалното равновесие във функционирането на левия и десен префронтален кортекс. С неврофизиологични и изобразяващи изследвания е установена дисфункция на левия префронтален кортекс както при първични, така и при вторични депресии, което води до дисбаланс във функционалното равновесие между лява и дясна префронтални области. Подобрение на депресията се получава от високочестотна стимулация на лявата дорзолатерална префронтална кора, но и от нискочестотна стимулация на дясната страна. Предполага се, че болни със снижен кортикален метаболизъм отговарят по-добре на високочестотна стимулация, докато такива с хиперметаболизъм, отговорят по-добре на нискочестотна. Като стандартизирана стимулационна процедура в повечето лаборатории се препоръчва стимулация с честота над 3 Хц, прагова и надпрагова интензивност на лявата дорзолатерална префронтална кора в поне 10 стимулационни сесии (препоръчително 20). Антидепресивното действие на рТМС е доказано в няколко многоцентрови плацебо контролирани проучвания, включително и в поредица университетски клиники в САЩ. От 2008 г ТМС е утвърден от FDA в САЩ метод за лечение. При парксинсоновата болест ефектът от приложението на рТМС е в два аспекта – увеличаване на кортикалната възбудимост на таламо-кортикалните връзки, която е намалена при това заболяване и модулиране на катехоламинния метаболизъм субкортикално чрез кортикална стимулация. Прилагане на 5 Хц рТМС е показало положителен ефект при болни с Парксинсонова болест, дори при подпрагов интензитет. Други изслeдвания показват, че rТМС на префронталната води до увеличаване на допамина в нуклеус каудатус.
При болни с дистония, при които има хипервъзбудимост на моторната кора, потискаща стимулация с честота 1 Хц води до подобрение. Тинитусът като субективен феномен се повлиява трудно от медикаментозно лечение, докато резултатите от провеждането на рТМС са обнадеждаващи. ПЕТ изследвания установяват абнормна асиметрия в слуховия кортекс при болни с тинитус с по-високо ниво на спонтанна активност левостранно (независимо от страната на тинитуса), а други изследвания разкриват повишена активност в средните темпорални и парието-темпорални области, както и функционални отклонения във фронталните и лимбични области. Потискаща рТМС (1 Хц), приложена в проекционните зони на слуховия кортекс вляво, води до временно потискане на тинитуса в 50%-80 % от третираните болни. Продължителността и времетраенето на ефекта варират в зависимост от параметрите и времетраенето на стимулационните сесии. Друга област на приложение на рТМС, утвърдена в практиката, е невропатната болка. С рТМС е възможно целенасочено третиране на соматосензорния кортекс (физически аспект на болката) и областите на хипокампа и амигдала (емоционален аспект). Има повече от 270 наблюдения за повлияване на хронична болка чрез стимулация на моторната кора. Значимо намаляване на болката се наблюдава при 52-73 % от болните с лицева и слединсултна болка и в 44-88% при други видове болка. Дори единична сесия от 10Хц рТМС над моторния кортекс намалява нивото на хронична, резистентна на всякакво медикаментозно лечение неврогенна болка (доказано с плацебо-контролирани изследвания). Трайни резултати се наблюдават при стимулационни сесии в 1- 2 последователни седмици. Мигренозно главоболие се повлиява благоприятно от рТМС в окципиталните области, като добри резултати се съобщават при нискочестотна стимулация, която води до инхибиция на абнормната активност, свързана с мигренозната аура. Друга област на добро терапевтично повлияване от рТМС са епилепсиите, като има данни за потискане на ежедневни пристъпи, неподатливи на друго лечение, както и за прекратяване на епилептичен статус. Мястото и вида на стимулация се подбират индивидуално при всеки отделен пациент, съобразно вида на пристъпите и ЕЕГ находката. Крайният изход от мозъчен инсулт може да бъде повлиян от рТМС чрез подобряване на адаптивната кортикална активност и потискане на маладаптивната. Функционални изобразяващи изследвания (МРТ, ПЕТ) показват повишена активност на незасегнатите мозъчни области след инсулт (обикновено контралатерално), но ролята на тези зони може да е разнопосочна.
Потискане с нискочестотна стимулация на неблагоприятно активираните области и съответно активиране на увредените с подходящите параметри на стимулация довежда до подобрение. Проведени плацебо-контролирани проучвания при пациенти с леки и среднотежки хемипарези след инсулт показват изразено подобрение в двигателната активност и фината моторика, както и подобрение при наличие на съпътстваща афазия. Много важно е, че подобрение се наблюдава дори при стари увреди от прекаран инсулт в миналото. Пациенти със съдова и алцхаймерова деменция показват подобряване на паметовите способности и подобрение в пространствената ориентация от високочестотна рТМС. Обяснение за патофизиологичната същност на процеса дават животински модели, които показват увеличение на растежния фактор, като и на други фактори, стимулиращи възстановяването на нервните клетки. Надеждни резултати с рТМС са постигнати при пациенти с аутизъм чрез повлияване на мозъчната пластичност и потискане на абнормно функциониращи междуневроналните връзки, които водят до различно изявен ментален дефицит и изоставане в език, двигателни умения и социални контакти. Благоприятно повлияване на деца с хиперактивно поведение и различна степен на умствено изоставане е друга перспективна област за приложение на рТМС. Резултатите са в насока подобрение на памет и обучителни способности. Рационалното е доказаното в експериментални животински модели новообразуване на паметови клетки в хипокампа, а също и в области на мозъка, отговорни за възприемане и запомняне на нова информация. Друга област, в която активно се работи в последните години и където вече има налице положителни резултати са алкохолизъм и различни други видове зависимости. Положителни резултати се съобщават при стимулация с честота, индивидуално определена на базата на спектралните характеристики на ЕЕГ сигнала.
Проведени проучвани върху здрави възрастни индивиди показват изразено подобрение на скоростта на заучаване на нова информация и на решаването на математически задачи. Немалко са напоследък хората в активна възраст, които се чувстват преуморени и изчерпани от ежедневните натоварвания, които търсят подобрение с еднократни ежеседмични рТМС в центровете за повлияване на мозъчната дейност в Канада, САЩ, Австралия, както и в много европейски държави.
Периферна репетитивна магнитна стимулация показва много добри резултати при повлияване на болката при цервикални и лумбосакрални радикулопатии, при тензионно главоболие, при ставно-мускулни увреди, както и показва положителни резултати при спастичност, локализирани атрофии с данни за подобряване на двигателната активност.
Поносимостта на рТМС е много добра, наблюдаваните странични действия са минимални – предимно преходно главоболие. Най-същественият риск при рТМС е от предизвикване на епилептичен припадък, но при правилен подбор на параметрите на стимулация този риск не съществува (рТМС се използва и за лечение епилептичните припадъци!). Разбира се, рТМС следва да се извършва само от компетентни и висококвалифицирани специалисти, с познания както за същността на метода, така и за неврофизиологичните процеси в мозъка и методите за тяхното изследване, обратното крие риск от неблагоприятно повлияване.
В заключение, ТМС разкрива много нови терапевтични възможности при редица нарушения и невро-псхични заболявания, оказали се резистентни към медикаментозно лечение, или където страничните ефекти от това лечение надхвърлят ползата. Най-същественото преимущество на рТМС е, че ефектът се постига чрез директно повлияване на нарушението и физиологичното възстановяване на естествените функции, за разлика от лекарствените средства, които най-често действат по индиректни механизми. Друго съществено преимущество на РТМС е целенасочено въздействие върху определени кортикални зони и невронални вериги, докато лекарствените средства въздействат комплексно върху целия мозък и организъм, повлиявайки не само патологично променените, но и нормалните функции. Разбира се, възможностите на рТМС не бива да се надценяват, това е един нов метод на лечение в развитие, познанията за който непрекъснат се обогатяват.
Литература:
1.Barker AT, Jalinous R, Freeston IL: Non-invasive magnetic stimulation of human motor cortex. Lancet 1985; 1:1106-1107
2. George MS, Belmaker RH. Abd DC Washington. Eds. Transcranial Magnetic Stimulation in Neuropsychiatry. American Psychiatric Publishing, 2000
3.Lisanby SH et al . Daily Left Prefrontal Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation in the Acute Treatment of Major Depression: Clinical Predictors of Outcome in a Multisite, Randomized Controlled Clinical Trial. Neuropsychopharmacology (2009) 34, 522–534
4. Lefaucheur ,JP et al. Evidence-based guidelines on the therapeutic use of repetitive
transcranial magnetic stimulation (rTMS) Clinical Neurophysiology 2014,125(11) 2150-2206
5..Mark S. George and Robert H. Belmaker Eds. Transcranial Magnetic Stimulation in Clinical Psychiatry, American Psychiatric Pub, 2012
6. Radionova M and D. Chavdarov. Evaluation of central and peripheral conduction by MEP and SSEP. Neurology in Europe I. Eds Bartko D, Gerstenbrand F and p Tutcani, 1989 John Libey &Co.; 291-295
7.. Радионова М, Чавдаров Д и Р. Велизарова. Потискане на епилептични пристъпи от нискочестотна ТМС. Бългаска неврология, психиатрия и неврохирургия, т.II, br. 1 2003, 15-17
