Брой 5/2018
Д-р М. Амиорков, Проф. д-р И. Даскалов д.м.
Клиника по Кардиология, МБАЛ – София, ВМА
Резюме
Поради повишаващия се брой на перкутанни коронарни интервенции (PCI), правопропорционално се увеличава и броят на пациенти, показани за двойна антиагрегантна терапия (DAPT). Антиагрегантите се разделят в четири класа, като в DAPT се използват инхибитори на COX-1 и P2Y12 инхибиторите. Продължителността на двойната антитромбозна терапия се определя въз основа на типа ИБС: ОКС или стабилна коронарна болест. При тройната антитромбозна терапия се използва индивидуализиран подход, след внимателна стратификация на исхемичен и хеморагичен риск.
Въведение
Броят на пациентите с исхемична болест на сърцето /ИБС/, подложени на перкутанни коронарни интервенции/ PCI/, нараства значително в рамките на последните 10 години. Бързото развитие на интервенционалната кардиология и увеличаващият се брой на катетеризационните лаборатории, предоставят достъп до този тип лечение на все по-голяма част от населението на Европейския съюз. Броят на проведените PCI през 2015 г. в рамките на ЕС е 889 957, като тенденциите са за ежегодно увеличение на техния брой.[1,2,3]. В следствие на това, правопропорционално се увеличава и броят на пациентите, индицирани за провеждане на двойна или тройна антитромбозна терапия. Фокус на настоящата статия е продължителността на терапията при различните групи пациенти, показани съответно за двойна или тройна антитромбозна терапия.
Антиагреганти
Антиагрегантните медикаменти се разделят в 4 класа:
I. Инхибитори на COX-1: с основен представител ацетилсалицилова киселина /аспирин/
II. Тиенопиридини / P2Y12 инхибитори/: клопидогрел, празугрел, тикагрелор, кангрелор
III. GPIIb/IIIa- инхибитори: абциксимаб, тирофибан, ептифинатид
IV. Фосфодиестеразни инхибитори: дипиридамол, цилостазол
От изброените медикаменти единствено ацетилсалициловата киселина и P2Y12 инхибиторите се използват при продължителна двойна антитромбоцитна терапия /DAPT/ след PCI. Употребата на GPIIb/IIIa-инхибиторите е ограничена единствено в случаите на усложнени процедури като т.нар. Bailout стратегия.[4] Акцент на настоящата статия са първите две групи медикаменти.
Ацетилсалициловата киселина /аспирин/ се прилага в натоварваща доза от 300 мг, след което в ежeдневна поддържаща доза от 75- 100 мг eднократно дневно. При пациенти на тройна антитромбозна терапия се препоръчва дозов режим от 75 мг дн., поради по-ниския хеморагичен риск спрямо дозировка от 100 мг.[5]
Медикаменти от групата на P2Y12–инхибиторите, регистрирани за употреба в България са клопидогрел, тикагрелор и празугрел. Мястото на клопидогрелът е при пациенти, стентирани в условията на стабилна коронарна болест, докато тикагрелорът и празугрелът са медикаменти на избор при пациенти с остър коронарен синдром /ОКС/: миокарден инфаркт, нестабилна ангина, поради техния по-мощен, по-бърз и по- предвидим ефект спрямо клопидогрел.[6][7]. Характерно и за трите представителя от тази група е, че се прилагат в инициираща /натоварваща/, последвана от ежедневна поддържаща доза. Дозовият режим за клопидогелът е натоварваща доза: 300-600 мг, последвана от поддържаща доза от 75 мг дн. За празугрелът дозировката е 60 мг/ натоварваща/ и 10 мг/поддържаща/ и за тикагрелорът съответно 180 мг/натоварваща и 90 мг 2 пъти дневно/ поддържаща/.
Двойна антиагрегантна терапия. /DAPT/
Тази година се навършват 22 г. от публикацията на първото рандомизирано клинично проучване, доказващо превъзходството на DAPT над антикоагулантното лечение при пациенти, преживяли PCI [8]. През изминалите 2 десетилетия DAPT е една от най- проучваните теми в областта на кардиологията с 35 клинични проучвания с включени над 225 000 пациента. Именно натрупаните нови доказателства, употребата на нови генерации медикамент-излъчващи стентове /DES/ и на новите класове медикаменти, доведе до публикуването на нови ръководни линии на Европейското дружество по кардиология през 2017 г.[9] DAPT терапевтичните подходи се разделят на две основни рамена, в зависимост от това дали PCI е проведена на фона на стабилна коронарна болест или по повод на остър коронарен синдром
I. DAPT при пациенти, преживяли PCI по повод стабилна коронарна болест
В три големи, мултицентрови клинични проучвания ISAR- SAFE, ITALIC и SECURITY не се доказа превъзходство на 12-месечната DAPT над 6-месечната по отношение на исхемичните крайни точки.[10,11,12] Вследствие на тези нови данни продължителността на DAPT при стентирани пациенти със стабилна ИБС и липса на преживян миокарден инфаркт бе променена от 12 на 6 месеца. Стандартната терапия е комбинация от аспирин и клопидогрел в посочените в таблица 1 дози. Препоръчваната продължителност на приема e 6 месеца, независимо от типа на имплантирания стент /обикновен метален стент- BMS, медикамент излъчващ стент- DES/ при условие, че пациентът е с нисък хеморагичен риск. При наличие на висок хеморагичен риск минималната продължителност на DAPT е 1 месец. При всички стентирани пациенти се препоръчват мерки за намаляване на хеморагичния риск, състоящи се в радиален достъп и прием на инхибитор на протонната помпа/ PPI/ през целия период на двойна антиагрегантна терапия.[ фиг.1]
II. DAPT при пациенти, преживяли PCI по повод остър коронарен синдром
По отношение на пациентите, стентирани в условията на ОКС, препоръчителната продължителност на DAPT е минимум от 12 месеца при пациенти с нисък или умерен хеморагичен риск. При висок хеморагичен риск минималната продължителност е 6 месеца. [Фиг.1] При всички стентирани пациенти се препоръчват мерки за намаляване на хеморагичния риск, състоящи се в: радиален достъп и прием на инхибитор на протонната помпа/ PPI/ през целия период на двойна антиагрегантна терапия.[13]
Тройна антритромбозна терапия
Приблизително 6-8% от пациентите на DAPT имат индикация за провеждане на дългосрочна антикоагулантна терапия. Най-често по повод на съпътстващо предсърдно мъждене, механични клапни протези, преживян ДВТ, преживяна БТЕ и др., тази популация е с дву- до трикратно увеличен риск от кървене, в сравнение с пациентите на самостоятелна антикоагулантна терапия.[14, 15] Поради тази причина, единствената разрешена антиагрегантна терапия при пациенти, приемащи орални антикоагуланти, е аспирин плюс клопидогрел.
Продължителността на DAPT при пациенти на перманентна антикоагулантна терапия трябва да бъде определяна с индивидуализиран подход. Като целта е да се определи хеморагичния и исхемичния риск при всеки пациент.
Исхемичният риск се определя посредством CHA2DS2-VASc score рисковият стратификатор, който е бърз и лесен за употреба в ежедневната практика. Той включва 7 критерия, носещи съответен брой точки: сърдечна недостатъчност, пол, възраст, артериална хипертония, захарен диабет, преживян ИМИ или транзиторна исхемична атака, съдово заболяване. При CHA2DS2-VASc score ≥2 за мъже и ≥3 за жени исхемичният риск е висок и пациентите са показани за орална антикоагулантна терапия. Като висок исхемичен риск се определят пациенти, които се презентират в условията на ОКС или усложнени PCI процедури. При тази група пациенти продължителността на тройната антитромбозна терапия се препоръчва да е до 6 месеца, след което се премахва аспирина и пациентите остават на ОАК+ клопидогрел до 12 м. След пълните 12 м. остава единствено ОАК [ фиг.2].
Хеморагичният риск от своя страна е висок при стойности на HAS-BLED score ≥3 т. При тези пациенти се цели максимално кратка, но същевременно ефективна тройна антитромбозна терапия с продължителност от 1 месец. При много висок хеморагичен риск HAS-BLED score ≥4 т. се преминава към директна двойна антитромбозна терапия, състояща се от ОАК+ клопидогрел, непосредствено след PCI като продължителността и е 12 м.
Заключение
При определянето на вида и продължителността на двойната или тройна антитромбозна терапия лекарят трябва да съблюдава утвърдените ръководни линии, като същевременно с това прилага индивидуализиран подход за всеки отделен пациент.
Библиография:
1 Barbato E, Dudek D, Baumbach A, Windecker S, Haude M. EAPCI registries: a first step towards systematic monitoring of European interventional cardiology practice. EuroIntervention. 2017;13:Z6-Z7.
2. Windecker S, Kolh P, Alfonso F, Collet JP, Cremer J, Falk V, Filippatos G, Hamm C, Head SJ, Jüni P, Kappetein AP, Kastrati A, Knuuti J, Landmesser U, Laufer G, Neumann FJ, Richter DJ, Schauerte P, Sousa Uva M, Stefanini GG, Taggart DP, Torracca L, Valgimigli M, Wijns W, Witkowski A. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J. 2014;35:2541-619
3. Kristensen SD, Laut KG, Fajadet J, Kaifoszova Z, Kala P, Di Mario C, Wijns W, Clemmensen P, Agladze V, Antoniades L, Alhabib KF, De Boer MJ, Claeys MJ, Deleanu D, Dudek D, Erglis A, Gilard M, Goktekin O, Guagliumi G, Gudnason T, Hansen KW, Huber K, James S, Janota T, Jennings S, Kajander O, Kanakakis J, Karamfiloff KK, Kedev S, Kornowski R, Ludman PF, Merkely B, Milicic D, Najafov R, Nicolini FA, Noč M, Ostojic M, Pereira H, Radovanovic D, Sabaté M, Sobhy M, Sokolov M, Studencan M, Terzic I, Wahler S, Widimsky P; European Association for Percutaneous Cardiovascular Interventions. Reperfusion therapy for ST elevation acute myocardial infarction 2010/2011: current status in 37 ESC countries. Eur Heart J.2014;35:1957-70
4. European Heart Journal (2014) 35, 2541–2619
doi:10.1093
5. Dalen JE, University of Arizona, Tucson , Aspirin to prevent heart attack and stroke: what’s the right dose?, Am J Med. 2006 Mar;119(3):198-202.
6. Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, Steg PG, Storey RF, Jensen EC, Magnani G,
Bansilal S, Fish MP, Im K, Bengtsson O, Oude Ophuis T, Budaj A, Theroux P,
Ruda M, Hamm C, Goto S, Spinar J, Nicolau JC, Kiss RG, Murphy SA, Wiviott
SD, Held P, Braunwald E, Sabatine MS, PEGASUS-TIMI 54 Steering Committee
and Investigators. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardialinfarction. N Engl J Med 2015;372:1791–1800.
7. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, Horrow
J, Husted S, James S, Katus H, Mahaffey KW, Scirica BM, Skene A, Steg PG,
Storey RF, Harrington RA, PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel
in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045–1057.
8. Schomig A, Neumann FJ, Kastrati A, Schuhlen H, Blasini R, Hadamitzky M,
Walter H, Zitzmann-Roth EM, Richardt G, Alt E, Schmitt C, Ulm K. A randomized
comparison of antiplatelet and anticoagulant therapy after the placement
of coronary-artery stents. N Engl J Med 1996;334:1084–1089.
9. European Heart Journal (2017) 0, 1–48, doi:10.1093/eurheartj/ehx419
10. Gilard M, Barragan P, Noryani AA, Noor HA, Majwal T, Hovasse T, Castellant
P, Schneeberger M, Maillard L, Bressolette E, Wojcik J, Delarche N, Blanchard
D, Jouve B, Ormezzano O, Paganelli F, Levy G, Sainsous J, Carrie D, Furber A,
Berland J, Darremont O, Le Breton H, Lyuycx-Bore A, Gommeaux A, Cassat
C, Kermarrec A, Cazaux P, Druelles P, Dauphin R, Armengaud J, Dupouy P,
Champagnac D, Ohlmann P, Endresen K, Benamer H, Kiss RG, Ungi I, Boschat J,
Morice MC. 6- versus 24-month dual antiplatelet therapy after implantation of
drug-eluting stents in patients nonresistant to aspirin: the randomized, multicenter
ITALIC trial. J Am Coll Cardiol 2015;65:777–786.
11. Colombo A, Chieffo A, Frasheri A, Garbo R, Masotti-Centol M, Salvatella N,
Oteo Dominguez JF, Steffanon L, Tarantini G, Presbitero P, Menozzi A, Pucci E,
Mauri J, Cesana BM, Giustino G, Sardella G. Second-generation drug-eluting
stent implantation followed by 6- versus 12-month dual antiplatelet therapy:
the SECURITY randomized clinical trial. J Am Coll Cardiol 2014;64:2086–2097.
12. Schulz-Schupke S, Byrne RA, Ten Berg JM, Neumann FJ, Han Y, Adriaenssens T,
Tolg R, Seyfarth M, Maeng M, Zrenner B, Jacobshagen C, Mudra H, von
Hodenberg E, Wohrle J, Angiolillo DJ, von Merzljak B, Rifatov N, Kufner S,
Morath T, Feuchtenberger A, Ibrahim T, Janssen PW, Valina C, Li Y, Desmet
W, Abdel-Wahab M, Tiroch K, Hengstenberg C, Bernlochner I, Fischer M,
Schunkert H, Laugwitz KL, Schomig A, Mehilli J, Kastrati A. ISAR-SAFE: a
randomized, double-blind, placebo-controlled trial of 6 vs. 12 months of clopidogrel
therapy after drug-eluting stenting. Eur Heart J 2015;36:1252–1263.
13. Lai KC, Lam SK, Chu KM, Wong BC, Hui WM, Hu WH, Lau GK, Wong WM,
Yuen MF, Chan AO, Lai CL, Wong J. Lansoprazole for the prevention of recurrences
of ulcer complications from long-term low-dose aspirin use. N Engl J
Med 2002;346:2033–2038.
14. Sorensen R, Hansen ML, Abildstrom SZ, Hvelplund A, Andersson C, Jorgensen
C, Madsen JK, Hansen PR, Kober L, Torp-Pedersen C, Gislason GH. Risk of
bleeding in patients with acute myocardial infarction treated with different combinations
of aspirin, clopidogrel, and vitamin K antagonists in Denmark: a retrospective
analysis of nationwide registry data. Lancet 2009;374:1967–1974.
15. Hansen ML, Sorensen R, Clausen MT, Fog-Petersen ML, Raunso J, Gadsboll N,
Gislason GH, Folke F, Andersen SS, Schramm TK, Abildstrom SZ, Poulsen HE,
Kober L, Torp-Pedersen C. Risk of bleeding with single, dual, or triple therapy
with warfarin, aspirin, and clopidogrel in patients with atrial fibrillation. Arch
Intern Med 2010;170:1433–1441.
16.Chao TF, Liu CJ, Wang KL, Lin YJ, Chang SL, Lo LW, Hu YF, Tuan TC, Chen TJ,
Lip GY, Chen SA. Should atrial fibrillation patients with 1 additional risk factor of
the CHA2DS2-VASc score (beyond sex) receive oral anticoagulation? J Am Coll
Cardiol 2015;65:635–642.
17. Lip GY, Skjoth F, Rasmussen LH, Larsen TB. Oral anticoagulation, aspirin, or no
therapy in patients with nonvalvular AF with 0 or 1 stroke risk factor based on
the CHA2DS2-VASc score. J Am Coll Cardiol 2015;65:1385–1394.
