Брой 2/2020
Д-р Д. Влахова, Доц. д-р Р. Георгиева, д.м., Д-р Д. Дянкова, Д-р С. Симеонова, Д-р В. Томова, Д-р В. Данкова, Д-р Е. Николова, Д-р И. Мангъров
СБАЛДБ – ЕАД, Клиника по неонатология, София, МУ – София, МФ, Катедра Педиатрия
Увод
Метаболитното костно заболяване на недоносените (МКЗН), или остеопения на недоносените, е заболяване, което се характеризира с хипофосфатемия, хиперфосфатазия и късно появяващи се рентгенологични белези на костна деминерализация (i, ii). Често се наблюдава при родените преди 28 г.с. и с тегло под 1000 г. Честотата е 16-40% от новородените с много ниско тегло (НМНТ, <1500 г) и екстремно ниско тегло (НЕНТ, <1000 г)(iii). Клиничните белези на МКБН се проявяват между 5 и 11 седмици от живота и се характеризират с повишена работа на дишането, поради нестабилност на гръдния кош, причинено от „размекване“ или фрактури на ребрата, увеличаване на разстоянието между черепните кости, изпъкване на челото, рахитични промени, фрактури и забавен постнатален растеж (iv, v).
Етиология
По-голямата част от плацентарния трансфер на калций и фосфор се случва през трети триместър на бременността, с най-висок пренос до 34 г.с. (vi) (таблица 1). Патологични състояния, които нарушават плацентарния пренос на макро- и микронутриенти, като прееклампсия, интраутеринно изоставане в растежа и хориоамнионит, са асоциирани с повишен риск за МКБН (3). В допълнение, клинични проучвания установяват, че приложението на витамин Д по време на бременността намалява риска от прееклампсия и гестационнен диабет, които са рискови фактори за МКБН (vii, viii). Мъжкият пол и полиморфизма на рецептора за витамин Д, естрогеновия рецептор и гена за колаген алфа1, също са посочени като рискови фактори за МКБН (ix).
След раждането ролята на приема на калций, фосфор и витамин Д за етиологията на МКБН все още се дискутира (x, xi). Доказано е, че недоносени новородени, хранени само с необогатена кърма, имат белези на рахит в 40% от случаите, в сравнение със само 16% от хранените с адаптирано мляко (xii). Доказано е, че даването допълнително на фосфор подобрява биохимичните маркери за МКБН (xiii). Установено е, че новородени, изискващи тотално парантерално хранене за повече от 4 седмици, имат по-лоша чревна абсорбция на калций и фосфор (xiv), вследствие на което имат повишен риск за МКБН.
Чести неонатални заболявания, като сепсис, хронична белодробна болест (ХББН/БПД) (xv), ацидоза, некротизиращ ентероколит (НЕК), холестатична жълтеница и продължително лечение с диуретици и глюкокортикостероиди, могат да нарушат костното моделиране като редуцират остеобластната пролиферация, стимулират остеокластната активност, намаляват калциевата абсорбция и повишават калциевата ренална екскреция (xvi, xvii).
Клиника
МКБН остава тиха до появата на тежка деминерализация. Най-видимите клинични белези на остеопения са деформация на черепа (диастаза на сутурите, уголемена предна фонтанела и изпъкнало чело, краниотабес), задебеляване на костнохрущялната връзка на ребрата и растежните зони на китките, фрактури на ребрата и дългите кости (хумерус, фемур). Размекването и/или фрактурите на ребрата могат да доведат до белодробни промени и дихателна недостатъчност, обикновено на 5 до 11-седмична възраст (xviii).
Диагностика
МКБН е асимптомна при повечето новородени, поради което диагнозата се поставя предимно на базата на група критерии, определени от наличието на клинични белези и рентгенологична находка, биохимични маркери и измервания на костната плътност. Клинико-рентгенологичните характеристики включват костна деминерализация, периостална реакция и в тежките случаи – остеопения, рахит и патологични фрактури (xix).
Серумни биомаркери
Нормални серумни калциеви нива могат да се поддържат на базата на извличане на калций от костите, поради което не трябва да се използва като показател за скрининг на новородени в риск. Още повече, че серумното ниво на калция може да се засегне и от други състояния като хипофосфатемия (xx). Серумната фосфорна концентрация корелира с МБКН, като той е специфичен, но не достатъчно чувствителен маркер за идентифициране на новородени с остеопения.
Серумната алкална фосфатаза (АФ) е показател за костен метаболизъм. Повишените нива показват повишена костна клетъчна активност, а когато надвишават 700-750 IU/l, са асоциирани с остеопения, която на този етап все още е асимптомна (xxi, xxii). Диагнозата МКБН обикновено се предполага при установяване на понижени серумни нива на фосфор, асоциирани с повишени серумни нива на АФ (1). Асоциирането на серумни нива на АФ над 900 IU/l и серумно ниво на фосфор под 1,8 mmоl/l е 100% сензитивно и 70% специфично за МКБН (xxiii). Серумното ниво на АФ, надвишаващо пет пъти горната граница на нормата за възрастни, се асоциира с повишен риск за рахит (xxiv). Диагнозата МКБН не може да се постави със сигурност само по серумните нива на АФ, т.к. DEXA измерването на костна плътност не установява корелация с нивото на АФ в някои проучвания (xxv). В проучване е установена корелация между проследяване на серумно ниво на АФ и рентгенография на китката, с/без рентгенография на коляно, поради което е предложена като начин за диагностициране на рахит при НМНТ, ако нивата на АФ са над 800 IU/l (xxvi). Поради локализацията и на остеобластната повърхност, специфична за костите АФ, може да се използва като по-специфичен биомаркер за костен метаболизъм (xxvii, xxviii). Въпреки ограниченията и липсата на ясно диагностично ниво, серумната АФ е показател, често използван за скрининг при диагноза на МКБН. Това изследване е налично в повечето лаборатории и проследяването на нивото на АФ е полезен показател за скрининг. Изследван заедно със серумното ниво на фосфор значително повишава сензитивността за идентифициране на деца в риск от МКБН.
Серумният остекалцин – неколагенен протеин на костния матрикс, също е биомаркер за остеобластна активност. Синтезира се от остеобластите и частично се регулира от 1.25-(ОН)-витамин Д. Неговата серумна концентрация е увеличена, когато костния метаболизъм е ускорен, като по този начин става полезен показател за диагностициране на МКБН (1). Въпреки специфичността му, не се установява корелация, между серумното ниво на остеокалцин и костна плътност в първите четири месеца от живота (xxix).
Уринни биомаркери
Екскрециите на калций и фосфор също се използват като биомаркери за постнатална скелетна минерализация. Уринна екскреция на калций над 1.2 mmol/l и фосфорна екскреция над 0.4 mmol/l корелират с висока костна минерализация. Родените между 23 и 25 г.с. имат значително по-нисък праг на ренална фосфорна екскреция, което води до повишено отделяне на фосфор в урината, дори и при ниски серумни нива (xxx). Отношението уринен калций или фосфор към креатинин може също да е полезен биомаркер за МКБН, като за новородените има установени нормални граници (xxxi, xxxii). Тези резултати трябва да се интерпретират внимателно, защото са зависими от приема им в диетата, както и при приложение на лекарства като бримкови диуретици и метилксантини (xxxiii).
Рентгенологични маркери
Стари фрактури и кортикално изтъняване могат да се видят на обикновени рентгенографии, показващи лоша костна минерализация, но обикновено са много късен признак на костна деминерализация (xxxiv).
DEXA понастоящем е най-широко използвания метод за оценка на костна плътност. Корелира добре с риска от фрактури при доносени и при недоносени новородени (xxxv). Бариери пред употребата на DEXA като скриниращ метод за МКБН са високата цена, достъпността, размерите на използваната апаратура, времето, необходимо за изследването и чувствителността към движение.
Количественият ултразвук (КУЗ), при който вече има установени норми за доносени и недоносени деца, е нов, евтин, с възможност за осъществяване до леглото на болния метод (xxxvi). Въпреки, че предоставените измервания корелират добре с костната плътност и структура, те се асоциират лошо с измерената дебелина на костния кортекс (xxxvii). КУЗ е сигнификантно по-малък при недоносените и корелира със серумното ниво на АФ, прием на калций, фосфор и витамин Д, както и рискови фактори за намалена костна плътност (xxxviii). Комбинацията от неколкократно провеждане на КУЗ и проследяване на серумните нива на АФ и фосфор са от полза при идентифициране на новородени с повишен риск от МКБН (xxxix).
Превенция и лечение
Изследването на костния растеж при недоносените е фокусирано към превенция на рахита, чрез адекватна доставка на калций и фосфор. При определянето на нуждите от калций и фосфор в тази група пациенти трябва да вземе под внимание загубата на интраутеринната доставка, бионаличността на хранителни вещества при ентерално хранени кърмачета и продължаващите загуби на нутриенти.
Превенция по време на хоспитализацията
Ентерално хранене
Данните, определящи точното количество на калций и фосфор в диетата за постигане на сходна с интраутеринната доставка, са недостатъчни. В резултат няма консенсусни препоръки за ентерално хранени недоносени деца (xl). В САЩ препоръките за прием при ентерално хранени деца за калций са 150-220 mg/kg/d, а за фосфор – 75-140 mg/kg/d. За Европа препоръките са съответно: за калций 120-140 mg/kg/d , фосфор 65-90 mg/kg/d (xli). Международна група дава следните препоръки: калций 120-200 mg/kg/d, фосфор 60-140 mg/kg/d (xlii). Оптималното съотношение калций:фосфор е приблизително 1.5 до 1.7 mg/mg (xliii). Тези вариации в препоръките са базирани предимно на обзори, свързани с безопасен прием за осигуряване на адекватен костен растеж, а не на рандомизирани проучвания.
За доносени новородени препоръчителната дневна доза на витамин Д е 400 IU (10 мкг). Целта е поддържане на таргетни серумни нива на 25-ОН-витамин Д над 20 ng/ml (50 nmol/l), което е прието ниво за достатъчно витамин Д. Ролята на витамин Д в калциевата абсорбция при недоносените новородени е несигурна, т.к. при тях абсорбцията на калций е предимно пасивен процес (xliv). Препоръките за прием на витамин Д в САЩ са 200-400 IU и се увеличават на 400 IU при достигане на тегло от 1500 г и толериране на пълно ентерално хранене. За Европа препоръките са 800-1000 IU по време на хоспитализацията за първите месеци от живота (xlv). Препоръките на консенсусна група са 400-1000 IU/d.
Минералният състава на кърмата и на адаптираните млека за доносени деца е недостатъчен за нуждите на недоносените деца (xlvi), поради което всички новородени с тегло под 1800-2000 г трябва да се хранят с обогатена кърма или специализирани адаптирани млека, които са с високо минерално съдържание (xlvii). Преминаването от високо- към нискоминерални млечни продукти може да започне когато новороденото достигне 2000 г. При новородени с допълнителни рискови фактори (продължително парентерално хранене, рестрикция на течности 800 IU/l, преминаването на нискоминерални формули трябва да се забави.
Парентерално хранене
Минералното натрупване е неадекватно при НМНТ, които са на тотално парентерално хранене за повече от две седмици. Това е във връзка с намаленото минерално съдържание в разтворите за парентерално хранене, поради тяхната разтворимост. Съответно за всички кърмачета, които са на тотално парентерално хранене за повече от 4 седмици е необходимо субституиране след установяване на ентерално хранене.
Физическа стимулация
Предполага се, че липсата на физическа активност допринася за влошеното костно здраве на недоносените. Данните обаче са недостатъчни, за да докажат, че структурираната физическа активност подобрява минерализацията на костите и растежа на недоносените деца (xlviii).
Грижи след дехоспитализацията
Кърмени деца
За недоносени деца, които са изключително само на кърма е препоръчително проследяване на нивото на АФ две до четири седмици след изписване от клиниката. Ако нивото е над 800 IU/l, проследяването трябва да продължи до достигане на стабилни нива под 600 IU/l. Ако нивата са над 1000 IU/l и нивото на фосфора е ниско, трябва да се започне съответна минерална субституция (xlix).
Допълнителни минерали могат да се доставят по няколко начина, въпреки че няма проучвания, сравняващи различните начини на получаване. Един от методите е замяна на едно до три от кърменията с богата на минерали формула. Като алтернатива може да се използва обогатител на кърмата. Това обаче изисква точно измерване и поставя кърмачето в риск от бактериална инфекция при колонизиране на прахообразната субстанция. Рядко е необходимо суплементиране с разтвори на калций и фосфор.
Заключение
Недоносените новородени на продължителна диуретична и кортикостероидна терапия, както и тези с невромускулни заболявания или увреждане на мозъка са с висок риск за развитие на МКБН. За скриниране в асимптоматичната фаза на новородени в риск е необходимо проследяване на биохимични маркери и оценка качеството на костта с DEXA или КУЗ. Оптимизиране и намаляване на продължителността на тоталното парентерално хранене, както и успешното постигане на ранно пълно ентерално хранене, са важни цели за превенция на МКБН.
