Брой 3/2019
Проф. д-р А. Кънева, Доц. д-р Ж. Казанджиева
МБАЛ „Национална кардиологична болница“, София
Катедра дерматология и венерология, Медицински университет – София
Инфантилните хемангиоми (ИХ) са най-честите доброкачествени съдови тумори в кърмаческа и детска възраст, които имат характерен клиничен ход, белязан с ранна пролиферация и спонтанна инволуция. Огромното клинично многообразие поставя клинични и терапевтични предизвикателства. При точна диагноза и своевременно лечение в над 80% от случаите настъпва пълно оздравяване. Терапията с перорален пропранолол (хемангиол), лечение на избор при ИХ, се реимбурсира от НЗОК от 2018 год. Правилната диагноза е ключова в ранното начало на лечението на ИХ. Диференциалната диагноза на ИХ включва много други васкуларни аномалии и затова е важен мултидисциплинарният подход – необходима е своевременна консултация с дерматолог, който ще определи вида на съдовия тумор. Детски кардиолог, педиатър или неонатолог стартира лечението като извършва стриктно мониториране. Практиката на изчакване, поради липса на потвърдена диагноза често води до отлагане старта на лечението и от там до усложнения и трайни деформации. Оптималният период за стартиране на лечението е между 5-та седмица и 5-ти месец от възрастта на детето, защото тогава ИХ е във фаза на пролиферация. От изключително значение е общопрактикуващите лекари и педиатри да познават заболяването и своевременно да насочват пациентите към специалисти и специализираните комисии. По този начин се преодоляват редица медицински и психологични проблеми при детето и родителите.
Определение, характеристика и естествена еволюция
ИХ са най-честите доброкачествени съдови тумори в кърмаческа и детска възраст. Характеризират се със специфичен естествен ход в три фази – бърза пролиферативна фаза, фаза на стабилизация и фаза на бавна спонтанна регресия (фиг.1). В над 90% от случаите липсва при раждането, появява се най-често през първите дни до 3-та седмица след това. Най-бързото нарастване е между първи и втори месец. Хемангиомите достигат 80% от окончателния си размер до третия месец и в 80% от случаите приключват растежа си до петия месец. До 2-годишна възраст се наблюдава стабилизиране и следва обратно развитие. Независимо от представата, че се отнася за доброкачествено и безопасно заболяване, в някои ИХ могат да застрашат живота, да доведат до сериозни усложнения, да оставят трайни кожни промени и да обусловят тежки психологични проблеми за детето и семейството.
Етиопатогенезата на ИХ остава неизяснена. ИХ са съставени от пролифериращи окръглени ендотелни клетки. Основните хипотези включват плацентарни аномалии; генетичен дефект или соматична мутация на ендотелните клетки; тъканна хипоксия. Във всички теории важен рисков фактор за появата на ИХ е хипоксията. Съдовата пролиферация е опит да нормализира развиващата се хипоксична тъкан. Хипоксия и ацидоза нарушават равновесието между проангиогенните и антиангиогенните фактори и стимулират пролиферация на ендотелни клетки с последващ растеж на ИХ. ИХ са нарушения в ангиогенезата (прорастване на нови съдове от съществуващи такива) и васкулогенеза (формиране на нови кръвоносни съдове от стволови клетки). Човешкият съдов ендотелен растежен фактор (VEGF) играе важна роля в ембрионалното развитие и ангиогенезата. Експресията му е ниска в нормалните тъкани, но нараства ексцесивно при заболявания свързани с неоваскуларизация и пролиферация. Счита се, че хипоксията стимулира продукцията на VEGF. Действително в редица проучвания на ИХ откриват данни за хипоксични фактори като недоносеност, интраутеринна хипотрофия и напреднала възраст на майката.
Епидемиология и клинични аспекти
ИХ се срещат в 3 до 10% от кърмачетата. Преобладават при момичета, недоносени и деца от многоплодна бременност. При недоносени честотата достига до 22-30%. Установено е че честотата нараства при напреднала възраст на майката, плацента превия или прееклампсия.
ИХ представляват туморни образувания с различна големина, които предилекционно засягат главата и шията. В повечето случаи са единични и само в 10-25% множествени. Появяват се най-често по време на първата или втората седмица от живота. При раждане обикновено не се забелязват промени по кожата. Понякога има малко бяло петно (herald spot), червено петно, екхимоза или локализирани телеангиектазии, заобиколени от бяло хало. ИХ нарастват до 6-9 месечна възраст, но в случаи на дълбоки или смесени форми пролиферативната фаза може да е по-дълга. Фазата на регресия започва с намаляване на размерите и интензитета на оцветяването. Постепенно кожата се доближава до нормалния си цвят, но често остава с остатъчни телеангиектазии, хипопигментации, белези или фибро-мастни остатъци. Значими козметични деформации в до 80% от случаите се наблюдават при инволуция след 6-годишна възраст, както и при локализация на ИХ по устните, върха на носа, клепачите и ушите.
Най-чести са кожните ИХ с предилекционно разположение по главата и шията (60%), тялото (25%) и крайниците (15%). Освен по кожата ИХ могат да се развият в черен дроб, гастроинтестинален тракт, ларинкс, централна нервна система, тимус, слезка, пикочен мехур, бял дроб, лимфни възли – т.е навсякъде по тялото.
Според дълбочината си, ИХ се разделят на повърхностни, дълбоки и смесени. Повърхностните хемангиоми са 50-60% от всички ИХ. Те представляват ярко-червени, надигнати плаки или нодули, често с лобулирана повърхност и с размери от 1 до 25 см (фиг.2 а). Дълбоките хемангиоми (15%) са плътни образувания с неясни граници, синкав оттенък и непроменена надлежаща кожа (фиг. 2 б). Появяват се по-късно – между първия и третия месец от раждането. При смесените хемангиоми (25-35%) има наличие както на повърхностна, така и на дълбока компонента. Наблюдава се синкаво оцветена лезия върху която има добре отграничена червена централна зона.
Според броя ИХ се делят на единични и множествени. При множествените ИХ (10-25% от случаите) винаги се поставя въпросът за съпътстващо органно засягане.
В някои случаи ИХ може да са част от клиничен синдром, което усложнява диагностичното уточняване и налага комплексен терапевтичен подход. Пример за този вид ИХ са хемангиоматозата и синдромите PHACES и LUMBAR. Хемангиоматозата се характеризира с множество съдови тумори, често налични още при раждането с големина 3-4 мм. При повече от 5 лезии нараства вероятността за висцерално засягане. Хемангиомите са надигнати над околната кожа и с куполовидна форма. Те нарастват за кратко време и на повърхността им могат да се образуват везикули, които после потъмняват и изчезват. PHACES е акроним на синдром при който се наблюдават аномалии на fossa posterior (Р); голям хемангиом на лицето >5cm (H); артериални аномалии (A); сърдечно-съдови аномалии (C); очни аномалии (E) и стернална цепка (S) (фиг. 3). Кърмачета с голям лицев хемангиом в детска възраст трябва да бъдат щателно изследвани за потенциална артериопатия чрез магнитно-резонансна ангиография на главата и шията и изображения на сърцето, които включват аортната дъга.
При PHACES синдром ИХ често кървят и са много болезнени. Може да се наблюдават неврологични симптоми: мигрена, главоболие, замайване, забавено развитие. LUMBAR е подобен синдром, при който има съчетание от хемангиом в долната част на тялото, урогенитални аномалии, улцерации, миелопатии, костни деформации, аноректални малформации, артериални и бъбречни аномалии.
Симптомите при ИХ зависят от големината и локализацията – от напълно бенигнен „козметичен дефект“, през лицев дефект, причиняващ сериозни психологични проблеми; през случаи нарушаващи функция на орган или система (ИХ на дихателни пътища; черен дроб, слухов канал, клепачи, периорбитална тъкан) до животозастрашаващи състояния (субглотисен хемангиом).
Приблизително в 10 % от случаите се развиват усложнения. Най-чести са улцерациите, инфекциите, кървенето. Особено рискови за усложнения са хемангиомите разположени в перианалната, периокуларната област и в дихателните пътища.
Независимо от благоприятната естествена еволюция, без лечение при над 2/3 от ИХ има остатъчни следи – телеангиектазии и еритема (фиг 4-а); атрофични цикатрикси (фиг.4-б), фибромастни остатъци (фиг.4-в), хипопигментация и белези (фиг. 4-г).
ИХ много често са във видимата част на тялото и създават сериозни психологични проблеми, които влошават качеството на живот.
Диагнозата в случаите на кожна локализация е клинична. Все още липсва достъпно лабораторно изследване, което със сигурност да потвърждава диагнозата. При необходимост, диференцирането от други съдови тумори се прави с вземане на биопсия и маркиране със специфичните за ИХ маркери – GLUT-1 и CD34. При съмнение за чернодробна или мозъчна локализация в помощ идва ехографското изследване. Метод на избор за уточняване на дълбочината и локализацията на кожния и екстракутанен ИХ и диференциране му от артерио-венозни малформации е магнитно резонансната томография (МРТ). Често се налага в диагностичния и терапевтичен процес да се включи милтидисциплинарен екип с дерматолог, педиатър, неонатолог, детски кардиолог, офталмолог, оториноларинголог и др.
Лечение на ИХ:
Пропранололът е единственият бетаблокер одобрен през 2014 г. по централизирана процедура от ЕМА и FDA за лечение на ИХ. Прилага се под формата на перорален стандартизиран разтвор. Терапията с перорален стандартизиран разтвор на пропранолол е средство на първи избор съгласно европейските гайдлайни и българския консенсус. Екстемпорална форма на прахообразна субстанция пропранолол се използва off label. Също и някои форми на локални бета-блокери се прилагат off label. Комплексните методи на лечение вкл. хирургична интервенция и/или лазер терапия и са приложими при масивните хемангиоми, след края на лечението, за третиране на остатъчни белези или при липса на отговор към пропранолол.
Поведението и изборът на лечение са индивидуализирани. Определящи фактори са възрастта, фазата на развитие, размерът и разположението на лезията, степента на кожно засягане, тежестта на усложненията и необходимостта от спешна интервенция, както и потенциалните нежелани психологически ефекти и психосоциални последствия. Кърмачетата с ИХ подлежат на активно проследяване (промяна в размерите, формата, повърхността, цвета на хемангиома), като посещенията при личен лекар са задължителни най-малко един път месечно или по-често при нарастване на размерите или разязвяване на тумора. При бърз и неконтролеруем растеж, детето се насочва незабавно към експерт, с опит в диагностиката и лечението на хемангиоми. Препоръчително е измерване и фотодокументиране на хемангиома при всеки контролен преглед.
Повечето ИХ не се нуждаят от специално лечение и регресират спонтанно. От друга страна, около 12 % от случаите се нуждаят от незабавно лечение. На първо място това са ИХ, водещи до животозастрашаващи състояния – нарушения в дишането или тежка сърдечна недостатъчност при субглогтисен или голям чернодробен ИХ. Незабавно лечение изискват и ИХ, причиняващи функционални нарушения, като затруднено хранене, некроза на нос, ушна инфекция, въздействие върху развиващите се органи; хемангиоми причиняващи болка, улцерация, кървене, както и тези криещи риск от обезобразяване. С най-висок риск от усложнения са ИХ в периокуларната област, клепачите, дихателните пътища, аноректалната област. По правило повишен риск от усложнения и съответно необходимост от лечение имат ИХ с площ над 10 кв.см. На терапия подлежат и тумори, които в началото са преценени като неизискващи лечение, но в хода на активното проследяване поради бърз и неконтролируем растеж налагат незабавно лечение с пропранолол.
Профилактика или лечение на функционално нарушение или болка
• Поява на улцерации
• Периорбитално разположение със засягане на зрението
• Лумбосакрални хемангиоми (при ЯМР установяване на спинален дисрафизъм и/или други структурни аномалии)
• Голям сегментен хемангиом на крайниците, който ограничава движенията
Профилактика или лечение на цикатрикси и/или деформации
• Екзофитни хемангиоми, хемангиоми с дълбока дермална компонента, хемангиоми на главата
• Хемангиоми на носа
• Сегментни хемангиоми на лицето като част от PHACES и/или при риск от нарушаване на анатомията на лицето и функционално нарушение
Живото-застрашаващи усложнения
• Хемангиоми на дихателните пътища
• Симптоматични чернодробни хемангиоми и други редки локализации
Понастоящем в света единственият разрешен за употреба медикамент за лечение на ИХ е пропранолол. Една щастлива случайност води до откритието, че неселективнивният бета блокер пропранолол е ефективен в лечението на ИХ. Кърмаче с периокуларен хемангиом е подложено на масивна терапия с глюкокортикостероид и развива хипертрофична кардиомиопатия. В педиатричната болница в Бордо, френската дерматоложка Кристин Лабрез прилага пропранолол за лечение на кардиомиопатията и установява, че в следващите дни хемангиомът е избледнял и намалил размерите си. През 2008 год. са публикувани резултатите от лечение с пропранолол на първите 11 успешно излекувани случая. Впоследствие е проведено двойно сляпо рандомизирано проучване, което доказва пълно или почни пълно отзвучаване на ИХ след перорално лечение с пропранолол за 6 месеца (фиг.5). През 2014 год. препаратът е одобрен от Американската и Европейска агенции по лекарствата.
Точният механимъм на действие на хемангиола е неясен, но се счита, че той причинява вазоконстрикция, подтиска ангиогенезата и индуцира апоптоза, което в клиничен аспект се изразява с промяна в цвета и избледняване, спиране на растежа и регресия. Пропранололът е медикамент, широко използван в кардиологията за лечение на надкамерна тахикардия, артериална хипертония, хипертрофична кардиомиопатия и също така за лечение на тиреотоксикоза, мигрена и др. Ефектът му върху бета1 рецепторите в сърцето се изразява в подтискане на контрактилитета на миокарда, функцията на синусовия възел, атриовентрикуларното провеждане, което клинично се изявява с брадикардия, хипотония и при по-високи дози – АВ блок. Препаратът въздейства и върху бета 2 рецепторите в бронхите и може да предизвика бронхоспазъм. Описвано странично събитие е и хипогликемия.
Лечението с пропранолол на ИХ е с доказана ефективност и безопасност, но при приложение в кърмаческа възраст се следват стъпки, очертани в консенсусните документи на международните и национални работни групи.
І. Показания за лечение с пропранолол на пролиферативен хемангиом в детска възраст:
• хемангиом, застрашаващ живота или водещ до органна дисфункция;
• улцериращ хемангиом с болка и/или липса на терапевтично повлияване при обикновени грижи за раната;
• хемангиом с риск за възникване на постоянни белези или обезобразяване.
Лечението трябва да се започне при кърмачета на възраст от 5 седмици до 5 месеца след снемане на подробна анамнеза, статус, лабораторни изследвания и при необходимост консултации със специалисти и допълнителни изобразителни изследвания.
ІІ. Противопоказания за лечение с пропранолол са анамнеза за бронхоспазъм, сърдечна честота и артериално налягане под нормата за възрастта; недоносеност с коригирана възраст под 5 месеца, кърмачета на естествено хранене, при които майката приема медикаменти, противопоказани за лечиние с пропранолол, наличие на чернодробно, бъбречно или сърдечно заболяване, алергия към някоя от съставките на препарата, склонност към хипогликемия.
ІІІ. Базови лабораторни изследвания целят изключване на хипогликемия, чернодробно и бъбречно увреждане, анемия и възпалителна активност (ПКК, кръвна захар, ASAT, ALAT, креатинин, урея). По преценка се извършват допълнителни инструментални изследвания – ЕКГ, Ехокардиография, ехография на мозък и черен дроб, МРТ и др.
От съществено значение за адаптиране на организма към препарата и намаляване на риска от нежелани реакции са титриране на дозата и мониториране на ефекта.
Лечението с пропранолол се започва от лекари, специалисти с опит в диагностицирането, лечението и контрола на ИХ. Провежда се в клинична обстановка, с възможности за мониториране, и структури, в която има подходящи средства за овладяване на нежелани реакции, включително и застрашаващи живота. Това не изключва амбулаторна база, оборудвана и квалифицирана по отношение на безопасност и незабавни реакции в случай на поява на нежелано събитие и по-специално на сърдечно-съдови инциденти. Хоспитализация при започване на лечението се препоръчва при деца, родени на термин, на възраст под 8 седмици; недоносени с коригирана възраст под 8 седмици; всички бебета с непосредствен риск от животозастрашаващ (субглотисен) хемангиом; деца с коморбидност, засягаща сърдечно-съдовата система, дихателната система или нарушен кръвно-захарен профил; деца, отглеждащи се в лоши социални условия.
Началната доза е 1 mg/kg/дневно с постепенно покачване в зависимост от индивидуалната поносимост до достигане на таргетната доза 3 mg/kg/дневно. Увеличението на дозата се прави постепенно, на 3 етапа, през 7 дни. Препаратът се прилага 2 пъти дневно с минимален интервал от 9 часа между отделните приеми.
Във фазата на титриране всяко увеличение на дозата трябва да се контролира и наблюдава от лекар при същите условия, както при прилагането на първоначалната доза. След фазата на титриране дозата се коригира от лекаря в зависимост от промените в теглото на детето. Клинично наблюдение на състоянието на детето и коригиране на дозата се прави най-малко веднъж месечно.
Пиковият ефект на пропранолол върху сърдечната честота и артериалното налягане се получава 1-3 часа след приема на началната доза. Поради това тези показатели се регистрират преди приема, на 1-вия и на 2-рия час след първата доза. Това се прави и при всяко последващо повишаване на дозата. Стойности по-ниски от минималните за дадената възраст или спад с 30% от изходните стойности, налагат консултация с детски кардиолог.
За да се избегне риска от хипогликемия, пропранолол трябва да се прилага по време на или непосредствено след хранене.
При децата с остро заболяване, протичащо с бронхоспазъм, намален прием на храна, повръщане или диария, се налага строго проследяване и понякога намаляване или временно преустановяване на терапията. Необходимо е пропранололът да се спре 2 дни преди планова хирургична намеса.
Продължителността на лечението зависи от терапевтичния ефект. Най-значително подобрение от лечението с пропранолол се наблюдава 3-4 месеца след започване на терапията. За да се избегне рецидив, трябва да се покрие пролиферативната фаза. Последната обикновено достига своя максимум през четвъртия месец и може да продължи до 8ми-12ти месец. Средната продължителност на лечението е 6 месеца с възможност за удължаване при липса на очаквания ефект или рецидив.
В проспективно проучване обхващащо деца с високорисков хемангиом, при които лечение е провеждано до 18-месечна възраст е доказана ефективност при над 75% от случаите.
Добър клиничен резултат има при приложение на локален тимолол. Употребата му се ограничава до случаи с повърхностен ИХ и деца с противопоказания за лечение с пропранолол. Липсват клинични доказателства за ефективността при ИХ и препаратът се прилага off label. Страничните ефекти са подобни на тези при лечението с пропранолол.
При малки, повърхностни, неусложнени ИХ или при остатъчни хемангиоми с фибро-мастни остатъци може да се приложи лазерна терапия. Показанията за ранно хирургично лечение са:
• козметични или функционално-проблемни лезии, които са противопоказани за фармакологично лечение;
• липса на повлияване от лекарствено лечение;
• необходима интервенция на по-късен етап, при която цикатриксът ще е сходен.
В заключение съвременното лечение с перорален пропранолол (хемангиол) при кърмачета с ИХ е успешно в огромната част от пациентите, като позволява преодоляване на медицинските и психологични предизвикателства и осигурява по-добро качество на живот.
Препоръки за практиката
• проследете кърмачето с инфантилен хемангиом през първите месеци след диагностицирането
• при бързо нарастване, кървене, неблагоприятна локализация или други показания за лечение на ИХ своевременно насочете детето към специалист с опит в диагностиката и лечението на този вид тумори, който ще постави диагнозата и при необходимост ще насочи детето към специализираната комисия
• осигурете достъп на семейството до необходимите изследвания
• Участвайте активно в мониторирането на ефекта от лечението
Библиография
1. Казанджиева Ж., Семкова К., Пилософ В., Переновска П., Масларска Р., Матеев Г., Цанков Н., Бранков О., Константинов Д., Слънчева Б., Георгиева Р., Кънева А., Маркова Р., Демерджиева З., Маринов Р., Левунлиева Е., Йорданова И., Дребов Р., Хемангиоми в кърмаческа и ранна детска възраст – диагностика и лечение. Консенсус на българската експертна група за лечение на хемангиоми. Дерматология и венерология 2017; LVI, бр. 2/2017
2. Hoeger, P.H., Harper, J.I., Baselga, E., et al. Treatment of infantile haemangiomas: recommendations of a European expert group. European journal of pediatrics, 2015; 174 (7): 855-65.
3. Darrow D H., Greene A. K., Mancini A J.,et al.: Diagnosis and Management of Infantile Hemangioma. Pediatrics 2015; 136: e1061-e1104
4. Chen T.S., Eichenfield L. F., Friedlander S. F.: Infantile Hemangiomas: an Update on pathogenesis and therapy Pediatrics 2013;131;99
5. Léauté-Labrèze, C.,et al. A randomized controlled trial of oral propranolol in infantile hemangioma. N Engl J Med., 2015; 372: 735–46.
6. Léauté-Labrèze C, de la Roque D.E., Boralevi F. H. T,, et al.: Propranolol for severe hemangiomas of infancy. N Engl J Med. 2008;358:2649–2651
7. Léaute-Labrèze C., Boccara O., Degrugillier-Chopinet C.et al.: Safety of Oral Propranolol for the Treatment of Infantile Hemangioma: A Systematic Review. Pediatrics. 2016;138:e20160353
8. Baselga E, Dembowska-Baginska B, Przewratil P, et al. Efficacy of Propranolol Between 6 and 12 Months of Age in High-Risk Infantile Hemangioma. Pediatrics. 2018;142(3):e20173866
9. Munden. A., Butschek, R., Tom, W.L., et al. Prospective study of infantile haemangiomas: incidence, clinical characteristics and association with placental anomalies. Brit J Dermatol., 2014; 170: 907–913.
10. Holmes, W..J, Mishra, A., Gorst, C., Liew, S.H. Propranolol as first-line treatment for rapidly proliferating infantile haemangiomas. J Plast Reconstr Aesthet Surg., 2010 [Epub ahead of print].
11. Bota M., Popa G., Blag C., Tataru A.:Infantile hemangioma:a brief review. Clujil Medical 2015;88:23-27
12. Forbess Smith C.J., Friedlander S.F., Guma M., wt al,:Infantile hemangiomas: an updated review on risk factors, pathogenesis and treatment. Birth defecrs research 2017;109:809-815
13. Boye, E., Jinnin, M., Olsen, B.R. Infantile hemangioma: Challenges, new insights, and therapeutic promise. J Craniofac surgery, 2009; 20: 678-684.
14. Storch, C.H., Hoeger, P.H., Propranolol for infantile haemangiomas: insights into the molecular mechanisms of action. Br J Dermatol., 2010; 163: 269-274.
15. Storch, C.H., Hoeger, P.H., Propranolol for infantile haemangiomas: insights into the molecular mechanisms of action. Br J Dermatol., 2010; 163: 269-274.
16. Kilcline, C., Frieden, I., Infantile hemangiomas: how common are they? Ped Dermatol., 2008; 25: 168-173.
17. Drolet, B.A., Swanson, E.A., Frieden, I.J., et al. Infantile haemangiomas: an emerging health issue linked to an increased rate of low birth weight infants. J Pediatr., 2008; 153: 712-15.
18. Maguiness, S.M., Frieden, I.J. Current management of infantile hemangiomas. Semin Cutan Med Surg., 2010; 29 (2): 106-114.
19. Drolet, B.A., Frommelt, P.C., Chamlin, S.I., Haggstrom, A., Bauman, N.M., Chiu, Y.E., Chun, R.H., Garzon, M.C., Holland, K.E., Liberman, L., MacLellan-Tobert, S., Mancini, A.J., Metry, D., Puttgen, K.B., Seefeld,t M., Sidbury, R., Ward, K.M., Blei, F., Baselga, E., Cassidy, L., Darrow, D.H., Joachim, S., Kwon, E.K., Martin, K., Perkins, J., Siegel, D.H., Boucek, R.J., Frieden, I.J. Initiation and use of propranolol for infantile haemangioma: report of a consensus conference. Pediatrics, 2013; 131: 128–140.
20. Lamy, S., Lachambre, M.P., Lord-Dufour, S., Béliveau, R. Propranolol suppresses angiogenesis in vitro: inhibition of proliferation, migration, and differentiation of endothelial cells. Vascul Pharmacol., 2010; 53: 200-8.