Исхемичен инсулт и диабет

Брой 11/2018

Пациентка на 50 години е изписана от болница след исхемичен инсулт. Тя е с 10-годишна анамнеза за диабет тип 2 (ДТ2) и хипертония, лекувана преди постъпване в болницата с комбинирана терапия от метформин 1000 mg и ситаглиптин 50 mg два пъти дневно, в допълнение към лизиноприл 10 mg дневно и аспирин 81 mg дневно. Съобщава, че се придържа към лечебния си режим, който не е бил променян повече от година. Нивото на гликирания й хемоглобин (HbA1c) e 9.5%. В болницата ДТ2 е лекуван с инсулин гларжин U100 и прандиален инсулин. Пациентката е с тегло 80 kg, ръст – 167.6 cm (индекс на телесна маса – 28.4 kg/m²) и серумен креатинин – 0.9 mg/dL.

Въпрос

Какво показва, че пациентката е кандидат за добавяне на базален инсулин за лечение на нейния диабет тип 2?

• Максималната доза метформин
• Острите симптоми
• Ниво на HbA1c повече от 8%
• Нови усложнения

Верен отговор: Ниво на HbA1c повече от 8%

При вече съществуващ ДТ2, базалният инсулин става опция, когато пациентите не постигат терапевтичните HbA1c цели след 3 месеца от приложение на орални медикаменти, титрирани до максималните дози или ако са налични остри симптоми като кетоза или загуба на тегло. Въпреки че метформин и ситаглиптин са в максимални дози, има други орални лекарства, които тя би могла да приема. Обаче, при пациенти, които взимат вече максимални дози от 2 орални антихипергликемични препарата и имат ниво на HbA1c повече от 8%, има по-малък шанс за достигане на целевото ниво на HbA1c с добавяне на друг орален агент с/у добавяне на инсулин. Пациентката няма остри симптоми като кетоза или загуба на тегло. Новото усложнение при нея – исхемичният инсулт, не показва необходимост от инсулин, а по-скоро необходимост за модифициране на рисковите фактори. Тъй като нивото й на HbA1c е 9.5%, инсулинът е най-добрата опция за подобрение на гликемичния й контрол.

Роля на базалния инсулин

Американската диабетна асоциация (АДА) препоръчва започване с базален инсулин при пациенти с новодиагностициран ДТ2 със симптоми, ниво на HbA1c повече от 10%, ниво на глюкоза в кръвта (ГК) 300 mg/dL или по-високо. Насоките на Американската асоциация на клиничните ендокринолози/Американският колеж по ендокринология (ААКЕ/АКЕ) препоръчват инсулин за новодиагностицирани пациенти с ниво на HbA1c повече от 9% или като опция с повишено внимание, при двойна терапия при пациенти с ниво на HbA1c поне 7.5%. Инсулин е едно от най-ефективните лекарствени средства за понижение на глюкозните нива. Обаче, независимо от ефективността, и пациентите, и лекарите имат опасения и погрешни схващания, което може да намали ефективната употреба на инсулина. Бариерите при започване на лечение и титриране с инсулин водят до терапевтична инерция, чрез което терапията не води до очаквания напредък и диабетиците не постигат терапевтичните цели, а това повишава риска от усложнения.

Тримесечен интервал между приспособяванията на лечението позволява времето за лечение да действа преди промяна на режима. Целта на HbA1c зависи от съпътстващите заболявания, риска от хипогликемия и следваните специфични насоки. Нивата на глюкоза и HbA1c не са единствените цели на лечение за диабетици. Фокусът трябва да се постави също върху модификацията на сърдечно-съдовия риск, вкл. липиди, кръвно налягане, пушене, хранене и други коморбидни състояния. Целевите нива на HbA1c, предложени от АДА са по-малко от 7% за по-голямата част от диабетиците, с опция за повече или по-малко строги цели за отделните пациенти. ААКЕ/АКЕ предлагат по-строга цел от 6.5% или по-малко за болшинството пациенти, с опция за по-висока цел при пациентите с по-тежко заболяване (Taбл. 1).

Taбл. 1. Обобщение на HbA1c целите от АДА и ААКЕ/АКЕ

Организация	По-строги	Стандартни	По-леки
AДA	< 6.5% Кратка продължителност на ДТ2, по-дълга продължителност на живот, нисък риск от хипогликемия, без съществено сърдечно-съдово заболяване	< 7%	< 8% Ограничена продължителност на живот, анамнеза тежка хипогликемия, напреднали микро/макро съдови усложнения, екстензивни коморбидни състояния, ДТ2 от дълго време и неспособност за постигане на по-ниски цели, независимо от обучение, мониториране и ефективна употреба на лекарства, вкл. инсулин
ААКЕ/АКЕ	–	≤ 6.5%	6.5% Рискове от хипогликемия и тежко съпътстващо сериозно заболяване

При всички хоспитализирани пациенти с хипогликемия се препоръчва прилагане на индивидуален подход с базален инсулин, повишен с болус и коригиращ инсулин. Тази препоръка е необходима, поради риска от хипогликемия със сулфонилурея, когато пациентите приемат малки количества орално, или не приемат нищо орално, а така също като притеснение относно безопасността на метформин, когато е възможно бъбречната функция да варира. И хипогликемията, и хипергликемията се свързват с лош изход за хоспитализираните пациенти. Проучвания са показали, че достигането на глюкозни нива от 140 до 180 mg/dL е подходящо и достижимо в болнични условия с инсулин, поради способността да се титрира бързо в сравнение с оралните агенти.

Въпрос

Какъв би бил подходящият план на лечение на диабет тип 2 за следване в домашни условия от тази пациентка след изписването й?

• Инсулин гларжин U100 с 10 единици дневноМетформин 1000 mg и ситаглиптин 50 mg два пъти дневно плюс инсулин гларжин U100 с 5 единици дневно
• Метформин 1000 mg и ситаглиптин 50 mg дневно плюс инсулин гларжин U100 с 16 единици дневно
• Метформин 1000 mg и ситаглиптин 50 mg дневно плюс инсулин гларжин U100 с 21 единици дневно

Верен отговор: Метформин 1000 mg и ситаглиптин 50 mg дневно плюс инсулин гларжин U100 с 16 единици дневно

Насоките на ААКЕ/АКЕ препоръчват 0.2 до 0.3 единици/kg/дневно при пациенти с нива на HbA1c повече от 8%. Насоките на АДА препоръчват 0.1 до 0.2 единици/kg/дневно при иницииране на базален инсулин. В този случай, базалният инсулин трябва да се добави към настоящия лекарствен режим на пациентката. Инсулин гларжин U100 с 10 единици би била разумната доза, с която да се започне за пациент, за когото инсулинът е ново лечение, чието ниво на HbA1c е било близо до целевото. Обаче, лекарствата, която тази пациентка взема в домашни условия сами по себе си не контролират нивото на глюкозата й в кръвта (HbA1c 9.5%). Следователно, необходимо е добавяне на по-високи дози базален инсулин. Не е вероятно започването с гларжин U100 с доза от 5 единици в допълнение към лекарствата, които тя приема в домашни условия да има по-голям ефект и то би довело до неприемливо дълго време за постигане на гликемичната цел. Започването с инсулин гларжин U100 с 0.2 единици/kg (16 единици), в допълнение към лекарствата, които се приемат в домашни условия, е подходящ режим.

Налични базални инсулини в момента

Много инсулинови продукти са налични в момента (Taбл.2). NPH е най-старият от наличните инсулинови препарати и има отчетлив пик, който може да допринесе за хипогликемия, тъй като тя настъпва често, когато не се приема храна. Независимо от нуждата от администриране два пъти дневно и повишения риск от хипогликемия при NPH, икономическите съображения налагат NPH да се употребява от някои пациенти.

Taбл. 2. Налични базални инсулини

Генерично име	Търговско име
NPH	Novolin N®, Humulin N®
Инсулин гларжин U100 Инсулин гларжин U300	Lantus®, Basaglar® Toujeo®
Инсулин детемир	Levemir®
Инсулин гларжин деглудек U100, U200	Tresiba®

Инсулин гларжин U100 е дългодействащ инсулин без ясно изразен пик, който може да се администрира веднъж дневно. Мета анализ от 7 проучвания е показал, при че инсулин гларжин U100 е имало 11% понижение на риска за цялостно документираните случаи на симптоматична хипогликемия, в сравнение с инсулин NPH. Пониженият риск от хипогликемия и дозирането веднъж дневно са благоприятствали употребата на инсулин гларжин от появата му на пазара през 2000 г. Инсулин детемир е бил следващият базален инсулин, наличен в САЩ. Също като гларжин той може да се използва веднъж дневно и се свързва с по-малко хипогликемия, отколкото NPH. Инсулин детемир е показал също понижена променливост в сравнение с NPH и инсулин гларжин.

Независимо от избрания инсулин, началната доза и титрирането могат да представляват усложнение за лекарите, които не са запознати с употребата на инсулин. Ако на пациентите се дадат първо 10 единици базален инсулин и дозата не се титрира на всеки 2 до 3 дни въз основа на сутрешните нива на ГК, или ако дозите постоянно се променят, поради променливостта и хипогликемичните събития, които налагат титриране на дозите надолу, това би отнело неприемливо дълго време на пациентите да достигнат техните целеви нива на HbA1c. Ако пациентите не са обучени как сами да титрират, това би довело до седмици или месеци без титриране на дозата инсулин, което допринася за терапевтична инерция.

Насоките на ААКЕ/АКЕ са прагматични като те предлагат да се започне с по-висока доза инсулин за по-високо ниво на HbA1c. Започва се с дози или от 10 единици инсулин дневно, или 0.1 до 0.2 единици/kg/дневно и по-висока доза от 0.2 до 0.3 единици/kg/дневно при ниво на HbA1c повече от 8%. Дозите трябва да се оценяват със самопроследяване на ГК и се титрират според ГК на гладно на всеки 2 до 3 дни.

Приспособяването на дозата зависи от ГК на гладно с приспособяване не повече от 20% от дневната доза. Добавянето на лекарства, които могат да повлияят върху нивата на глюкоза и инсулиновата чувствителност като сулфонилуреи, меглитиниди и глюкагоноподобни пептид-1 (GLP-1) рецепторни агонисти, трябва също да бъдат взети под внимание, така че пациентите да не са изложени на повишен риск от хипогликемия.
Тази пациентка се е придържала към плана на лечение, следван в домашни условия и е приспособявала инсулина си така, както е била инструктирана. Сега тя се обажда на своя лекар, за да дискутират хипогликемичните събития, които е имала при увеличената доза инсулин. Събужда се с ниво на ГК на гладно в рамките от 62 до 204 mg/dL през последната седмица и не е сигурна какво да прави с инсулина, защото се чувства като че ли постоянно се движи назад и напред при повишение и понижение на дозата.

Въпрос:

Лекарят дискутира с нея многото различни налични базални инсулини. Кой от следните инсулини има по-нисък риск от хипогликемия, в сравнение с други базални инсулини?

• Деглудек U100
• Гларжин U100
• Детемир
• NPH

Верен отговор: Деглудек U100

Рискът от хипогликемия е свързан с фармакокинетични пикове, по-кратка продължителност на действие и променливост на абсорбцията/резорбцията. Рискът от хипогликемия е най-нисък при по-новите, дългодействащи инсулини. Най-висок е рискът при NPH, който е показал по-висок риск от хипогликемия в директно сравнение с други инсулини. При инсулин детемир има по-нисък риск от хипогликемия в сравнение с инсулин гларжин U100. При инсулин деглудек U100 има по-нисък риск от хипогликемия, отколкото при инсулин гларжин и детемир. Степените на хипогликемия са еквивалентни с инсулин деглудек U200 и инсулин деглудек U100. Няма директни сравнителни оценки на риска от хипогликемия с концентрирания инсулин гларжин U300, в сравнение с инсулин деглудек.

Хипогликемията като бариера пред гликемичния контрол

Страхът от хипогликемия е причина лекари и пациенти да отлагат започването с инсулин и неговото увеличение. Хипогликемията е наистина сериозна. При пациенти с тежка хипогликемия има повече сърдечно-съдови събития. Например, проучването ACCORD е показало по-висока степен на смъртност при пациенти с 1 или повече тежки хипогликемични (< 50 mg/dL) епизода, в сравнение с пациенти без хипогликемични епизоди (случайно съотношение 1.41; 95% интервал на доверие [ИД]: 1.03, 1.93). В допълнение, хипогликемията е плашеща и неудобна за пациенти и се свързва с по-ниско качество на живот и удовлетворение от лечението.

Възможно е успешно да се използват лекарства, причиняващи хипогликемия, като инсулин. Обучението на пациентите за рисковете от хипогликемия и как тя да се лекува е важно, тъй като чрез мониториране на ГК и приспособяване на лекарствата ограничава възникването на хипогликемия. Рисковите фактори за хипогликемия включват напреднала възраст, умерено до тежко хронично бъбречно заболяване, употреба на инсулин поне от 5 години, непознаване на хипогликемията, 1 или повече тежки епизоди на хипогликемия (<70 mg/dL) през последните 12 седмици, стриктен гликемичен контрол, неочаквано пътуване, критично заболяване и/или промени в диетата. Трябва да се препоръча обучение за храненето на всички диабетици и то трябва да включва информация за връзката между приема на храна и изискванията на инсулина. Например, ако пациентът се храни по малко, инсулинът трябва да е в по-малко количество. От друга страна, ако пациентът се храни по-малко на основните хранения, но похапва повече вечер, това може да повлияе обратно на нивото на ГК на гладно. Самопроследяването на ГК е полезно и важно, но пациентите рядко се придържат към него, освен ако не се върви заедно с приетата храна, упражнения и други детайли, които могат да повлияят нивата на глюкоза като стрес и синхронизиране администрирането на лекарството.

NPH е първият междинно действащ инсулин, използван като базален инсулин и понастоящем има най-ниската цена, която се осребрява. Междинната продължителност на действие от 12 до 18 часа, с изявен пик и висока всекидневна променливост в рамките на деня, води до по-висок риск от хипогликемия. Аналоговите базални инсулини имат по-дълга продължителност на действие, което позволява дозиране веднъж дневно. Тези инсулини имат фармакокинетика, която имитира ендогенното действие на базалния инсулин по-точно, като понижават риска от хипогликемия. По-новите ултра дълго действащи инсулини – инсулин деглудек и инсулин гларжин U300, са подобрили фармакокинетиката с продължителност на действие 42 часа и 36 часа, съответно, без измерим пик. Тези механизми позволяват по-малко всекидневни променливости и променливости в рамките на деня и понижен риск от хипогликемия. Проучването SWITCH 2 е показало, че инсулин деглудек U100 е бил свързван с 30% по-малка по тежест или ГК-потвърдена симптоматична хипогликемия, отколкото инсулин гларжин U100 при пациенти с диабет тип 2 (HR, 0.70; 95% CI: 0.607, 0.801; P <.0001). Друго проучване, сравняващо инсулин деглудек U200, е показало подобна фармакокинетика и степени на хипогликемия. В проучване, сравняващо инсулин деглудек с инсулин детемир, инсулин деглудек е демонстрирал 33% по-ниска степен на нощна хипогликемия (P <.05). В допълнение, фармакокинетични проучвания са показали, че при инсулин деглудек има по-малки всекидневни променливости и променливости в рамките на деня, в сравнение с инсулин гларжин U100 и U300, което би могло да бъде индикатор за по-нисък риск от хипогликемия.

Taбл. 3. Променливост на базалния инсулин

Инсулин	Променливост при пациентите (КП% oт ЗПК СИГ)
NPH	68
Гларжин U100	48-99
Детемир	27
Гларжин U300	34.8
Деглудек	20

КП% = коефициенти на променливост;
ЗПК = зона под кривата;
СИГ = степен на инфузия на глюкозата

Пациентката се тревожи също за теглото си и повишените изисквания, които налага инсулина. Сега тя тежи 85 kg, била е 80 kg когато е започнала лечение с инсулин. Понастоящем се лекува с 90 единици инсулин гларжин U100 дневно и нивото й на HbA1c е 7.8%

Въпрос

Каква причина може да се посочи, в подкрепа на това, че пациентката може да има полза от превключването на инсулин гларжин U300?

• Наддаване на тегло
• ССЗ
• Доза инсулин по-висока от 80 единици
• Хипогликемия

Верен отговор: Доза инсулин по-висока от 80 единици

Наддаването на тегло е възможно при всички инсулини, въпреки че то може да е по-малко при инсулин детемир. В общи линии, това не е причина за промяна на вида инсулин. ССЗ са били проучвани при пациенти с ДТ2, които приемат базален инсулин и не са причина пациентката да смени инсулина. Високите дози инсулин са причина за употреба на концентрирани инсулинови продукти. В допълнение, формулировката от U300 гларжин се свързва с понижена поява на хипогликемия, поради по-дългата продължителност на действие и по-малките всекидневни променливости и променливости в рамките на деня.

Концентрирани базални инсулини

Основната полза от инсулин деглудек U100, инсулин деглудек U200 и инсулин гларжин U300 се изразява в по-нисък риск от хипогликемия в сравнение с инсулин гларжин U100. Колкото по-концентриран е даден инсулин, толкова по-ниска е дозата на лекарството, което трябва да се инжектира. Това може да намали броя на инжекциите при пациенти, които са на високи дози инсулин. Инсулиновите писалки Toujeo® Solostar и Tresiba® FlexTouch U100 имат максимален капацитет от 80 единици, а писалката Tresiba® FlexTouch U200 е с максимален капацитет 160 единици за инжектиране. По-малката инжекционна доза може да понижи болката в мястото на инжектиране, по-специално при гларжин U300, поради стабилността на инсулиновото съединение и образувалото се депо при инжектиране.

Наддаването на теглото е често и променливо. 52-седмично, отворено проучване, сравняващо инсулин детемир с инсулин гларжин U100 при пациенти с ДT2, при които наддаването на тегло е вторичен резултат, е показало малки понижения при наддаване на тегло с инсулин детемир с/у гларжин (3.0 с/у 3.9 kg; P =.01). Пациенти на детемир веднъж дневно са наддали най-малко. Проучването EDITION 2 е сравнявало инсулин гларжин U300 с инсулин гларжин U100 и е оценило наддаването на тегло като вторичен резултат. Резултатите са показали, че наддаването на тегло е било статистически значително по-малко в групата с U300 (0.08 kg [SD, 3.45 kg]) в сравнение с U100 (0.66 kg [SD, 3.01 kg]) (P =.015). Проучването SWITCH 2 е изследвало наддаването на тегло като вторичен резултат и е открило, че инсулин деглудек и инсулин гларжин U100 са били еквивалентни при наддаване на теглото, със статистически незначителна разлика.
Специална популация пациенти – вкл. такива, които често пътуват и сменят различните часови зони, работници на смени или хора с непредвидим график – могат да се възползват от инсулин деглудек и инсулин гларжин U300, тъй като дългата продължителност на действие позволява флексибилност на дозовите интервали. В отворено, 26-седмично проучване е установено, че инсулин деглудек, дозиран на интервал 8 часа или 40 часа не е бил по-лош от инсулин гларжин U100, дозиран по същото време на деня.

Началната доза за ултра дългодействащите базални инсулини деглудек и гларжин U300 за инсулин наивни пациенти е базирана върху теглото, като определена от симптомите, нивото на HbA1c и други фактори, които са описани преди това и дискутирани в насоките на АДА и ААКЕ/АКЕ. Дозирането на инсулин гларжин U300 и инсулин деглудек е същото както при дългодействащите инсулини. Конверсията между инсулин детемир и инсулин гларжин U100 е 1:1 при превключване от едното лекарство на другото. Също както при конверсия между NPH и инсулин гларжин U100, се препоръчва понижение от 20% по време на конверсия от NPH и инсулин гларжин U300. Може да се наложи повишена доза гларжин U300 при превключване от други базални инсулини за поддържане контрола на глюкозата. При първоначално започване с ултра дългодействащ базален инсулин, титрирането трябва да се прави на всеки 3 до 4 дни, вместо на всеки 2 до 3 дни, поради дългия полуживот. Може да минат от 3 до 5 дни, за да се види ефекта от променената доза. Съществуват 2 налични концентрации и от двата инсулина – деглудек и гларжин. Инсулините са под формата на инсулинови писалки с количество инсулин, разпределен в единици, което може да намали грешките при изчисление на дозите.

Въпрос

Исторически се смята, че инсулинът е атерогенен. Какво може да каже лекарят на пациентката за инсулин гларжин и неговите ефекти върху сърдечно-съдовите рискови фактори?

• Няма клинични проучвания, които да са оценили безопасността на гларжин върху сърдечно-съдовите последствия
• Гларжин U100 е демонстрирал сърдечно-съдова безопасност
• Необходими са по-нататъшни проучвания за потвърждаване сърдечно-съдовата безопасност на гларжин
• Гларжин понижава нивата на смъртност при пациенти с диабет тип 2, в сравнение с плацебо

Верен отговор: Гларжин U100 е демонстрирал сърдечно-съдова безопасност

Гларжин U100 не е показал повишение на сърдечно-съдовите събития. Инсулин детемир и NPH не са били оценявани специално за сърдечно-съдови последствия.

ORIGIN: проучване върху сърдечно-съдовите последствия с гларжин U100

Рискът от ССЗ е висок при пациенти с ДT2 и се свързва с присъщ риск, който от своя страна се свързва с диабет, а също така с появата на други рискови фактори като хиперлипидемия, хипертония, затлъстяване, заседнал начин на живот и пушене. Те са в допълнение към рисковите фактори за ССЗ, които могат да се обострят или влошат от диабета, вкл. микроалбуминурия и възпаление. Комплексното взаимодействие от рискови фактори обяснява високата честота на ССЗ при пациенти с ДТ2. Тъй като през 2008 г. се появяват данни, свързващи розиглитазон с повишен риск от ССЗ, Американската агенция по храните и лекарствата е изисквала проучвания върху сърдечно-съдовите последствия, за да се демонстрира безопасността на всичките нови лекарства за диабет.

Понижаването на риска от ССЗ изисква информираност относно проучвания върху сърдечно-съдовите последствия при лекарства в орална и инжекционна форма, която да ръководи вземането на решения. Проучването ORIGIN е било при пациенти, използващи инсулин гларжин в сравнение със стандартната грижа при повече от 12,000 пациенти в 40 държави и проследявани повече от 6 години с титриране на инсулина до ниво на КГ на гладно 95 mg/dL. Резултатите не са открили статистически значима разлика в първичните последствия от ССЗ, вкл. смърт, причинена от ССЗ, нефатален инфаркт на миокарда, нефатален инсулт или комбинацията на някои от тези събития. Проучването DEVOTE е било рандомизирано, двойно-сляпо, сравняващо инсулин деглудек U100 с/у инсулин гларжин U100 при повече от 7000 пациенти с ДТ2, с предишно съществуващо ССЗ или които са били изложени на висок риск от ССЗ. Първичното последствие от ССЗ се е оказало не по-лошо със степен 4.29 за деглудек в сравнение с 4.71 за гларжин (P <.001). Данните за безопасност за хипогликемия са били статистически значими за превъзходство на инсулин деглудек, срещу повече епизоди на тежка хипогликемия при инсулин гларжин (степен на съотношение, 0.60; 95% CI: 0.48, 0.76; P <.001). Обнадеждаващ е фактът, че проучванията за първични резултати от ССЗ не са показали повишен риск с инсулин.

Контролът на хипогликемията и понижението на риска от сърдечно-съдовата смъртност изисква балансиране на нуждата за достигане на целевите нива на HbA1c едновременно с избягване на хипогликемия.

Заключение

Пациентката има нужда от инсулин, за да постигне целта си – HbA1c от 7% до 8%. Дозата й е била титрирана нагоре, за да се постигне тази цел, но също така това е повишило честотата на случаите на хипогликемия. Концентрираният инсулин гларжин U300 понижава риска от хипогликемия без да жертва вече постигнатия контрол. Необходимо е проследяване за оценка на хипогликемията и поддържане нивото на HbA1c, а също така и продължителни терапевтични промени в начина на живот, вкл. физическа активност и хранене.