Брой 10/2019
Доц. д-р Г. Матеев, Д-р В. Матеева
Клиника по дерматология и венерология, УМБАЛ „Александровска” – София
Акне и мелазма са кожни заболявания със сериозно влияние върху качеството на живот на висок процент активни хора. 1,2 Те са често срещани и в голям процент от случаите определят социалното функциониране на засегнатите пациенти. 1,2. Това сериозно психосоциално влияние на акне и мелазма се дължи главно на това, че те засягат красотата, а в 21-lr век естетиката налага идеално красиви и чисти лица. Поради тази причина, дерматологичната наука непрекъснато преразглежда тези заболявания в търсене на цялостни решения чрез нови терапевтични методи и медикаменти.
Acne vulgaris е хронично възпалително кожно заболяване, което засяга основно лицето (99% от случаите), но може да се разпространи и по гърдите и гърба. Изявява се клинично с отворени и/или затворени комедони и възпалителни лезии – папули, пустули и нодули3,4,5 Наблюдават се и по-малки комедони или т.нар микрокомедони, които представляват първични лезии, от които се развиват всички други. Отворените комедони имат видима пора, която се появява като черна точка.
Acne vulgaris сe среща при 50-65% от хората през определен период от техния живот. Важна част от пациентите с акне са жените в детеродна възраст. Във възрастовата група от 21 до 40 години, жените с клинично акне са 71%6. Според проучванията, средната възраст на акне в тази група се е увеличила по средни стойности от 20,5 години на 26,5 години7. Acne vulgaris при жени в детеродна възраст е със сигнификантна социална и финансова тежест8. Освен това лечението невинаги е ефективно и придържането към него трябва да се насърчава чрез обучение на пациентите8,9.
Жени с клинично акне (%)
Установено е, че acne vulgaris оказва негативно влияние и върху общото здравословно състояние на засегнатите пациенти10. Данните от статистиката демонстрират, че акне е често заболяване както при подрастващи, така и при възрастни и може да доведе до тежки и трайни психосоциални последици11. Анализите показват повишен риск от депресия, тревожност, трудности в училището и социалната среда, мисли и опити за самоубийство11. В допълнение на това, при засегнатите от акне пациенти има по-високи нива на безработица в сравнение с незасегнатите хора11.
Acne vulgaris засяга пило-себацейния апарат чрез взаимодействие между четири основни фактора12,13. Обикновено като резултат от андрогенна стимулация се получава свръхпродукция на себум от себацейната жлеза. Това води до променена кератинизация във фоликула. Активира се отделянето на възпалителни медиатори в кожата, което допринася за колонизация на Cutibacterium aсnes.
Тези четири патогенетични фактора са таргетни при лечението на акне. Основно място в гайдлайните за лечение на акне заема азелаиновата киселина. Фиг. 8. Тя представлява 9-карбон линеарна дикарбоксилова киселина, естествено срещана в пълнозърнести житни храни, ръж, пшеница и ечемик14,15. Азелаиновата киселина е основна съставка на лекарственото средство Skinoren®cream.
Skinoren® представлява 20% азелаинова киселина във вехикулум крем. От фармакокинетична гледна точка могат да се разгледат неговите свойства пенетрация, абсорбция и екскреция16. При дермално приложение Skinoren® прониква във всички кожни слоеве16. Прониква по-бързо в увредена в сравнение с интактна кожа. 3,6% от приложената доза се абсорбира перкутанно след еднократно локално приложение на 1 g Skinoren® 20% cream. Пациентите с акне показват подобни нива на абсорбция. Част от азелаиновата киселина се екскретира непроменена в урината, а останалото количество се разпада до късоверижни дикарбоксилови киселини, които се откриват също в урината. Skinoren® e ефективен при акне, благодарение на своето тройно действие14,16,17. Той действа кератолитично, противовъзпалително и антимикробно.
Skinoren®- кератолитично действие
Skinoren намалява видимите комедони като нормализира дебелината на роговия слой, понижава кератохиалинните гранули и фоликуларната хиперкератоза17,18,19. Намалява фоликуларната хиперкератоза до степен, подобна на ефекта от ретиноидите19.
Skinoren®- противовъзпалително действие
Skinoren® блокира проинфламаторните пътища, като повишава противовъзпалителните протеини и понижава проинфламаторите медиатори20,21,22. Потиска проинфламаторните пътища чрез въздействие върху MAPK – митоген-активирана протеин киназа и впоследствие NFkB – нуклеарен фактор kappa на активирани B клетки. Повишава противовъзпалителните протеини като PPARγ – пероксизом пролифератор активиращ рецептор гама.
Skinoren® – aнтимикробно действие
Skinoren® инхибира растежа на кожни бактериални патогени без риск от бактериална резистентност 17, 23, 24, 25, 26, 27. Антибактериалната активност на Skinoren® се дължи на намаляване на вътреклетъчното pH. Ниското интрацелуларно pH не позволява бактериите да поддържат рH градиента трансмембранно, което нарушава бактериалния метаболизъм. Азелаиновата киселина инхибира синтеза на протеин, РНК и ДНК. Бактериалният растеж намалява главно чрез действието върху протеиновия синтез. За разлика от антибиотиците не са открити резистентни щамове след лечение с азелаинова киселина. Азелаиновата киселина ерадикира дори и резистентните бактерии като MRSA и C. аcnes.
Skinoren® – допълнително антиоксидантно действие
Азелаиновата киселина улавя реактивните кислородни видове (ROS)20,21 . Понижава ROS на неутрофилните гранулоцити22.
Skinoren – антитирозиназно действие при акне
При акне може да се наблюдава постинфламаторна хиперпигментация (PIH), която е форма на хипермеланоза17,28,29. Ензимът тирозиназа е ключов ензим в биосинтезата на меланин17. Азелаиновата киселина блокира тирозиназната активност чрез конкурентно инхибиране17. Този ефект допринася за клинично наблюдаваното понижение на хиперпигментацията17.
Клинична ефективност на Skinoren®
Клиничната ефективност на Skinoren® е доказана в редица сравнителни проучвания, които анализират ефективността и поносимостта на азелаиновата киселина спрямо плацебо и други локални средства, прилагани в терапията на акне30,31,32. Едно от локалните средства за лeчение на акне, с което се сравнява Skinoren®, e бензоил пероксид (benzoyl-peroxid – BPO). BPO е неспецифичен антимикробен агент с косвено антимикробно действие, което се дължи на генерирането на свободни радикали при разлагането на BPO на бензоена киселина и водороден пероксид33. Локалните антибиотици повлияват микробната инфилтрация като инхибират синтеза на бактериален протеин. Най-често използваните локални антибиотици при лечение на акне са еритромицин и клиндамицин. Те имат ограничено приложение за лечение на комедонно акне33. Често се използват и локални ретиноиди, които действат чрез инхибиране на кератинизацията и възпалението33,34.
Според проучвания относно ефективността на Skinoren® при акне се установява, че азелаиновата киселина намалява възпалителните и невъзпалителни лезии32,35. Доказаната ефикасност на азелаиновата киселина е сравнима с 5% BPO, 1% клиндамицин гел и 0.05% третиноин крем,32,35.
Азелаинова киселина 20% крем сигнификантно намалява тежестта при акне36. Над половината (60%) от 154 пациента показват степен по IGA (Investigator’s Global Assessment) 0 или 1 на лице, врат и гръб. Средният DLQI (Dermatology Life Quality Index) резултат за изследваните 92 пациента се е понижил средно от 9 на входно ниво до 4 при проследяване.
Клиничната ефективност на Skinoren® e проучена и при пациенти с постинфламаторна хиперпигментация. Отворено проучване при пациенти (n=20) с леко до умeрено акне и постинфламаторна хиперпигментация (PIH)39 са лекувани 16 седмици. Skinoren® подобрява всички аспекти на тежестта на акне, а също и тежестта на PIH39.
Успешното лечение на акне с Skinoren® e в правопропорционална зависимост с качеството на живот при тези пациенти. Колкото по-голямо е подобрението след лечение с Skinoren®, толкова по-голямо е подобрението в качеството на живот (дерматологичен индекс на качеството на живот – DLQI) демонстрира проучване от 2017 година40.
В други аналогични проучвания се достига до подобни изводи. Лечение с азелаинова киселина 20% крем сигнификантно понижава тежестта на акне и подобрява качеството на живот41. Средният DLQI резултат се понижава от 10,2 на входното ниво до 7,8 на проследяваща визита 1 и 5,8 на проследяваща визита 2. Максималният DLQI се понижава от 28 на входно ниво до 19 на проследяваща визита 2. От графиките се вижда, че във визита 2, т.е след лечение с Skinoren®, не се регистрира екстремно влияние на заболяването върху качеството на живот на пациентите, а тежкото влияние намалява значително.
Проучване относно краткосрочната и дългосрочна поносимост на Skinoren® върху смесена популация с 50% възрастни и над 50% жени, показва, че азелаиновата киселина е била добре поносима в сравнение BPO 5% и третиноин 0,05%32,34,36.
Изследвани са и пациенти с акне, лекувани с азелаинова киселина или адапален гел за 9 месеца37. Резултатите от средна оценка на поносимост за всички пациенти са били ‘леки’37 – 0,6 за изследователските оценки и 1,5 за пациентските оценки. Пациентите на адапален гел съобщават за по-голяма кожна иритация в сравнение с тези на азелаинова киселина37. Адапален гел причинява сигнификантно повече ксероза и десквамация в седмици 6 и 12 (p<0.05)37. След 9-месечно лечение резултатите са били еквивалентни37.
Цялата научна информация относно съвременните насоки за лечението на акне е обобщена от Европейски дерматологичен форум3.
Прави впечатление, че Skinoren® e подходящ при всички форми на акне, успешно се комбинира и с други терапии и се оформя като средство на избор за поддържащо лечение.
При някои специфични казуси, като например жени в детеродна възраст, Skinoren® заслужава внимание, тъй като няма тератогенен ефект и е подходящ за продължителна употреба до 1 година. На табл. 2 е показано мястото на Skinoren® в лечението на акне за тази специфична пациентска група28.
Skinoren® – позиция в лечението на акне при жени в детеродна възраст
За жени в детеродна възраст Skinoren® е отлично средство на избор при постинфламаторна хиперпигментация и за поддържаща терапия28.
Skinoren®при акне – клинични случаи
Skinoren® демонстрира отлична клинична ефективост при пациенти с акне и хиперсензитивен тип кожа42. На фиг. 17 са показани клиничните резултати при 22-годишна жена с леко до умерено папуло-пустулозно акне от 4-5 години, характеризиращо се фациални кожни лезии на дясна (A) и лява (B) буза. Кожата й е хиперсензитивен смесен тип. От предишни лечения няма данни какви локални продукти са използвани, а от системната терапия са прилагани антибиотици (доксициклин 100 mg/ден за поне 2 месеца). Лекувана е с азелаинова киселина за 2 месеца. Симптомите на акне са се подобрили значително на двете бузи.
Skinoren® e ефективен и при акне, провокирано от стрес42. На фиг. 18 е представена пациентка на 35 години с акне, което се проявява клинично с папули, пустули, комедони, белези и еритематозни участъци, локализирани предимно по брадичката (А). Придружаващото заболяване на пациентката е ревматоиден артрит. Типът на кожата себореен. Предишното лечение, което е било проведено е системно лечение с антибиотици, витамини А и Е, локално с ихтиол маз и еритромицин, комбиниран с цинков ацетат. Без сигнификантно подобрение. След лечение с азелаинова киселина се наблюдава значително намаление на еритема, а също така постепенно подобрение и на други симптоми на акне (B).
Според научните и клинични данни Skinoren® притежава следните безспорни предимства при лечение на акне:
• Подходящ е при лека до умерена степен на тежест на acne vulgaris
• Тройното действие – противовъзпалително, антимикробно и кератолитично определя високата клинична ефективност на Skinoren®
• Високата клинична ефективност на Skinoren® при пациенти с акне е доказана в сравнителни проучвания спрямо плацебо и други локални средства
• Skinoren® e eфективен дори срещу резистентни бактерии
• Подходящ e за дългосрочно лечение на акне, тъй като не причинява резистентност
• Skinoren® успешно се комбинира с други лечения на акне
• Има отлична поносимост, по-добра в сравнение с BPO
• Skinoren® се препоръчва като първа линия монотерапия за инфламаторно и неинфламаторно акне при жени в детеродна възраст
• Според проучвания за акне при жени в детеродна възраст, Skinoren® демонстрира сходно понижение на инфламаторните и общите лезии, в сравнение с локалния ретиноид адапален
• Skinoren®е добре поносим при пациенти с акне и в сравнение с локалния ретиноид адапален предизвиква по-малко иритация, ксероза и десквамация при поддържащата терапия3 (p<0.05)
• Skinoren® няма фототоксичен или фотоалергичен ефект и може да се употребява с козметични средства, което го прави по-добър избор
Разпространението на мелазмата в световен мащаб варира между 1 и 50% в зависимост от популацията43,44. Мелазма може да засегне хора от двата пола, всички етноси и възрасти43. Тя е по-често срещана при жени, особено в репродуктивна възраст45,46. Среща се при около 10-15% от бременните43. По-често се регистрира мелазма също и при хора с по-тъмна кожа тип III до VI по Fitzpatrik, които са латиноамериканци, азиатци и афроамериканци, както и в области с висока интензивност на УВ лъчение43,45,47. Мъжете са под 10% от случаите на мелазма. Заболяването се среща рядко през пубертета и постменопаузалия период43.
По дефиниция мелазма е хронично, придобито, рецидивиращо нарушение на хиперпигментацията с локализация предимно по лицето43, 44, 45. Понякога се споменава като хлоазма или “маската на бременността”45. Обикновено се счита за доброкачествено състояние, но може да има отрицателно влияние върху качеството на живот (QoL)44. Характеризира се с наличие на асимптомна, симетрична, светла до тъмна хиперпигментация с неравни краища43,48,49. Засяга участъци от кожата, изложени на слънце, предимно лице, врат и ръце като типично е влошаване през летните месеци. Пигментните петна са с неравни краища, разпределени симетрично центро-фациално (50–80% от случаите).
В зависимост от дълбочината на разположение на меланиновия пигмент се разграничават епидермална, смесена или т.нар. дермо-епидермална и дермална мелазма50,51. Мелазма има голямо влияние върху качеството на живот и причинява сериозен психологичен, емоционален и социален стрес52,53. Влиянието върху качеството на живот (QoL) е по-голямо при жени, отколкото при мъже53.
При избор на терапевтични решения трябва да се вземат под внимание както клиничните, така и психологичните аспекти. Хората с мелазма се чустват разочаровани и депресирани от състоянието си и изпитват чувство за безполезност52,53. При някои етнически групи влиянието върху жените, е по-голямо въз основа на културното желание за по-светла и безупречна кожа52,53. От патофизиологична гледна точка мелазма представлява хипермеланозно нарушение, вследствие на което кожата се пигментира. Обикновено хипермеланозата се активира под въздействие на фактори като УВ лъчение, наследственост и естрогени54. Ключовите фактори действат по различни пътища в клетката, стимулирайки производството на меланин.
Патогенезата на мелазма не е напълно изяснена43. Етиологията е мултифакторна – наследственост, околна среда и др. До момента не са провеждани генно-свързани проучвания45. Предполаганото генетично предразположение се дължи на фамилна анамнеза и връзка с определени раси45,47. Провокиращите фактори включват са излагане на УВ светлина, женски полови хормони, вкючващи употреба на хормонални контрацептиви, хормонални изменения по време на бременност и други хормонални терапии. Не е доказана пряка връзка между мелазма и други заболявания55.
Skinoren® действа специфично при мелазма като блокира ензима тирозиназа чрез конкурентно инхибиране и видимо намалява хиперпигментацията.
Намаляване на пигментната интензивност и размера на лезиите при мелазма след лечение с азелаинова киселина е доказано в редица проучвания. В сравнително проучване се доказва, че след 24 седмици 73,8% от пациентите, лекувани с азелаинова киселина (n=77), са имали ‘добър’ до ‘отличен’ отговор, измерени чрез понижение размера на лезионните участъци и пигментната интензивност в сравнение с 19,4% от пациентите, лекувани с хидрохинон (n=78; p<0.001)56.
Друго сравнително проучване при мелазма установява, че на втория месец от лечението е имало сигнификантна разлика в отговора към азелаинова киселина 20% крем два пъти дневно спрямо хидрохинон при пациенти с лека епидермална мелазма (p=0.05)57.
Лечението с Skinoren® подобрява качеството на живот при пациенти с мелазма. Азелаинова киселина 20% крем, приложен два пъти дневно с или без гликолична киселина, повлиява пигментацията при мелазма и качеството на живот на пациентите при 24-седмично лечение58. Комбинацията на двата лечебни подхода има сигнификантно по-голямо влияние.
Колектив Rendon et al дава следните насоки за лечение на мелазма59:
Като първи избор на лечение се препоръчват монокомпонентни локални средства – азелаинова киселина 20% (Skinoren® cream), хидрохинон 4%, ретиноидна киселина 0,1%. Към тази група авторите на проучването посочват фиксираните тройни комбинации и двойни комбинации, каквито са хидрохинон и гликолова киселина. За втори избор на лечение се посочва пилинг – самостоятелно или в комбинация с локално лекарства. Поддържащото лечение се формира като комбинация от локални средства. Авторите коментират лазерите като рядко употребявани лечебни методи при мелазма с индивидуализран подход, съобразен с типа кожа. Shankar et al51 посочват азелаиновата киселина като еквивалентна по своето действие на хидрохинон при лечение на мелазма в популация на индийци, поради което може да се използва при пациенти с непоносимост към хидрохинон51. Sarma et al60 дава алгоритъм за лечение на мелазма при азиатци60. Според него, азелаинова киселина 20% крем монотерапия при мелазма е с тежест препоръка категория A. Азелаинова киселина 20% крем се препоръчва и като адювантна терапия към Nd YAG лазер терапия при мелазма, което е с тежест препоръка категория B. Гликоловата киселина в комбинация с азелаиновата киселина може да повиши ефикасността и бързината на отговор, което от своя страна е препоръка категория В. Indian Pigmentary Expert Group61 предлага азелаиновата киселина като алтернатива на хидрохинон крем или фиксирана тройна комбинация. British Association of Dermatologists62 препоръчва кремове, изсветляващи кожата, вкл. азелаинова киселина крем.
Мелазма и Skinoren® – изводи
• Мелазма има голямо влияние върху качеството на живот и причинява сериозен психологичен, емоционален и социален стрес43,45
• Skinoren®cream е показан за лечение на мелазма
• Aзелаиновата киселина при мелазма действа като тирозиназен инхибитор17
• Skinoren®cream понижава интензивността на пигментация и размера на лезиите при мелазма56
• Skinoren® демонстрира клинична ефикасност при пациенти с мелазма в сравнение с плацебо и хидрохинон (p=0.05)57
• Skinoren® подобрява както качеството на живот, така и пигментацията при пациенти с мелазма58
• Skinoren® е с отлична поносимост при лечение на мелазма
Правилното приложение на Skinoren® повишава ефекта от лечението, а също и поносимостта на медикамента.
Индикации и приложение
Лечението с Skinoren® е с добра поносимост и отличен профил на безопасност. Най-често наблюдаваните нежелани събития в клинични проучвания са локални – парене, пруритус и еритем. Обикновено нежеланите реакции отзвучават в хода на лечението и не налагат спиране на терапията.
Заключение
Skinoren® се оформя като един продукт с две решения – лечение на акне и мелазма. Активната му съставка присъства във всички гайдлайни за лечение на тези заболявания. Подходящ е при всички форми на акне. Представлява средство на първи избор при мелазма. Проучен е за продължителна употреба до 1 година. Skinoren® e една отлична възможност за съвременната дерматологична практика.
Библиография
1) Nerita Hazarika: Indian J Dermatol 2016 Sep-Oct; 61(5): 515–520
2) Juliana Kida Ikino: An. Bras. Dermatol. vol.90 no.2 Rio de Janeiro Mar./Apr. 2015
3) EDF. S3-Насоки за лечение на акне. 2016;
4) Webster GF. In ‘Acneiform eruptions in dermatology: A differential diagnosis’. Springer, 2014;
5) AAD. www.aad.org/public/kids/skin/acne-pimples-zits/different-kinds-of-pimple. Accessed December 2018.
6) Perkins AC et al. J Womens Health 2012;21:223–230;
7) Goulden V et al. J Am Acad Dermatol 1999;41:577–580;
8) 3. Williams C, Layton AM et al. Am J Clin Dematol 2006;7:281–290;
9) 4. Holzmann R, Shakery K. Skin Pharmacol Physiol 2014;27(Suppl 1):3–8.
10) Karimkhani C, et al. JAMA Dermatol 2017;153(5):406–412;
11) Gallitano SM and Berson DS. Int J Womens Dermatol 2018;4:12–17
12) Gollnick HP, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015;29(5):1–7;
13) Corvec S. Clin Microbiol Rev 2018;31(3):1-42.
14) Zeichner J. Practical Dermatology March 2013. Accessed January 2019;
15) PubChem. Azelaic Acid. Available at: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/azelaic_acid. Accessed July 2015.
16) Skinoren® cream Summary of Product Characteristics. October 2017
17) Sieber MA and Hegel JK. Skin Pharmacol Physiol 2014;27:9–17;
18) Farag A and Ananieva L. J Dermatol Treat 1995;6:151–154;
19) Barbareschi M et al. J Dematol Treat 1991; 2(2):55–57;
20) Mastrofrancesco A, et al. Exp Dermatol 2010;19(9):813–820;
21) Passi S, et al. Free Radic Res Commun 1991;11(6):329–338;
22) Akamatsu H, et al. Arch Dermatol Res 1991;283(3):162–166.
23) Bojar RA, et al. J Antimicrob Chemother 1994;34:321–330;
24) Bojar RA, et al. J Antimicrob Chemother 1991;28:843–853;
25) Maple PA, et al. J Antimicrob Chemother 1992;29(6):661–668;
26) Farmery MR, et al. J Dermatolog Treat 1994;5:63–65;
27) Corvec S. Clinical Microbiology Reviews 2018;31(3):1-42
28) Dreno B, et al. J Dtsch Dermatol Ges 2018;16(10):1185-1194;
29) Davis EC and Callender VD. J Clin Aesthetic Dermatol 2010;3(7):20–31.
30) Purdy S, et al. BMJ Clin Evid 2011:1714;
31) Gollnick HP, et al. J Dtsch Dermatol Ges 2004;2:841–847;
32) Katsambas A, et al. Acta Derm Venerol 1989;Suppl 143:35–39;
33) Kosmadaki M and Katsambas A. Clin Dermatol 2017;35(2):173–178;
34) Gollnick HP, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2016;30(9):1480–1490
35) Gollnick HP, et al. J Dtsch Dermatol Ges 2004;2:841–847;
36) Kainz JT, et al. J Dtsch Dermatol Ges 2016;14(12):1249–1259
37) Thielitz A, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015;29(4):789–796
38) Randomized investigator-blind parallel-group study of 55 women with acné
39) Kircik LH. J Drugs Dermatol 2011;10:586–590.
40) Richter C, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017;31:169–174
41) Kainz JT, et al. J Dtsch Dermatol Ges 2016;14(12):1249–1259
42) Vargas-Diez E, et al. Skin Pharmacol Physiol 2014;27(suppl 1):18–25
43) Bagherani N, et al. J Pigment Disord 2015;2(1):1000216;
44) Ogbechie-Godec OA. Dermatol Ther (Heidelb) 2017;7(3):305–318;
45) Lee AY. Dermatologica Sinica 2014:32(4):233–239;
46) Handel AC, Miot LD, Miot HA. An Bras Dermatol 2014;89(5):771–782;
47) BMJ. Melasma: Epidemiology. Available at: bestpractice.bmj.com/topics/en-gb/627/epidemiology. Accessed February 2019.
48) Kwon SH, et al. Int J Mol Sci 2016;17(16):824;
49) Passeron T, Picardo M. Pigment Cell Melanoma Res 2018;31(4):461–465;
50) Lee BW, et al. G Ital Dermatol Venereol 2017:152(1):36–45;
51) Shankar K, et al. Dermatol Ther (Heidelb) 2014;4:165–186.
52) Arora P, et al. Pigment Int 2017;4:92-7;
53) Morgaonkar M, et al. Pigment Int 2017;4:39-44;
54) Bandyopadhyay D. Indian J Dermatol 2009;54(4):303–309;
55) Ogbechie-Godec OA. Dermatol Ther (Heidelb) 2017;7(3):305–318;
56) Verallo-Rowell VM, et al. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh) 1989;143:58–61
57) Farshi S. J Cosmet Dermatol 2011;10(4):282-287
58) Dayal S, et al. J Cosmet Dermatol 2017;16(1):35–42
59) Rendon M, et al. J Am Acad Dermatol 2006;54:S272-81
60) Sarma N, et al. Indian Dermatol Online J 2017;8:406-442
61) Sarkar R, et al. Indian J Dermatol 2017; 62(6):558–577;
62) British Association of Dermatologists. Melasma PIL 2018
