Брой 6/2018
Гл. ас. д-р С. Рангелов, д.м.
Клиника по урология с извършване на специфична дейност по андрология
УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ” – София, Медицински Университет София
ОБЩИ СВЕДЕНИЯ
Ракът на простатната жлеза(РПЖ) е най-честият тумор в урогениталната система при мъжете. В структурата на заболеваемостта в България на ракът на простатната жлеза е на второ място след ракът на белия дроб и на четвърто място като водеща причина за смъртността. При лица под 50 години РПЖ е изключително рядко заболяване. Най-голям брой случаи с това заболяване са възрастта между 50-70 години. При 80 годишни и по-възрастни пациенти, морфологичното изследване на простатната тъкан при повечето мъже може да разкрие елементи на аденокарцином, но често такива открития са от естеството на „латентен рак“ и нямат клинично значение. Фактори, допринасящи за развитието на болестта, се считат: анамнестичните индикации за рак на простатната жлеза в кръвни родствени връзки, както и консумиране на храни с високо съдържание на мазнини от животински произход. В ранните стадии заболяването няма клинично значими симптоми, което определя целесъобразността от извършване на дейности, насочени към ранно откриване на болестта. Ракът на простатата метастазира по лимфогенен път(откриват се дистално от бифуркацията на илиачните артерии в регионалните лимфни възли на таза) и по хематогенен път във вътрешните органи и костната структура. Най-често метастатичните огнища се откриват с ренгенологична диагностика в тазовите кости, гръбначния стълб и ребрата, с изразена остеопластична (остеосклерозна) компонента.
ДИАГНОСТИКА
Диагностиката на РПЖ се основава на комбинираното използване на следните средства:
Тест за простатен специфичен антиген (PSAtotal и PSAfree);
• Ректално палпиране на простатата;
• трансректална пункционна биопсия на простатата под ехографски контрол (ТРПБЕК).
Крайната диагноза се установява въз основа на пункционната биопсия на простатата. Простатоспецифичния антиген, произведен от секреторния епител на простатата е протеолитичен ензим и участва в поддържането на оптимални параметри на семенната течност. При физиологични условия концентрацията на PSAtotal в кръвния серум не надвишава 2,5-4 ng/ml. При рак на простатата, доброкачествена хиперплазия на простатата, простатит и други патологични състояния, свързани с увредена бариерна функция на базалния клетъчен слой и базалната мембрана, ниво на кръвен серум на PSA на простатната жлеза значително се увеличава. Следователно тестът за PSAtotal е най-важният компонент на диагнозата на РПЖ, но не може във всеки случай да се счита за специфичен маркер на злокачествен тумор.
• Дигиталното ректално изследване (ДРИ) в типични случаи разкрива увеличение, консолидация и асиметрия на лигавиците на простатата. Повърхността на простатната капсула става неравна, в много случаи се откриват единични или множество „възели“.
• ТРПБЕК е основният метод за визуален контрол върху извършването на пункционна биопсия на простатната жлеза, което осигурява получаване от предполагаеми туморни места на проби от простатна тъкан.
• Обикновено за да се осигури достатъчно описателно унагледена биопсия с мултифокален характер, е необходимо да се вземе няколко парчета тъкан(10-12 или повече)- всяко с диаметър и дължина от 17-20 mm и с колонна форма от 1-2 мм. При проява на аденокарцином на простатата за всяка колона се посочва нивото на диференциация съгласно скалата на Gleason, процентът на засегнатата област, общата площ на секциите, показващи признаци на периневрална инвазия и инвазия в капсулата на жлезата. Когато се открие простатна интраепителиална неоплазия(ПИН), се посочва дълбочината на морфологичните промени. Ако е необходимо, биопсията на простатната жлеза тя може да се извършва многократно (ребиопсия в следващите 3-6 месеца).
• Пациентите диагностицирани с рак на простатата чрез простатна биопсия, се изследват за степента на клиничния стадий на заболяването в съответствие с класификацията на TNM. Стандартите за изследване на пациентите включват остеосцинтиграфия, магнитен резонанс или рентгенографична томография на малкия таз, рентгенография на гръдния кош.
ЛЕЧЕНИЕ НА ЛОКАЛНОАВАНСИРАЛИЯ ТУМОР
Основният фактор, определящ тактиката на лечение е стадия на процеса и принадлежи към рисковата група в съответствие с критериите на NCCN.
• При локализирани форми(T1-2N0M0) е възможно постоянно излекуване в резултат на радикална простатектомия(РПЕ) или лъчетерапия(ЛТ) в радикални програмни схеми. Радикалното лечение е показано само при пациенти с очаквана продължителност на живота от поне 10 години.
– РПЕ може да се направи с супрапубичен оперативен достъп, а също и по лапароскопски (включително роботизирани) техники.
– Лъчевата терапия се предпочита да се извършва като се използват техники 3D-конформена външна лъчетерапия (конформно облъчване-разбираме такова облъчване, при което формата на облъчения тъканен обем е максимално близо до формата- конфигурацията на тумора). От една страна, прецизността на облъчване – когато облъченият тъканен обем съдържа всички части от тумора, който може да има неравна форма, а от друга – селективност – когато са ограничени (сведени до минимум) околните облъчвани нормални тъкани и органи и постигането на високи общи дози (> 74 Gy за ниско и средно рискови групи пациенти, 81Gy за пациенти с висок риск). Също е възможно провеждане и на брахиетерапия(въвеждане на 125I, 103Pd или 192Ir радиоактивни зърна в тъканта на простатата).
– При пациенти с прогресивно нисък риск с минимални прояви на болестта (PSA <10, Gleason <7, не повече от 2 от 12 положителни биопсични материални пунктата, процентна лезия в решетките на материалите <50%), е възможно да се използва метода на активно наблюдение, включително регулярно проследяване на PSA, ректално туширане и повторна биопсия след 1-2 години. Този подход избягва всякакво лечение при повече от 50% от случаите, като при голям брой от пациентите значително се забавя развитието на болестта и се поддържа високото им качество на живот и не се влошава дългосрочната им преживяемост. Индикацията за радикално лечение е растежът на PSAtotal, повишеният риск от повтарящи се биопсични данни и психологическият дискомфорт на някои пациенти.
– Редица пациенти в третата възраст с локализирана простатна форма на рак са асимптоматични с нисък риск от прогресия на заболяването(етап Т1-Т2а, PSA ≤10 ng/ml, Gleason ≤6), и не са подходящи за оперативно лечение поради съпътстващо сърдечно-съдово заболяване, наличието на което увеличава вероятността от усложнения при операция, използването на очакваната лъчетерапия или медикаментозната терапия, е приемливо. Специфичното консервативно противотуморно лечение в тези случаи започва само когато се появят клинични симптоми.
ЛОКАЛНО АВАНСИРАЛИ И МЕТАСТАТИЧНИ ТУМОРИ
• Лечението на локално напреднал (T3-4N0/1M0) и разпространен(наличие на метастази) РПЖ често води до удължена ремисия. Извършване на РПЕ(радикална простатектомия), може да се препоръча в етапи T3a-bN0/1M0 без признаци на разпространение на тумора към стените на таза и ректума и продължителност на живота над 10 години. В повечето случаи радикалната простатектомия е първият етап на мултимодално лечение на тези пациенти. Алтернатива на РПЕ може да бъде провеждането на лъчетерапия(ЛТ) в комбинация с андрогенна блокада (АБ) (най-малко 2 години) (Фигура 2). Андрогенната блокада в монорежим е оправдано само в случаите, когато изпълнението на радикалната простатектомия или провеждането на лъчетерапията е невъзможно поради общо влошено състояние на пациентите.
• Пациенти с метастатичен рак на простатата, като I-ва линия на терапия се демонстрира с провеждане на андрогенна блокада чрез кастрация (хирургична или медикаментозна) или без прилагатето на антиандрогенни лекарства, нарушаващи взаимодействието на дихидротестостерона на андрогенните рецептори в ядрото на туморните клетки.
– Хирургичото поведение – орхиектомия или пулпектомията, включва прилагането на двустранна орхиектомия или двустранна енуклеация на паренхима на тестисите.
– Ефектът от медицинската кастрация може да се постигне чрез назначаване на агонисти, антагонисти, или агонист на рилизинг фактора на лутеинизиращия хормон(LHRH). От групата на LHRH агонист е гозерелин(goserelin). Той е лекарствен препарат, който спада към групата на аналозите на гонадотропин-освобождаващите хормони. Използва се в доза от 3.6 мг, като се поставя подкожно в предната коремна стена един път на всеки 28 дни или 10.8 мг един път на 84 дни, 3.75 мг, трипторелинът се прилага интрамускулно еднократно на 28 дни, леупрорелин 3, 75 mg (или 7,5 mg) веднъж на 28 дни (или на всеки 3 месеца) или бусерелин при 3,75 mg веднъж на 28 дни. За предотвратяване на синдрома „рецидив на болестта“ терапията с антиандрогени LHRH-агонист се прилага през първите 2-4 седмици.
– В група на LHRH антагонисти се отнася препарата дегареликс(degarelix), който първично се прилага подкожно в доза от 240 мг, последвано от поддържаща терапия в доза от 80 мг еднократно месечно.
• Друг подход за елиминиране на андрогенното стимулиране на простатата и потискане на туморния растеж е използването на антиандрогени. Антиандрогени могат да бъдат използвани като независим вариант на лечение (монотерапия) и също така в комбинация с хирургична кастрация или LHRH – максимална андрогенна блокада(МАБ). Прието е да се различават стероидни (ципротерон ацетат), и нестероидни (бикалутамид, флутамид) антиандрогенни лекарства. Някои проучвания на пациенти показват предимството на нестероидните антиандрогени пред тези на стероидните препарати по отношение на общата преживяемост при прилагане на максимална андрогенна терапия.
• Като първа линия на лечение на пациенти без метастатично заболяване се прилага бикалутамид(вicalutamide) монотерапията в доза от 150 мг на ден, то не отстъпва при избор на терапия, но в сравнение с монотерапията с LHRH в присъствието на далечни метастази (М1), средната обща преживяемост е по-малка от 6 седмици.
– Стандартните дози ципротерон ацетат (cyproterone) за орално приложение са 100 mg два пъти дневно в монотерапия или 50 mg два пъти дневно след орхеектомия. Освен това лекарството е възможно да се използва продължително в доза от 300 mg от мастен разтвор на ципротерон ацетат, интрамускулно веднъж на всеки 14 дни. Ако хирургичната кастрация е извършена по-рано със запазена тестикуларна тъкан, лекарството се препоръчва да се прилага 300 mg веднъж седмично.
– Флутамид се предписва 250 mg три пъти дневно, бикалутамид – 150 mg веднъж дневно в монотерапия и 50 mg веднъж дневно в комбинация с LHRH аналози или след хирургична кастрация.
• В момента е доказано, че използването на максимална андрогенна блокада(МАБ) в началните етапи на лечението не подобрява дългосрочните резултати в сравнение с други варианти на ендокринна терапия. Ето защо, при орхидектомията, използването на агонисти/антагонисти на LHRH и максимална андрогенна блокада-МАБ са еквивалентни методи за лечение на напредналия рак на простатната жлеза. Преминаването към МАБ може да се счита за оправдан само в случаите, когато терапевтичните възможности за кастрация и терапия с антиандрогени, използвани поотделно са изчерпани.
През последните години се извърши интензивно изучаване на интермитентната андрогенна блокада. За съжаление, към днешна дата, нито едно от проучванията за ефективността на интермитентната андрогенна блокада не е доказала предимството на този подход върху непрекъсната работа от гледна точка на увеличаване на времето до прогресията или общата преживяемост. Въпреки това, употребата на интермитентната андрогенна блокада може да намали честотата на нежеланите реакции и да намали разходите за лечение. При извършване на интермитентната андрогенна блокада трябва да се използват само лекарства, които могат да доведат до медикаментозна кастрация. Продължителността на началния(индукционен) курс трябва да бъде от 6-9 месеца. Пациентът трябва да бъде информиран подробно и стриктно да спазва режима на лечение.
– критерий за прекратяване на интермитентната андрогенна блокада е да се постигне PSA <4 ng/ml при метастатичен рак на простатата и 0.5 ng/ml за рецидивиращ рак на простатата.
– При провеждане на терапията се изисква стриктно динамично наблюдение на пациентите с клиничен преглед веднъж на всеки 3-6 месеца. Контролен PSAtotal трябва да се извършва със същата честота и в същата лаборатория, за да се оцени динамиката на промени на PSAtotal (резултатите от измерването на PSA в различни лаборатории може да варира).
– Лечението трябва да продължи или в случаите на прогресия на клиничното заболяване, или при повишени нива на PSA(4 ng/ml в отсъствие на метастази и 10-15 ng/ml за метастатичен рак на простатата). В тези случаи същият курс се провежда поне за 3-6 месеца. Следващите цикли на лечение трябва да се извършват по същия начин, докато се постигнат първи признаци на устойчивост на химическата кастрация.
В случай на напредване на процеса на фона на андрогенен дефицит, намаляването на ефективността на ендокринната терапия може да бъде забавена и частично компенсирана с заместването на някои антиандрогенни лекарства с други, увеличаване на дозата на антиандрогените, премахване на антиандрогени и прилагане на кортикостероиди. Също така е възможно да се използват естрогени (хексестрол 2% маслен разтвор от 4 ml интрамускулно дневно в продължение на 3-6 седмици). Като правило, такива терапевтични схеми могат да дадат с кратък жизнен ефект.
КАСТРАЦИОННО-РЕЗИСТЕНТНИ ФОРМИ НА РАКА НА ПРОСТАТНАТА ЖЛЕЗА
• Пациентите с кастрационно-резистентни форми на рак на простатната жлеза, подлежат на химиотерапия или хормонална терапия.
• При използване на II линия на хормонотерапия и при отсъствието на висцерални метастази, минималните симптоми на метастатичния процес, които са потенциал за хормоно-чувствителност е възможно да се назначи абиратерон в доза 1000mg на ден в комбинация с преднизолон 10mg с ежедневно приложение.
• При използване на I линия на химиотерапия, стандартен препарат за приложение е доцетакселът в доза от 75 mg/m2 венозно в комбинация с преднизон 10mg перорално с ежедневно приложение. Интервалът между курсовете на терапия е 21 дни. При немощни, изконсумирани пациенти е възможно да се приложи режим на 30 mg/m2 седмично, което води до добър палиативен ефект, но не подобрява степента на преживяемост на пациентите.
• В качеството на алтернативна и с палиятивна цел терапия, но с по-малка ефективност, може да се прилага комбинацията на митоксантрон 10 mg/m2 интравенозно на всеки три седмици, и перорално преднизон10mg дневно.
• При използване на II терапевтична линия след доцетаксел се използва кабазитаксел(cabazitaxel) лекарствен препарат, който спада към аналозите на таксаните или абиратеронов ацетат (Zytiga)-препаратът действа чрез блокиране на производството на тестостерон във всички тъкани, включително и раковите клетки.
– Кабазитаксел(производно на таксана) се дава в доза от 25 mg /m2 на всеки три седмици в комбинация с преднизолон10 mg дневно. В рандомизирани клинични проучвания се демонстрира, че тази комбинация след химиотерапия с доцетаксел, когато се използва като II линия на химиотерапия при пациенти с прогресия на заболяването, се увеличава средното време на преживяемост на пациентите с 2,4 месеца в сравнение с митоксантрон.
– абиратерон ацетат е инхибитор на CYP17, блокиращ биосинтезата на андрогени и се прилага в доза от 1000 мг на ден орално в комбинация с преднизон 10мг на ден. В друго рандомизирано клинично проучване се демонстрира, че при пациенти с тази комбинация се увеличава средното време на преживяемост с 3,9 месеца в сравнение с плацебо ,след прилагането на доцетаксел при пациенти с развит кастрационно резистентен рак на простатата.
• При метастатични поражения на костите заедно с прилагането на терапия с бифосфонати, се препоръчва назначаването на терапия за възстановяване на костната структура и намаляване на интензитета на болката. Като едно от най-ефективните лекарства от тази група е принадлежащото към класа азотосъдържащи бифосфонати и действащи предимно на костите е золедроновата киселина(zoledronic acid) (4 mg интравенозно капково веднъж на всеки 28 дни и може да се прилага дълго време). Добавянето на золедронова киселина към химиотерапията при пациенти с рак на простатата с костни метастази за предотвратяване на костни усложнения(фрактури, компресия на гръбначния мозък), намалява скоростта на костните усложнения, но не удължава времето за прогресия на заболяването и няма ефект върху общата преживяемост. Също така е възможно да се прилага и денозумаб(denosumab) под формата на лекарството Prolia, което е човешко моноклонално антитяло и инхибитор на RANK лиганд – регулатор на остеокластната активност. Той е белтък (моноклонално антитяло), който се намесва в действието на друг белтък, за да лекува загубата на костното вещество и остеопорозата.
Книгопис:
1.International Union Against Cancer (UICC). TNM Classification of Malignant Tumours, 7th ed. Sobin L.H., Gospodarowicz M.K., Wittekind Ch., eds. New York: Wiley-Blackwell; 2009;
2. American Joint Committee on Cancer (AJCC). AJCC Cancer Staging Manual, 7th ed. Edge S.B., Byrd D.R., Carducci M.A. et al., eds. New York: Springer; 2009;
3.European Association of Urology (EAU) Guidelines on Prostate Cancer, 2015г;
4. NCCN Guidelines, Prostate cancer / Version I.2015 (www.nccn.org/patients);
5. Журнал Онкоурология 2005г-2011г. Ежеквартальный научно-практический журнал.
6. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al. New guidelines to evaluate the response totreatment in solid tumors (RECIST Guidelines) // J Natl Cancer Inst. 2000. v. 92 p. 205–16.
7. Kulkarni J.N., Gunavanthe V.S., Dhale A. Outcome of radical prostatectomy as primary treatment for high-risk prostate cancer patients // Author information Indian J Cancer. 2015. V. 52 (4). P. 46–52.
