Брой 1/2019
Д-р В. Кантарджиев, Доц. д-р В. Брощилова
Отделение по кожни и венерически болести, ВМА – София
Катедра по инфекциозни болести, паразитология и дерматовенерология,
Медицински университет „Проф. д-р Параскев Стоянов“ – Варна
Резюме
Патогенезата на акне вулгарис остава неясна. Различни генетични, хормонални, алиментарни и инфекциозни фактори въздействат комплексно в индукцията и хронификацията на инфламаторния отговор. Настоящият обзор разглежда новите теоретични постановки за синергичността в действието на различните микробни агенти за възникването и поддръжката на възпалителните акне лезии.
Въведение
Акне вулгарис засяга около 65-75% от подрастващото население 1. Доказано е, че около 7% от тези пациенти развиват тежки форми на заболяването, асоциирани с други хронични възпалителни заболявания – пиодерма гангренозум, улцерозен колит, депресии, метаболитен синдром. Често тези пациенти развиват трайни компликации и остават стигматизирани през остатъка от своя живот. Въпреки честотата на заболяването, неговата патогенеза остава крайно неясна. Различни генетични, хормонални, алиментарни и инфекциозни фактори въздействат комплексно в индукцията и хронификацията на инфламаторния отговор.
Теоретична постановка
Основният индуктор на това полиетиологично заболяване е микробната флуктуация на резидентните бактериални щамове на кожата, които осигуряват преодоляване на епидермалната бариера от патогенни щамове, предизвикващи потискане на нативния имунен отговор и хронифициране на инфламозомната реакция 2.
Кожата притежава широк диапазон от нормално обитаващи я микроорганизми, обособяващи единна екосистема, наречена кожен микробиом3. Това е комплекс от трилиони бактерии, гъби и малки артроподи, които са добре проучени и изолирани върху експериментални хранителни среди. Бактериалните видове основно представени по кожата са: Acinetobacter, Proteobacteria, Bacteroides и Firmicutes. От тях 60% са видовете Staphylococcus, Corynebacterium и Propionibacterium4. Промяната в съотношението на тези основни групи бактерии изменя качеството на епидермалната бариера и създава условия за възникване на различни дерматологични аномалии.
Заслужава да се отбележи, че всички резидентни щамове имат специфични вирулентни особености – например деструктивни ензими като сиалидази, невраминидази, ендогликоцерамидази и пр., активирането на които довежда до дисфункция на определени подструктури на кожната екосистема5. Propionebacterium acnes например, синтезира по-големи количества на протеази и липази, а Staphylococcus epidermidis формира повече липази, модифициращи мастните киселини и полизахаридни интерцелуларни адхезори при пациентите с акне вулгарис6. Вирулентните фактори на Staphylococcus aureus са хиалуронидази, липази и адхезини7. Следователно, всеки бактерий следва собствена патогенетична стратегия за инвазия в своя гостоприемник и осигуряване на по-добри условия на съществуване.
Акне вулгарис е болест на пило-себацейния фоликул. Изразената фоликуларна хиперкератоза стагнира ексфолиацията на мъртви кератиноцити и увеличава задръжката на себум, създавайки благоприятни условия за колонизация от резидентните бактерии8. Това разрушава фоликуларната стена и създава хронична възпалителна реакция. Себумната продукция и хормоналните промени са ендогенни патогенетични фактори, докато промяната на кожния микробиом е основният екзогенен фактор. Главна патогенетична роля за бактериалното възпаление при акне вулгарис имат P.acne, S.epidermidis, S.aureus, K. pneumoniae, Streptococcus9.
Propionibacterium acnes
Задължителен коменсиал в пило-себацейния фоликул, P.acnes е най-важният индуктор на хроничното възпаление при акне10. Това са Грам-позитивни, немобилни, липидо-разграждащи микроорганизми, които, населявайки фоликуларния канал, предизвикват руптура на неговата стена чрез отделяне на деструктивни ензими. Синтезирайки различни протеази, те разрушават съседните кератиноцити и активират тъканните макрофаги към продукция на про-инфламаторни цитокини като IL-1, IL-8 и IL-12 и TNF-alpha11. Вирулентността на тези микроорганизми се определя от продуктите, които синтезират, а не от инвазивността им. Екстрацелуларните липази, които отделят, благоприятстват адхезирането към себацейната жлеза. Другите продукти, които произвеждат – порфирини, хиалолиази, церамидази и калцийневриноподобни фосфоестерази, разрушават тъканите на гостоприемника и намаляват имунните му механизми на защита, създавайки условия за хронифициране на инфламаторния процес12.
Staphylococcus epidermidis
Факултативен анаероб, S.epidermidis е непатогенен кожен резидент, който се превръща в инфекциозен агент само при подлежащ у гостоприемника имунен дефицит13. Основният вирулентен фактор, продуциран от този микроорганизъм е ензим, модифициращ свободните мастни киселини в холестерол. Бактерият отделя различни адхезивни молекули като фибриноген-свързващ протеин, автолизин, полисукцинилглюкозамин и др. Вирулентният S.epidermidis има два антибиотично-резистентни гена, които осигуряват продукцията на биофилм, неутрализиращ механизмите на защита на вродения имунитет. По този начин, S.epidermidis действа в синергия с другите патогенни микроорганизми, включително P.acnes като осигурява благоприятните за неговата експанзия анаеробни условия. Съвременни експериментални модели демонстрират увеличение с 70% на S.epidermidis и с 82% на P.acnes в акне лезиите в сравнение със здрави контроли. Техният брой се увеличава пропорционално при по-тежките форми на заболяването. Тези теоретични постановки означават, че P.acnes играе главна роля в микробната патогенеза на акне, а S.epidermidis е кофактор, съдействащ за увеличаване на колонизацията и вирулентността му.
Staphylococcus aureus
Най-важният представител на кожния микробиом, S. аureus е и основен патоген при фоликулитите, импетиго булоза и хидросаденитис супуратива14. В акне лезиите бактерият е представен в различни конфигурации. Благодарение на синтеза на различни адхезини, S.aureus се свързва със себоцитите. Следва инвазия и деструкция на съседните кератиноцити чрез плеада от протеази, липази, хиалуронидази и колагенази. Най-агресивният му ензим – стафилокиназата, блокира дефензимите и неутрализира механизмите на вродения имунитет, включително на неговия най-мощен защитен фактор – кателисидин LL-37. Интересен факт е, че S.aureus се изолира в по-голяма честота в назофаринкса на пациенти с акне в сравнение със здрави контроли. Това е индиректно свидетелство за важната роля, която този микроорганизъм има в поддържане на хроничното акне възпаление.
Staphylococcus pyogenes
S.pyogenes е хемолитичен, каталаза-негативен микроорганизъм, развиващ се активно върху свободните мастни киселини, образувани от P.acnes15. Благодарение на своите М-протеини, този бактерий инвазира кератиноцитите, разрушава ги и се разпространява в съединително-тъканния матрикс чрез отделяне на хиалуронидази, стрептокинази и най-вече крайно вирулентния цистеин протеаза. Другите екзоензими действат като про-инфламаторни супреантигени, активирайки хроничния Тh1 инфламаторен имунен отговор.
Streptococcus agalactiae
S. agalactiae е причинител на септицемия и пневмонии чрез двата основни свои вирулентни механизма – деструктивните хемолизни ензими и мембрано-свързаните полизахариди, благодарение на които бактериите остават неразпознаваеми за имунната защита на гостоприемника16. Хемолизините осигуряват лизис на епителните и ендотелните клетки на инвазирания макроорганизъм. При пациентите с акне се доказва, че тези вирулентни фактори потенцират деструктивната функция на P.acnes, с което се увеличава неговата патогенност. Това демонстрира синергия между тези два класа микроорганизми и насочва към необходимост от саниране на хронични фокуси на носителство на S.agalactiae.
Klebsiella pneumoniae
K. pneumoniae предизвиква инфекции при пациентите с акне, провеждали дълга антибиотична терапия. Продуцирайки сидерофори, адхезими и протеази, тези бактерии са отговорни за образуване на дисеминирани фоликуларни пустули по типа на Грам-негативен фоликулит. Научни изследвания демонстрират повишен брой на K.pneumoniae бактерии при пациентите с акне, което би могло да свидетелства за индиректното им отношение към микробната патогенеза на заболяването17.
Заключение
Кожният микробиом е изправен пред голямото предизвикателство да осигурява трайна защита на макроорганизма от нахлуването на патогенни бактерии. Под въздействие на различни ендогенни и екзогенни патологични фактори, обаче, част от резидуалните микроорганизми придобиват вирулентност, предизвиквайки индукция на определени заболявания. Въпреки високия епидемиологичен риск, микробните характеристики на акне лезиите остават неясни. Централната роля на P.acnes се демонстрира от съвременни експериментални модели. Същевременно с това, обаче, се установява, че други микробни агенти са синергично необходими като индукционни ко-фактори и източници на допълнителни инфламаторни медиатори.
Единствено обективизиран в наши дни е по-високият микробен индекс при пациентите с акне вулгарис както в инфламаторните кожни лезии, така и в назофаринкса на засегнатите пациенти. Тази находка изисква адекватна терапевтична стратегия, включваща ирадикиране на бактериалните причинители. Употребата на локални фокусирани антибактериални формули като Зинерит представляват класическа лечебна схема. Тяхната ефективност е статистически обоснована и трайно наложена в стандартната схема на лечение. Съвременните научни модели за микробната патогенеза на заболяването предоставят сериозни аргументи и за нейната категорична актуалност, безопасност и сериозна целесъобразност.
Библиография
1. Scharschmidt T, FischbachM. What lives on our skin: ecology, genomics and therapeutic opportunities of the skin microbiome. Drug Discov Today Dis Mech 2013; 10: 83-89
2. Nicol N. Anatomy and physiology of the skin. Dermatol Nurs 2005; 17: 62
3. Grice E, Kong H, Renaud G. A diversity profile of the human skin microbiota. Genome Res 2008; 18: 1043-1050
4. Grice E, Segre J. The skin microbiome. Nat Rev Microbio 2011; 9: 244-253.
5.KongH. Skin microbiome: genomics-based insights into the diversity and role of skin microbes
Trends Mol Med 2011; 17:320-328
6. Chen Y, Tsao H. The skin microbiome: current perspectives and future challenges. J Am Acad Dermatol 2013; 69: 143-155
7. Rosenthal T, Goldbergb D, Aiello A. Skin microbiota: Microbial community structure and its potential association with health and disease. Infect Genet Evol 2011; 11: 839-848
8. Cogen A, Nizet V, Gallo R. Skin microbiota: a source of disease or defence? Br J Dermatol 2008; 158: 442-455
9. Wassenaar T, Gaastra W. Bacterial virulence: can we draw the line? FEMS Microbiol Lett 2001; 201: 1-7
10. Holland C, Mak T, Zimny-Arndt U. Proteomic identification of secreted proteins of Propionibacterium acnes. BMC Microbiol 2010; 10: 230-241
11.Brüggemann T. Insights in the pathogenic potential of Propionibacterium acnes from its complete genome. Semin Cutan Med Surg 2005; 24: 67-72
12. Zhang Y, Ren S, Li H.Genome-based analysis of virulence genes in a non-biofilm-forming Staphylococcus epidermidis strain (ATCC 12228). Mol Microbiol 2003; 49: 1577-1593
13. Casadevall G, Pirofski L. Virulence factors and their mechanisms of action: the view from a damage–response framework. J Water Health 2009; 7: 2-18.
14. Schennings T, Farnebo F, Szekely L.Protective immunization against Staphylococcus aureus infection in a novel experimental wound model in mice. APMIS 2012; 120: 786-793
15. Fitz-Gibbon T, Tomida S, Chiu B.Propionibacterium acnes strain populations in the human skin microbiome associated with acne. J Invest Dermatol 2013; 133: 2152-2160
16. Kurokawa I, Danby F, Ju Q. New developments in our understanding of acne pathogenesis and treatment. Exp Dermatol 2009; 18: 821-832
17. Contassot E, French L.Insights into acne pathogenesis: Propionibacterium acnes activate the inflammasome. J Invest Dermatol 2014; 134: 310-313
